Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющие проагрегантную активность

Авторы патента:

Камилов Феликс Хусаинович (RU)

Тимирханова Галия Амировна (RU)

Халимов Алмаз Радыкович (RU)

Халиуллин Феркат Адельзянович (RU)

Губаева Регина Амуровна (RU)

Самородов Александр Владимирович (RU)

Шабалина Юлия Викторовна (RU)

C07D473/02 - с атомами кислорода, серы или азота, непосредственно присоединенными в положениях 2 и 6

A61P7/02 - антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

A61K31/522 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Владельцы патента RU 2459825:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится бензиламмониевой и циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

где В⁺=H₃N⁺-СН₂ , N₃H⁺ .

Технический результат - получены и описаны новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве проагрегантных средств. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.

Прототипом и препаратом сравнения является этамзилат (диэтиламмониевая соль 2,5-диоксибензолсульфоната), который используется в клинике как гемостатическое средство, оказывающее ангиопротекторное и проагрегантное действие (Государственный реестр лекарственных средств / Официальное издание. - М.: Медицина, 2004. - Т.2. - С.1749-1751).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих проагрегантную активность.

Технический результат - получение веществ, проявляющих проагрегантную активность.

Сущность изобретения: соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Ia, б) формулы

где В⁺=H₃N⁺-СН₂ , N₃H⁺ .

проявляющие проагрегантную активность.

Заявляемые соединения синтезировали следующим образом.

Соединения Ia, б синтезируют из [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А.Халиуллин, Р.А.Губаева, Ю.В.Шабалина // Баш. хим. ж. - 2009. - Т.16, №4. - С.93-94) в 1 стадию. При взаимодействии [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с бензиламином или циклогексиламином в ацетоне образуется бензиламмониевая или циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты соответственно.

Пример 1. Синтез соединения Ia.

К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,42 г (3,9 ммоль) бензиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,15 г (75%) соединения Ia. Т.пл. 239-240°С (из этанола).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 49,5 Н 5,3 N 13,7 - C₂₁H₂₇N₅O₆S₂

Вычислено, %: С 49,6 Н 5,5 N 13,9

Спектр ЯМР ¹H (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0,82 (3Н, т, J 7,2 Гц, СН₃), 1,46-1,58 (2Н, м, 1-CCH₂), 3,37 (3Н, с, 3-СН₃), 3,75-3,82 (4Н, м, SCH₂ и 1-СН₂), 3,97 (2Н, с, NCH₂), 4,41-4,51 (2Н, м, S(CH)₂), 4,94-5,04 (2Н, м, S(CH)₂), 5,48-5,61 (1Н, м, 7-СН), 7,37-7,40 (5Н, уш.с, С₆Н₅).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле.

Пример 2. Синтез соединения Iб.

К раствору 1,21 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,39 г (3,9 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,32 г (88%) соединения Iб. Т.пл. 226-228°С (из диоксана).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 47,9 Н 6,2 N 14,0 - C₂₀H₃₁N₅O₆S₂

Вычислено, %: С 47,6 Н 6,0 N 14,2

Спектр ЯМР ¹Н (DMSO-d₆), δ, м.д.: 0,83 (3Н, т, J 7,4 Гц, СН₃), 1,09-1,29 (6Н, м, (СН₂)₃), 1,47-1,59 (2Н, м, 1-ССН₂), 1,61-1,69 (2Н, м, CH₂) 1,79-1,88 (2Н, м, СН₂), 2,88-2,97 (1H, м, NCH), 3,38 (3Н, с, 3-СН₃), 3,72-3,83 (4Н, м, SCH₂ и 1-CH₂), 4,43-4,50 (2Н, м, S(CH)₂), 4,95-5,04 (2Н, м, S(CH)₂), 5,48-5,62 (1H, м, 7-СН).

Проагрегантная активность и спонтанная агрегация.

Проагрегантную активность заявляемых соединений изучали in vitro по методу Воrn (Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine di-phosphate and its reversal / G.V.R. Born // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P.924-929) на агрегометре “Thromlite-1006А” с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) в концентрации 20 мкг/мл, который вводили после предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. В качестве препарата сравнения использовали «Этамзилат», производства ОАО «Биохимик», Россия.

Способность заявляемых соединений индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации тромбоцитов при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора.

Пример 3. Проагрегантная активность.

Влияние соединений Ia, б на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени усиления агрегации при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 2·10^-3 моль/л соединения Ia в кювету агрегометра за 5 минут до АДФ приводит к усилению агрегации тромбоцитов в среднем на 9,9% относительно контроля, соединения Iб - на 8,5%, что превышает показатели препарата сравнения в 3 и 2 раза соответственно. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрациях 10^-3 моль/л соединений Ia и Iб агрегация тромбоцитов усиливалась в среднем на 7,2% и 5,1%, в концентрациях 5·10^-4 моль/л - на 3,1% и 2,3% соответственно. В последней концентрации этамзилат не проявляет активности.

Пример 4. Спонтанная агрегация.

Способность соединений Ia и Iб индуцировать спонтанную агрегацию оценивали по степени усиления агрегации при предварительной 5 минутной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме до ввода индуктора. По результатам исследования установлено, что при предварительной инкубации препарата сравнения отмечалась спонтанная агрегация тромбоцитов, характеризующаяся четкой зависимостью эффекта от концентрации (табл.1). Данный эффект отсутствовал при исследовании соединений Ia и Iб. Таким образом, заявляемые соединения (Ia, б), проявляя исключительно проагрегантную активность, в момент индуцированной агрегации оказывают более избирательное действие на активированные тромбоциты в отличие от препарата сравнения, основной эффект которого приходится на интактные тромбоциты, тем самым потенциально повышая риск тромбообразования с одной стороны и оставаясь неэффективным в момент потенциального кровотечения с другой (Schulte J., Osborne J., Benson J.W. et al. Developmental outcome of the use of etamsylate for prevention of periventricular haemorrhage in a randomised controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005, Jan; 90(1): F31-5).

Таким образом, представленные химические соединения (Ia, б) проявляют большую проагрегантную активность, чем этамзилат.

Таблица 1
Влияние заявляемых соединений и препарата сравнения на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов
Соединение	Концентрация, моль/л	n	Спонтанная агрегация, % к контролю	Усиление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
	2·10^-3	7	-	9,9±2,3^,*
Ia	10^-3	7	-	7,2±1,7^∗,∗∗
	5·10^-4	7	-	3,1±1,4^∗
	2·10^-3	7	-	8,5±2,1^∗,∗∗
Iб	10^-3	7	-	5,1±1,9^∗
	5·10^-4	7	-	2,3±1,2^∗
	2·10^-3	7	22,1±3,4^∗	3,7±1,2^∗
этамзилат	10^-3	7	10,2±2,9^∗	4,2±1,4^∗
	5·10^-4	7	2,9±1,5^∗	-
Примечание: ^∗ - р<0,05;
^∗∗ - отличие от препарата сравнения достоверно (р=0,005).

1. Соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты общей формулы

2. Соединение по п.1, представляющее собой бензиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

3. Соединение по п.1, представляющее собой циклогексиламмониевую соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

4. Соединения по п.1, проявляющие проагрегантную активность.

Изобретение относится к новым производным ксантина формулы I, обладающим ингибирующим действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК). .

Замещенные производные пурина, способы их получения и фармацевтический препарат // 2228335

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина.

Производные пурина, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2191778

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Производные замещенного пуринила, обладающие иммуномодуляторной активностью, фармацевтическая композиция и способ замедления роста опухоли // 2191189

Изобретение относится к новым производным замещенного пуринила, обладающим иммуномодуляторной, в частности иммуностимуляторной, активностью как in vivo, так и in vitro и не проявляющих токсичности, к фармацевтической композиции и способу замедления роста опухоли.

Средство, ингибирующее пролиферацию лимфоцитов // 2179170

Изобретение относится к медицине и органической химии и касается проблемы создания новых лекарственных препаратов, ингибирующих пролиферацию лимфоцитов. .

Дидезоксидидегидрокарбоциклические нуклеозиды, фармацевтическая композиция // 2114846

Изобретение относится к аналогам дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Способ получения дидезоксидидегидрокарбоциклических нуклеозидов // 2067097

Изобретение относится к способу получения аналогов дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Бис-(гидроксиметил)-циклобутил-пурины или пиримидины и их фармацевтически приемлемые соли // 2055076

Способ получения производных пуринов или их солей // 1537138

Способ получения производных гипоксантина // 1228785

Мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia // 2459619

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается применения соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики, вторичного предупреждения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, а также новых соединений формулы (I).

Стабилизированная фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, обусловленных венозной недостаточностью // 2458694

Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащую терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MC,I, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

5-(4'-гидроксифенил)- и 5-(2',5'-дигидроксифенил)-6н-1,3,4-тиадиазин-2-амины, гидрогалагениды, ингибирующие агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении // 2458060

Изобретение относится к 5-(4 -гидроксифенил)- и 5-(2 ,5 -дигидроксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминам, гидрогалогенидам общей формул (I) и (II), ингибирующим агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении NR1R1=морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; пиперидино-; гексаметиленимино-, HHal-HCl; HBr.

Композиция на основе высокомолекулярного гепарина с антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими и фибриндеполимеризационными свойствами // 2456993

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой композицию на основе высокомолекулярного гепарина и рыбного масла Эйконол с антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими и фибриндеполимеризационными свойствами для перорального применения, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит аргинин при следующих количествах компонентов в расчете на 90-120 ME активности гепарина: аргинин 20-25 мг, Эйконол 1-1,1 мл.

2-аминопропилморфолино-5-арил-6н-1,3,4-тиадиазины, дигидробромиды и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолы, гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием // 2456284

Изобретение относится к 2-аминопропилморфолино-5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазинам, дигидробромидам (общей формулы I) и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Аминоацильные производные в качестве пролекарств и лекарственные средства для лечения тромбоэмболических заболеваний // 2456283

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n означает 1 или 2, Х означает атом кислорода, атом серы или NH, R1 означает боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов или изомеров, выбранную из водорода, метила, пропан-2-ила, пропан-1-ила, 2-метил-пропан-1-ила, имидазол-4-илметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, карбамоилметила, 2-карбамоилэтила, 4-аминобутан-1-ила, 3-аминопропан-1-ила, 3-гуанидинопропан-1-ила, бензила или 4-гидроксибензила, R2 означает водород или метил, R3 означает водород, или R1 и R3 соединены между собой посредством группы (СН2)3- или (СН 2)4- и совместно с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное кольцо, а также их солям, сольватам и сольватам солей, которые предназначены для лечения и/или профилактики болезней, прежде всего тромбоэмболических заболеваний.

Способ восстановления гемостатических нарушений при переломах костей конечностей // 2456004

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии и гирудотерапии, и может быть использовано для восстановления гемостатических нарушений при переломах костей конечностей.

Средство, обладающее эндотелийпротекторной активностью // 2455018

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих эндотелийпротекторной активностью. .

Лечение болезненных состояний и заболеваний человека с использованием аналогов и производных витамина к // 2454997

Композиция на основе высокомолекулярного гепарина с антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими и фибриндеполимеризационными свойствами // 2454237

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой композицию на основе высокомолекулярного гепарина и рыбного масла эйконол, обладающую свойствами для перорального применения, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит лейцин при следующих количествах компонентов в расчете на 90-120 ME активности гепарина: лейцин - 0,56-0,58 мг, эйконол - 113-115 мг.

Стабилизированный фармацевтический состав с противовирусным действием // 2457843

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовирусной активностью, содержащую терапевтически эффективное количество ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающуюся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, циклометикон DC 345, кератолитик мочевину, трометамол, консервант.