Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность



Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность
Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность
Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность
Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность
Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность

 


Владельцы патента RU 2459825:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится бензиламмониевой и циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

где В+=H3N+-СН2 , N3H+ .

Технический результат - получены и описаны новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве проагрегантных средств. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.

Прототипом и препаратом сравнения является этамзилат (диэтиламмониевая соль 2,5-диоксибензолсульфоната), который используется в клинике как гемостатическое средство, оказывающее ангиопротекторное и проагрегантное действие (Государственный реестр лекарственных средств / Официальное издание. - М.: Медицина, 2004. - Т.2. - С.1749-1751).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих проагрегантную активность.

Технический результат - получение веществ, проявляющих проагрегантную активность.

Сущность изобретения: соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia, б) формулы

где В+=H3N+-СН2 , N3H+ .

проявляющие проагрегантную активность.

Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.

Соединения Ia, б синтезируют из [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А.Халиуллин, Р.А.Губаева, Ю.В.Шабалина // Баш. хим. ж. - 2009. - Т.16, №4. - С.93-94) в 1 стадию. При взаимодействии [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с бензиламином или циклогексиламином в ацетоне образуется бензиламмониевая или циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты соответственно.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,42 г (3,9 ммоль) бензиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,15 г (75%) соединения Ia. Т.пл. 239-240°С (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 49,5 Н 5,3 N 13,7 - C21H27N5O6S2

Вычислено, %: С 49,6 Н 5,5 N 13,9

Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,82 (3Н, т, J 7,2 Гц, СН3), 1,46-1,58 (2Н, м, 1-CCH2), 3,37 (3Н, с, 3-СН3), 3,75-3,82 (4Н, м, SCH2 и 1-СН2), 3,97 (2Н, с, NCH2), 4,41-4,51 (2Н, м, S(CH)2), 4,94-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,61 (1Н, м, 7-СН), 7,37-7,40 (5Н, уш.с, С6Н5).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.

Пример 2. Синтез соединения Iб.

К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,39 г (3,9 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,32 г (88%) соединения Iб. Т.пл. 226-228°С (из диоксана).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 47,9 Н 6,2 N 14,0 - C20H31N5O6S2

Вычислено, %: С 47,6 Н 6,0 N 14,2

Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м.д.: 0,83 (3Н, т, J 7,4 Гц, СН3), 1,09-1,29 (6Н, м, (СН2)3), 1,47-1,59 (2Н, м, 1-ССН2), 1,61-1,69 (2Н, м, CH2) 1,79-1,88 (2Н, м, СН2), 2,88-2,97 (1H, м, NCH), 3,38 (3Н, с, 3-СН3), 3,72-3,83 (4Н, м, SCH2 и 1-CH2), 4,43-4,50 (2Н, м, S(CH)2), 4,95-5,04 (2Н, м, S(CH)2), 5,48-5,62 (1H, м, 7-СН).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.

Проагрегантная активность и спонтанная агрегация.

Проагрегантную активность заявляемых соединений изучали in vitro по методу Воrn (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine di-phosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P.924-929) на агрегометре “Thromlite-1006А” с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл, который вводили после предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. В качестве препарата сравнения использовали «Этамзилат», производства ОАО «Биохимик», Россия.

Способность заявляемых соединений индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации тромбоцитов при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора.

Пример 3. Проагрегантная активность.

Влияние соединений Ia, б на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени усиления агрегации при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 2·10-3 моль/л соединения Ia в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к усилению агрегации тромбоцитов в среднем на 9,9% относительно контроля, соединения Iб - на 8,5%, что превышает показатели препарата сравнения в 3 и 2 раза соответственно. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрациях 10-3 моль/л соединений Ia и Iб агрегация тромбоцитов усиливалась в среднем на 7,2% и 5,1%, в концентрациях 5·10-4 моль/л - на 3,1% и 2,3% соответственно. В последней концентрации этамзилат не проявляет активности.

Пример 4. Спонтанная агрегация.

Способность соединений Ia и Iб индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации при предварительной 5 минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора. По результатам исследования установлено, что при предварительной инкубации препарата сравнения отмечалась спонтанная агрегация тромбоцитов, характеризующаяся четкой зависимостью эффекта от концентрации (табл.1). Данный эффект отсутствовал при исследовании соединений Ia и Iб. Таким образом, заявляемые соединения (Ia, б), проявляя исключительно проагрегантную активность, в момент индуцированной агрегации оказывают более избирательное действие на активированные тромбоциты в отличие от препарата сравнения, основной эффект которого приходится на интактные тромбоциты, тем самым потенциально повышая риск тромбообразования с одной стороны и оставаясь неэффективным в момент потенциального кровотечения с другой (Schulte J., Osborne J., Benson J.W. et al. Developmental outcome of the use of etamsylate for prevention of periventricular haemorrhage in a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005, Jan; 90(1): F31-5).

Таким образом, представленные химические соединения (Ia, б) проявляют большую проагрегантную активность, чем этамзилат.

Таблица 1
Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Соединение Концентрация, моль/л n Спонтанная агрегация, % к контролю Усиление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
2·10-3 7 - 9,9±2,3*,**
Ia 10-3 7 - 7,2±1,7∗,∗∗
5·10-4 7 - 3,1±1,4
2·10-3 7 - 8,5±2,1∗,∗∗
10-3 7 - 5,1±1,9
5·10-4 7 - 2,3±1,2
2·10-3 7 22,1±3,4 3,7±1,2
этамзилат 10-3 7 10,2±2,9 4,2±1,4
5·10-4 7 2,9±1,5 -
Примечание: - р<0,05;
∗∗ - отличие от препарата сравнения достоверно (р=0,005).

1. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты общей формулы

2. Соединение по п.1, представляющее собой бензиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

3. Соединение по п.1, представляющее собой циклогексиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

4. Соединения по п.1, проявляющие проагрегантную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным ксантина формулы I, обладающим ингибирующим действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК). .

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина.

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Изобретение относится к новым производным замещенного пуринила, обладающим иммуномодуляторной, в частности иммуностимуляторной, активностью как in vivo, так и in vitro и не проявляющих токсичности, к фармацевтической композиции и способу замедления роста опухоли.

Изобретение относится к медицине и органической химии и касается проблемы создания новых лекарственных препаратов, ингибирующих пролиферацию лимфоцитов. .

Изобретение относится к аналогам дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Изобретение относится к способу получения аналогов дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается применения соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики, вторичного предупреждения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, а также новых соединений формулы (I).
Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащую терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MC,I, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к 5-(4 -гидроксифенил)- и 5-(2 ,5 -дигидроксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминам, гидрогалогенидам общей формул (I) и (II), ингибирующим агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении NR1R1=морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; пиперидино-; гексаметиленимино-, HHal-HCl; HBr.
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой композицию на основе высокомолекулярного гепарина и рыбного масла Эйконол с антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими и фибриндеполимеризационными свойствами для перорального применения, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит аргинин при следующих количествах компонентов в расчете на 90-120 ME активности гепарина: аргинин 20-25 мг, Эйконол 1-1,1 мл.

Изобретение относится к 2-аминопропилморфолино-5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазинам, дигидробромидам (общей формулы I) и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n означает 1 или 2, Х означает атом кислорода, атом серы или NH, R1 означает боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов или изомеров, выбранную из водорода, метила, пропан-2-ила, пропан-1-ила, 2-метил-пропан-1-ила, имидазол-4-илметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, карбамоилметила, 2-карбамоилэтила, 4-аминобутан-1-ила, 3-аминопропан-1-ила, 3-гуанидинопропан-1-ила, бензила или 4-гидроксибензила, R2 означает водород или метил, R3 означает водород, или R1 и R3 соединены между собой посредством группы (СН2)3- или (СН 2)4- и совместно с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное кольцо, а также их солям, сольватам и сольватам солей, которые предназначены для лечения и/или профилактики болезней, прежде всего тромбоэмболических заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии и гирудотерапии, и может быть использовано для восстановления гемостатических нарушений при переломах костей конечностей.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих эндотелийпротекторной активностью. .
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой композицию на основе высокомолекулярного гепарина и рыбного масла эйконол, обладающую свойствами для перорального применения, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит лейцин при следующих количествах компонентов в расчете на 90-120 ME активности гепарина: лейцин - 0,56-0,58 мг, эйконол - 113-115 мг.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовирусной активностью, содержащую терапевтически эффективное количество ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающуюся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, циклометикон DC 345, кератолитик мочевину, трометамол, консервант.
Наверх