Композиции для лечения мукозита, индуцированного противоопухолевой или иммунодепрессивной терапией


 


Владельцы патента RU 2460535:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности к композиции для лечения и/или предотвращения мукозита. Композиция, содержащая эффективное количество сангвинарина или хелеритрина в виде солей лютеиновой кислоты, в смеси с подходящими носителями и/или эксципиентами для лечения и/или предотвращения мукозита. Соль хелеритрина и лютеиновой кислоты. Соль сангвинарина и лютеиновой кислоты. Применение сангвинарина или хелеритрина в виде их солей лютеиновой кислоты для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения мукозита. Вышеописанная композиция и средство на основе сангвинарина или хелеритрина в виде солей лютеиновой кислоты эффективны для лечения и/или предотвращения мукозита. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, применимым для лечения мукозита, индуцированного у людей химиотерапией, лучевой терапией и лечением системными иммуносупрессорами.

Композиции настоящего изобретения содержат свободные бензофенантридиновые алкалоиды или их солевые формы и подходящие носители, в зависимости от различных частей организма пациента, подлежащих лечению. Указанные алкалоиды обладают сильным антимикробным, антигрибковым, противовоспалительным, аналгезирующим, иммуностимулирующим, антиангиогенным и антипролиферативным действием, селективным по отношению к раковым клеткам и обладают способностью к ослаблению или предотвращению мукозита.

Изобретение дополнительно относится к солям указанных алкалоидов с лютеиновой кислотой.

Предшествующий уровень техники

Тяжелые формы болезненного мукозита часто встречаются как в онкологии, так и при пересадке органов или костного мозга при сопутствующей иммунодепрессивной терапии. Им можно противодействовать только посредством системных анальгетиков, в частности опиоидов, в сочетании с тяжелыми поддерживающими терапиями. Во многих случаях наступление тяжелого мукозита является причиной временной приостановки химиотерапевтических курсов лечения, таким образом позволяя опухоли продолжать ее рост.

Радикальные способы лечения могут вызывать побочные эффекты, в основном поражающие желудочно-кишечный тракт, особенно рот, пищевод, желудок, кишечник и, в некоторых случаях, даже мочеполовой тракт.

Лекарственные средства, которые наиболее часто вызывают мукозит, представляют собой антрациклины, фторурацил и аналоги; и другие, такие как таксол, актиномицин, митрамицин, этопозид, топотекан, амсакрин, метотрексат, гидроксимочевину, по отдельности или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, такими как комплексы платины, обычно применяемые в терапии рака. Сочетание химио- и лучевой терапии в некоторых областях, таких как терапия головы и шеи, вызывает мукозит у 95% пациентов, проходящих лечение.

Общепринятые способы лечения мукозита включают введение не повреждающих желудок противовоспалительных средств, анальгетиков, противомикробных препаратов, противогрибковых препаратов, Н2 антагонистов и защитных гелей, которые помогают поддерживать пораженную область в гидратированном состоянии. Местная боль представляет собой побочный эффект, который ограничивает целесообразное введение других лекарств. Пациент при таких состояниях испытывает трудности с едой, что приводит к потере веса, обезвоживанию и тяжелому ухудшению здоровья.

Раскрытие изобретения

В настоящее время неожиданно было обнаружено, что бензофенантридиновые алкалоиды сангвинарин и хелеритрин являются преимущественно эффективными при ослаблении и/или предотвращении наступления мукозита, вызванного онкологическим или иммунодепрессивным лечением.

Следовательно, изобретение предоставляет композиции, содержащие сангвинарин или хелеритрин, или их соли или экстракты, содержащие их, в смеси с добавками подходящих носителей и/или эксципиентов для лечения и/или предотвращения мукозита.

Сангвинарин или хелеритрин могут быть представлены в по существу чистом виде или в виде экстрактов Sanguinaria canadensis, Macleaya cordata или Macleaya macrocarpa.

Изобретение дополнительно относится к применению сангвинарина или хелеритрина или их солей или экстрактов, содержащих их, для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения мукозита.

Кроме того, было обнаружено, и это представляет собой дополнительный объект изобретения, что соли этих алкалоидов с лютеиновой кислотой являются особенно эффективными для целей настоящего изобретения.

Соли по изобретению получают посредством реакции сульфатов или хлоридов алкалоидов с натриевой или калиевой солью лютеиновой кислоты и последующей кристаллизации.

Указанные соли, особенно соль сангвинарина, проявляют противовоспалительное, аналгезирующее, антиангиогенное, антимикробное, антигрибковое, рубцующее и антипролиферативное действие по отношению как к чувствительным, так и резистентным клеткам.

Лютеиновая кислота придает алкалоидам различную биодоступность и увеличенную противовирусную активность, особенно против Citomegalovirus, Papillomavirus, Rhinovirus, Adenorinovirus, Herpes zoster и Herpes simplex; кроме того, лютеиновая кислота снижает бактериальную и грибковую адгезию к клеткам, усиливая посредством этого антимикробный и антигрибковый эффект алкалоидов.

Данный аспект является особенно преимущественным потому, что мукозит часто ассоциирован с бактериальными и/или грибковыми инфекциями.

Композиции по изобретению могут дополнительно содержать изобутиламиды, экстрагированные из Echinacea angustifolia, или синтезированные из полиненасыщенных кислот, которые обладают агонистическим действием на рецепторы каннабиноидов СВ1 и СВ2. Как природные, так и синтетические изобутиламиды при сопутствующем введении вместе с лучевым-химиотерапевтическим лечением, снижают проявление тошноты и рвоты, которые поражают почти всех пациентов, проходящих лечение, и это представляет собой дополнительный особенно преимущественный аспект изобретения.

Активные начала, содержащиеся в композициях изобретения, демонстрируют незначительное всасывание через оральный путь и могут, следовательно, вводиться профилактически перед введением химиотерапевтического средства или между циклами химиотерапии.

Композиции по изобретению обладают способностью снижать периферическую онкологическую боль уже в интервале 20 минут; предотвращать образование гнойных бляшек, инфицированных сапрофитами в ротовой полости, что позволяет избежать применения антибиотиков, в то же время уменьшая развитие инфекции; снижать тяжесть грибковых инфекций и вносить вклад в восстановление слизистых барьеров.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в виде таблеток, капсул или жевательных таблеток, жевательных резинок, кремов, мазей, пен, вагинальных суппозиториев.

Таблетки с медленным растворением в ротовой полости или жевательные резинки могут оказаться подходящими, когда желательным является медленное высвобождение активных компонентов.

В соответствии с предпочтительным аспектом композиции изобретения будут дополнительно содержать эфирные масла для увеличения согласия пациента на соблюдение режима терапии с позиций свежести ротовой полости.

Эффективные дозировки сангвинарина и хелеритрина в композициях по изобретению могут изменяться в интервале от 1 до 20 мг, либо в свободном виде или в виде соли; те же самые алкалоиды и их соли могут быть солюбилизированы в гелях медленного высвобождения, состоящих из протеогликанов или замещенных целлюлоз. Алкалоиды могут быть включены в пластыри для нанесения на небо для лечения пациентов, испытывающих трудности при применении общепринятых композиций.

Подходящие композиции для лечения мукозита пищеварительного тракта включают таблетки, капсулы или диспергируемые грануляты, которые инициируют адгезию к желудочно-кишечным стенкам. Для лечения мукозита мочеполового тракта, особенно влагалища, соль лютеиновой кислоты и сангвинарина, подходящим образом представленная в таких готовых формах, как вагинальные суппозитории, пены, гели и сходные местные формы, оказалась особенно эффективной.

Композиции по изобретению могут быть получены в соответствии с общепринятыми, хорошо известными способами, такими как описаные в “Remington's Pharmaceutical Handbook”, Mack Publishing Co., N.Y., USA, вместе с подходящими эксципиентами.

Примеры, изложенные ниже в данном описании, иллюстрируют изобретение более подробно.

Пример I - Получение соли лютеиновой кислоты и сангвинарина

3,68 г хлорида сангвинарина растворили в 100 мл этанола и при перемешивании добавили 3,6 г лютеината калия, и смесь реагировала в течение 3 часов. Образовавшийся хлорид калия отфильтровывали и раствор концентрировали до небольшого объема. Получали 5,6 г соли, имеющей следующие характеристики.

Пример II - Жевательные таблетки массой 1 грамм

1. Алкалоиды Macleaya cordata (70%) 2,5 мг
2. Лецитин сои 30,0 мг
3. Безводная лимонная кислота 10,0 мг
4. Лактоза 240,0 мг
5. Маннит 550,0 мг
6. Метилцеллюлоза 40,0 мг
7. Пальмитостеарат 50,0 мг
8. Ягодные ароматизаторы 40,0 мг
9. Ацесульфам калия 0,5 мг
10. Тальк 10,0 мг

Пример III - Жевательные таблетки массой 1 грамм

1. Бисульфат сангвинарина 2,5 мг
2. Лецитин сои 30,0 мг
3. Безводная лимонная кислота 10,0 мг
4. Лактоза 240,0 мг
5. Маннит 550,0 мг
6. Метилцеллюлоза 40,0 мг
7. Пальмитостеарат 50,0 мг
8. Ягодные ароматизаторы 40,0 мг
9. Ацесульфам калия 0,5 мг
10. Тальк 10,0 мг

Пример IV - Жевательные таблетки массой 1 грамм

1. Бисульфат сангвинарина 2,5 мг
2. Лецитин сои 30,0 мг
3. Безводная лимонная кислота 10,0 мг
4. Лактоза 240,0 мг
5. Маннит 550,0 мг
6. Метилцеллюлоза 40,0 мг
7. Пальмитостеарат 50,0 мг
8. Ягодные ароматизаторы 40,0 мг
9. Ацесульфам калия 0,5 мг
10. Тальк 10,0 мг

Пример V - Жевательные таблетки массой 1 грамм

1. Лютеинат сангвинарина 2,5 мг
2. Лецитин сои 30,0 мг
3. Безводная лимонная кислота 10,0 мг
4. Лактоза 240,0 мг
5. Маннит 550,0 мг
6. Метилцеллюлоза 40,0 мг
7. Пальмитостеарат 50,0 мг
8. Ягодные ароматизаторы 40,0 мг
9. Ацесульфам калия 0,5 мг
10. Тальк 10,0 мг

Пример VI - Мягкие желатиновые капсулы для лечения вагинального мукозита

Лютеинат сангвинарина 10 мг
Лецитин сои 50,0 мг
Пчелиный воск 50,0 мг
Растительное масло q.s. до 800 мг

Пример VII - Крем (масло в водной эмульсии) для внутреннего и наружного вагинального мукозита

1. Бисульфат сангвинарина 200,0 мг
2. Липофильный экстракт Echinacea angustifolia 100,0 мг
3. Пропиленгликоль 10,00 г
4. Лецитин сои 50 мг
5. Пчелиный воск 50 мг
6. Изопропилмиристат 5,00 г
7. Цетиловый спирт 5,00 г
8. Полисорбат 80 3,00 г
9. Карбомер 0,40 г
10. Метилпарагидроксибензоат 0,10 г
11. Пропилпарагидроксибензоат 0,05 г
12. Очищенная вода q.s. до 100 г

Пример VIII - Вагинальный суппозиторий

1. Бисульфат сангвинарина 3 мг
2. Глицериды жирных кислот q.s. до 2,0 г

1. Композиция, содержащая эффективное количество сангвинарина или хелеритрина в виде солей лютеиновой кислоты, в смеси с подходящими носителями и/или эксципиентами для лечения и/или предотвращения мукозита.

2. Композиция по п.1, дополнительно содержащая природные или синтетические изобутиламиды.

3. Композиция по п.2, где изобутиламиды содержатся в липофильном экстракте Echinacea angustifolia.

4. Композиция по любому из пп.1-3 в виде таблеток, гранулятов, капсул или жевательных таблеток, жевательных резинок, кремов, мазей, пен, вагинальных суппозиториев, пластырей.

5. Соль хелеритрина и лютеиновой кислоты.

6. Соль сангвинарина и лютеиновой кислоты.

7. Применение сангвинарина или хелеритрина в виде их солей лютеиновой кислоты для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения мукозита.

8. Применение по п.7, где мукозит индуцирован химиотерапией, лучевой терапией или иммунодепрессивным лечением.

9. Применение по п.7 или 8, где мукозит представляет собой буккальный или вагинальный мукозит.

10. Применение по любому из пп.7-9 в сочетании с природными или синтетическими изобутиламидами.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики язвообразования желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинации Ацетилсалициловой кислоты и производного 3-гидроксипиридина (варианты), обладающей антиагрегантной, липидрегулирующей и гастропротекторной активностями, фармацевтической композиции на основе этой комбинации.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения хронического гастрита с хроническими эрозиями. .

Изобретение относится к новым производным пиридина, представленным формулой (I), где R представляет линейный алкил с 4-8 атомами углерода. .
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики язвообразования желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для предоперационной подготовки больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к способу получения средства, обладающего анксиолитической активностью. .

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения атопического дерматита. .
Изобретение относится к косметической промышленности и касается создания косметической маски для кожи лица, шеи и линии декольте с личинкой пчелиной матки (рабочих пчел или трутней) и пчелиным маточным молочком.
Изобретение относится к области косметологии и представляет собой масляное косметическое средство для ухода за кожей, содержащее растительное масло и масляные экстракты лекарственных растений, отличающееся тем, что в качестве растительного масла содержит оливковое или масло зародышей пшеницы, в качестве масляных экстрактов лекарственных растений - экстракты череды и календулы и дополнительно содержит консервант - масло чайного дерева, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к области косметологии и представляет собой масляное косметическое средство для ухода за кожей, содержащее растительное масло и масляные экстракты лекарственных растений, отличающееся тем, что в качестве растительного масла содержит оливковое или масло зародышей пшеницы, в качестве масляных экстрактов лекарственных растений - экстракты череды и календулы и дополнительно содержит консервант - масло чайного дерева, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион от композиции, где 60 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и что композиция включает в себя органическую кислоту, выбранную из гликолевой, молочной и глюконовой кислот, и катионы аммония формулы (I): где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH.

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион от композиции, где 60 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и что композиция включает в себя органическую кислоту, выбранную из гликолевой, молочной и глюконовой кислот, и катионы аммония формулы (I): где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH.

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион от композиции, где 60 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и что композиция включает в себя органическую кислоту, выбранную из гликолевой, молочной и глюконовой кислот, и катионы аммония формулы (I): где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH.

Изобретение относится к композиции для ухода за полостью рта, включающей в себя жидкую фазу, содержащую от 30% до 90%, от жидкой фазы, воды; растворенное олово; от 200 до 2000 частей на миллион фторидных ионов, от композиции для ухода за полостью рта; и от 5 до 60% мас., от композиции для ухода за полостью рта, сахарного спирта С(3-5), отличающейся тем, что содержание растворенного олова [Sn] в жидкой фазе составляет по меньшей мере 750 частей на миллион от композиции, где 60 моль% или более содержания растворенного олова [Sn] находятся в формальном состоянии окисления +II; и что композиция включает в себя органическую кислоту, выбранную из гликолевой, молочной и глюконовой кислот, и катионы аммония формулы (I): где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный линейный углеводородный остаток из 10-20 атомов углерода, v представляет собой целое число от 0 до 1, u представляет собой целое число от 2 до 3, a Ra, Rb и Rc независимо выбраны из водорода и -CH2CH2OH.
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.

Изобретение относится к фармацевтике, в частности к способу получения средства, обладающего анксиолитической активностью. .
Наверх