Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность



Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность
Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность
Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность
Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты, проявляющая антитромботическую активность

Владельцы патента RU 2459826:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и антикоагуляционного средства. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих антиагрегационной и антикоагуляционной активностью.

Прототипом является пентоксифиллин (3,7-диметил-1-(5-оксогексил)ксантин), который используется в клинике как вазодилатирующее средство, улучшающее микроциркуляцию, реологические свойства крови и оказывающее антиагрегационное и дезагрегационное действие в отношении тромбоцитов (Государственный реестр лекарственных средств / Официальное издание. - М.: Медицина, 2004. - Т.2. - С.1141-1142).

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, проявляющих антиагрегационную и антикоагуляционную активность.

Технический результат - получение вещества, проявляющего антиагрегационную и антикоагуляционную активность.

Сущность изобретения: циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Iа) формулы

проявляющая антиагрегационную и антикоагуляционную активность.

Заявляемое соединение синтезировали следующим образом.

Соединение Ia синтезируют из [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот / Ф.А.Халиуллин, Р.А.Губаева, Ю.В.Шабалина // Баш. хим. ж. - 2009. - Т. 16, №4. - С.93-94) в 1 стадию. При взаимодействии [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты с циклогексиламином в ацетоне образуется циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты.

Пример 1. Синтез соединения Iа.

К раствору 1,16 г (3 ммоль) [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты в 50 мл ацетона добавляют 0,39 г (3,9 ммоль) циклогексиламина. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат. Получают 1,22 г (84%) соединения Iа. Тпл. 204-206°С (из диоксана).

Элементный анализ.

Найдено, %: С 49,5 Н 6,4 N 14,4 - C20H31N5O5S2

Вычислено, %: С 49,7 Н 6,6 N 14,6

Спектр ЯМР 1H (СDСl3), δ, м.д.: 0,96 (3Н, т, J 7,4 Гц, СН3), 1,12-1,48 (6Н, м, (СН2)3), 1,60-1,73 (2Н, м, 1-CCH2), 1,76-1,87 (2Н, м, СН2), 2,00-2,11 (2Н, м, СН2), 2,97-3,07 (1Н, м, NCH), 3,42-3,58 (5Н, м, S(CH)2 и 3-СН3), 3,92-4,01 (4Н, м, SCH2 и 1-CH2), 4,28-4,39 (2Н, м, S(СН)2), 6,50-6,65 (1Н, м, 7-СН).

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, диметилформамиде, при нагревании в этаноле и хлороформе.

Антиагрегационная и антикоагуляционная активность.

Антиагрегационную активность заявляемого соединения изучали in vitro по методу Воrn (Воrn, G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R. Воrn // Nature. - 1962. - Vol.194, №4832. - P.924-929) на агрегометре “Thromlite-1006А” с использованием донорской крови человека. Метод основан на регистрации изменения оптической плотности богатой тромбоцитами плазмы до и после введения индуктора агрегации тромбоцитов. В качестве индуктора агрегации использовали коллаген в концентрации 5 мг/мл, который вводили после предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме. В качестве препарата сравнения использовали «Трентал», производства Авентис Фарма Лтд., Мумбай, Индия.

Исследование антикоагуляционной активности заявляемого соединения проводили in vitro стандартными коагуляционными методами на турбометрическом гемокоагулометре “Solar CGL 2110” на донорской крови человека с определением активированного парциального (частичного) тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ) и концентрации фибриногена с использованием стандартных наборов фирмы “Технология-Стандарт” для коагуляционных методов исследования (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под общей редакцией члена-корреспондента РАМП, профессора Р.У.Хабриева. - М., 2005. - С.461-476). В качестве препарата сравнения использовали «Гепарин натрий», производства ОАО “Синтез”, Курган, Россия.

Пример 2. Антиагрегационная активность соединения Iа.

Влияние соединения Iа на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов оценивали по степени снижения агрегации при предварительной инкубации вещества в обогащенной тромбоцитами плазме (табл.1). По результатам исследования установлено, что введение 2·10-3 моль/л заявляемого соединения в кювету агрегометра за 5 минут до коллагена приводит к снижению агрегации тромбоцитов в среднем на 12,3% относительно контроля. При изучении зависимости эффекта от концентрации установлено, что в концентрации 10-3 моль/л соединения Iа агрегация тромбоцитов снижалась в среднем на 8,3%, в концентрации 5·10-4 моль/л - на 3,1%. В данных концентрациях пентоксифиллин не проявляет активности.

Пример 3. Антикоагуляционная активность соединения Iа.

Влияние на коагуляционные свойства плазмы оценивали по изменениям показателей коагулограммы в присутствии соединения Iа или препарата сравнения в конечной концентрации 10-3 г/мл (табл.2). По результатам исследования установлено, что введение соединения Iа аналогично препарату сравнения, оказывало действие исключительно на активированное парциальное (частичное) тромбопластиновое (АПТВ) время, удлиняя время образования сгустка в среднем на 76,2% относительно контроля, что значительно превышает активность препарата сравнения в аналогичной концентрации. Влияния на другие показатели коагулограммы соединения Iа и препарата сравнения не отмечалось.

Таким образом, представленное химическое соединение (Iа) проявляет большую антиагрегационную активность, чем пентоксифиллин, и большую антикоагуляционную активность, чем гепарин.

Таблица 1
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов
  Концентрация, моль/л   Подавление коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов, % к контролю
Соединение n
   
  2·10-3 7 12,3±2,1*
Iа 10-3 7 8,3±1,9*
  5·10-4 7 3,1±1,2*
  2·10-3 7 -
пентоксифиллин 10-3 7 -
  5·10-4 7 -
Примечание: ∗ - р<0,05.
Таблица 2
Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на коагуляционные свойства плазмы
Соединение n АПТВ, % к контролю ПВ, % к контролю Фибриноген, % к контролю
Iа 7 76,2±3,2∗ - -
гепарин 7 54,7±3,7∗ - -
Примечание: ∗ - р<0,05.

1. Циклогексиламмониевая соль [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы

2. Соединение по п.1, проявляющее антиагрегационную активность.

3. Соединение по п.1, проявляющее антикоагуляционную активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.

Изобретение относится к новым производным ксантина формулы I, обладающим ингибирующим действием фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЕПКК). .

Изобретение относится к новым соединениям формул I и Ia во всех их стереоизомерных формах или их смесях во всех соотношениях и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора витронектина.

Изобретение относится к новым производным пурина формул I, II, III и IV, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения болезненного состояния, характеризующегося тромботической активностью.

Изобретение относится к новым производным замещенного пуринила, обладающим иммуномодуляторной, в частности иммуностимуляторной, активностью как in vivo, так и in vitro и не проявляющих токсичности, к фармацевтической композиции и способу замедления роста опухоли.

Изобретение относится к медицине и органической химии и касается проблемы создания новых лекарственных препаратов, ингибирующих пролиферацию лимфоцитов. .

Изобретение относится к аналогам дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Изобретение относится к способу получения аналогов дидезоксикарбоциклических нуклеозидов. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.

Изобретение относится к области фармацевтики и органической химии и касается применения соединений формулы (I) для получения лекарственных средств для профилактики, вторичного предупреждения и лечения одного или нескольких заболеваний, которые сопровождаются тромбозами, эмболией, гиперсвертываемостью или фиброзными изменениями, а также новых соединений формулы (I).
Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащую терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MC,I, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к 5-(4 -гидроксифенил)- и 5-(2 ,5 -дигидроксифенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин-2-аминам, гидрогалогенидам общей формул (I) и (II), ингибирующим агрегацию тромбоцитов при внутривенном введении NR1R1=морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; пиперидино-; гексаметиленимино-, HHal-HCl; HBr.
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и представляет собой композицию на основе высокомолекулярного гепарина и рыбного масла Эйконол с антикоагулянтными, антитромбоцитарными, фибринолитическими и фибриндеполимеризационными свойствами для перорального применения, отличающуюся тем, что она дополнительно содержит аргинин при следующих количествах компонентов в расчете на 90-120 ME активности гепарина: аргинин 20-25 мг, Эйконол 1-1,1 мл.

Изобретение относится к 2-аминопропилморфолино-5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазинам, дигидробромидам (общей формулы I) и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой n означает 1 или 2, Х означает атом кислорода, атом серы или NH, R1 означает боковую группу природной -аминокислоты или ее гомологов или изомеров, выбранную из водорода, метила, пропан-2-ила, пропан-1-ила, 2-метил-пропан-1-ила, имидазол-4-илметила, гидроксиметила, 1-гидроксиэтила, карбоксиметила, 2-карбоксиэтила, карбамоилметила, 2-карбамоилэтила, 4-аминобутан-1-ила, 3-аминопропан-1-ила, 3-гуанидинопропан-1-ила, бензила или 4-гидроксибензила, R2 означает водород или метил, R3 означает водород, или R1 и R3 соединены между собой посредством группы (СН2)3- или (СН 2)4- и совместно с атомами азота и углерода, к которым они присоединены, образуют пятичленное или шестичленное кольцо, а также их солям, сольватам и сольватам солей, которые предназначены для лечения и/или профилактики болезней, прежде всего тромбоэмболических заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии и гирудотерапии, и может быть использовано для восстановления гемостатических нарушений при переломах костей конечностей.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, обладающих эндотелийпротекторной активностью. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2012-08-27 2013-03-19T13:43:10
Наверх