Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность



Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность
Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность

 


Владельцы патента RU 2461555:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых соединений, а именно 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онам общей формулы

Ar=4-BrC6H4, 4-ClC6H4,

проявляющих анальгетическую активность, который заключается в том, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Технический результат - получены новые биологически активные соединения неизвестным ранее простым способом. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спиросоединениям и к способу получения неописанных ранее 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов формулы

I: Ar=4-BrC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б),

проявляющих анальгетическую активность, которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Спиродигидропираноны могут быть получены взаимодействием метиловых эфиров 1-бромциклоалканкарбоновых кислот с цинком и непредельными кетонами [1, 2], однако отсутствуют сведения об анальгетической активности подобных соединений.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов, проявляющих анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах и здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделялись известными методами с выходами 43-48%.

Процесс протекает по схеме

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-она (Ia).

В круглодонную колбу помещали 1,0 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl2, 6 ммоль метилового эфира 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты, 5 ммоль 3-(4-бромфенил)-1-фенилпроп-2-ен-1-она, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он дважды перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 1,77 г (43%), т.пл. 120-121°C. ИК-спектр, ν, см-1: 1665 (C=C), 1765 (C=O). Спектр ЯМР 1H δ, м.д. (CDCl3): 1.05-2.15 м [12H, (CH2)6], 3.42 д (1H, C5H, J 6.5 Гц), 5.78 д (1H, CH=, J 6.5 Гц), 6.91 д, 7.56 д (4H, 4-BrC6H4, J 8.4 Гц), 7.18-7.37 м (5H, Ph). Найдено, %: C 66.95; H 5.79; Br 19.26. C23H23BrO2. Вычислено, %: C 67.16; H 5.64; Br 19.43.

Пример 2. Синтез 3-фенил-5-(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-она (Iб).

Получали аналогично методике примера 1. В качестве исходных соединений были взяты метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты и 1-фенил-3-(4-хлорфенил)проп-2-ен-1-он. Выход 1,76 г (48%), т.пл. 108-109°C. ИК-спектр, ν, см-1: 1670 (C=C), 1770 (C=O). Спектр ЯМР 1H, δ, м. д. (CDCl3): 1.04-2.14 м [12H, (CH2)6], 3.45 д (1H, C5H, J 5.6 Гц), 5.81 д (1H, CH=, J 5.6 Гц), 6.88 д, 7.58 д (4H, 4-ClC6H4, J 8.4 Гц), 7.10-7.37 м (5H, Ph). Найдено, %: C 75.08; H 6.19; Cl 9.49. C23H23ClO2. Вычислено, %: C 75.30; H 6.32; Cl 9.66.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (Ia, б) на наличие анальгетической активности

Анальгетическую активность соединений (Ia, б) определяли методом “горячая пластинка” на белых беспородных мышах массой 18-22 г [3]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД50). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [4]. Эффект считали достоверным при р≤0,05. Результаты испытаний представлены в таблице. Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) соединений (Ia, б) определяли по методу Г.Н.Першина [5]. Соединения (Ia, б) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений (Ia, б) ЛД50 составляет >1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [6] соединения (Ia, б) относятся к V классу практически нетоксичных препаратов.

Анальгетическая активность 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-онов
№ п/п Название соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1 5-(4-бромфенил)-3-фенил-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он (Iа) 50 24.10±3.38 р<0,05
2 3-фенил-5-(4-хлорфенил)-2-оксаспиро[5.6]додец-3-ен-1-он (Iб) 50 26.10±3.28 р<0,05
3 Метамизол натрия 93 ЕД50 16.33±3.02 р<0,05
4 Контроль, 2% крахмальная слизь 10.20±0.37
p - по отношению к контролю;

Данные о фармакологической активности аналогов заявляемого соединения в доступной литературе отсутствуют. Заявляемые соединения (Ia, б) могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Источники информации

1. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОХ. 2008. Т.78. Вып.7. С.1189.

2. Кириллов Н.Ф., Гаврилов А.Г. // ЖОрХ. 2008. Т.44. Вып.7. С.975.

3. Radell Z.O., Selitto J.J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. №4. S.409-419.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

5. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. // М., 1971. С.100, 109-117.

6. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. // М.: Медицина, 1977. С.196.

Способ получения 5-арил-3-фенил-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-онов общей формулы

Ar=4-BrC6H4, 4-ClC6H4,
заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогептанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-1-фенилпроп-2-ен-1-онами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения (Е)-4'-арил-7'-арилметилен-4',5',6',7'-тетрагидро-2'Н-спиро[циклоалкан-1,3'-циклопента[b]пиран]-2'-онам общей формулы (I).

Изобретение относится к способу получения этил 2-этил-2-(1-оксо-5-фенил-2-оксаспиро[5.5]ундец-3-ен-3-ил)бутаноата формулы (I). .

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому биологически активному соединению (Е)-5-(4-хлорфенил)-3-[2-(4-хлорфенил)этенил]-2-оксаспиро[5,6]додец-3-ен-1-он формулы проявляющему анальгетическую активность и который может найти применение в различных органических синтезах.

Изобретение относится к новым замещенным циклоалкеновым производным формулы (I) в которой X и Y представляют собой группу, в которой Х и Y вместе с атомом углерода кольца В, к которому они присоединены, образуют кольцо А, Х и Y вместе представляют заместитель кольца В или Х и Y каждый представляет собой атом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения п-ацетиламинофенола I (парацетамол), который обладает анальгезирующим действием и является составной частью ряда лекарственных препаратов.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибиторной активностью в отношении потенциалзависимых натриевых каналов.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию противовоспалительного, противомикробного, а также улучшающего микроциркуляцию и репаративные процессы в тканях средства и способу его получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается нескольких вариантов композиций, обладающих противовоспалительным, обезболивающим, ранозаживляющим действием, которые могут применяться для лечения дерматитов, ран, ушибов и при заболеваниях опорно-двигательного аппарата.

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана. .

Изобретение относится к биохимии и касается способа получения коменовой кислоты. .

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для профилактики кетоза у высокопродуктивных молочных коров. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1'-А) (где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения), а также к солям таких соединений и фармацевтическим композициям на основе таких соединений.
Наверх