N-замещенные мономеры и полимеры
Изобретение относится к N-замещенным мономерам и полимерам, способам получения таких мономеров и полимеров и способам их использования для различных медицинских целей, например в медицинских устройствах. Предложен полимер, содержащий повторяющееся звено формулы (I), где X1 и X2 независимо выбраны из Br и I; у1 и у2 равны нулю или целому числу от 1 до 4, А1 выбирают из группы, состоящей из
, ,
,
и
;
R3 выбирают из С1-С30алкила, и C1-С30гетероалкила, С5-С30арила, С6-С30алкиларила и С2-С30гетероарила; R4 выбирают из Н, C1-С30алкила и C1-С30гетероалкила; R1 представляет собой (А) или (В); Z представляет собой О или S; R5 и R6 выбирают из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и -(СН2)а-; а равно нулю или целому числу от 1 до 8; J1 и J2 независимо выбирают из Н, Br и I; Q является группой, содержащей 20 или более атомов углерода; Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С7-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила; и Ry выбирают из водорода, необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила. Предложены также варианты указанного полимера, способы их получения и содержащее предложенные полимеры медицинское устройство. Предпочтительно медицинское устройство представляет собой стент. Технический результат - предложенный полимер имеет улучшенные физико-химические свойства и пригодны для использования в имплантируемых медицинских устройствах. 8 н. и 23 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 3 пр.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Полимер, который содержит повторяющееся звено формулы (I)
где Х1 и Х2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Вr и I;
у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число от 1 до 4,
А1 выбирают из группы, состоящей из
R3 выбирают из группы, состоящей из C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила, С5-С30арила, С6-С30алкиларила и С2-С30гетероарила;
R4 выбирают из группы, состоящей из Н, C1-С30алкила и C1-С30гетероалкила;
R1 представляет собой
Z представляет собой О или S;
R5 и R6 выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -CHJ1-CHJ2- и -(СН2)а-, где
а представляет собой ноль или целое число от 1 до 8;
J1 и J2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Br и I;
Q представляет собой группу, содержащую приблизительно 20 или более атомов углерода;
Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С7-С30алкила и необязательно замещенного С7-С30арила и
Ry выбирают из водорода, необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила.
2. Полимер по п.1, где
Х1 и Х2 в формуле (I) каждый представляет собой I;
А1 представляет собой
R1 представляет собой
Z представляет собой О;
R5 и R6 каждый независимо выбран из группы, состоящей из -СН=СН-, и -(СН2)а-.
3. Полимер по любому одному из пп.1 и 2, где Q содержит приблизительно от 20 до 30 атомов углерода или
Q представляет собой группу, которая содержит формулу (VII)
где n1 представляет собой целое число из диапазона приблизительно от 1 до 1000.
4. Полимер по п.1, где R5 представляет собой -СН=СН- или -(СН2)а-; R6 представляет собой -(СН2)а- и Q представляет собой сложноэфирную группу, содержащую приблизительно от 20 до 30 атомов углерода.
5. Полимер по любому одному из пп.1-4, где Z представляет собой О или S и J1 и J2 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Br и I.
6. Полимер по любому одному из пп.1-5, также содержащий повторяющееся звено формулы (II)
где R7 представляет собой Н или СН3; А3 представляет собой химическую группу, имеющую молекулярный вес от 500 или менее; и А3 несет, по крайней мере, один тяжелый атом, присоединенный к полимеру, где тяжелый атом имеет атомное число 17 или больше.
7. Полимер по любому одному из пп.1-6, также содержащий повторяющееся звено формулы (III)
где R8 представляет собой H или СН3; L3 представляет эфирную или амидную связь и R9 содержит С6-С30 углеводородную группу.
8. Полимер по любому одному из пп.1-7, также содержащий повторяющееся звено формулы (IV)
где А4 представляет собой Н или химическую группу, содержащую от 1 до 30 углеродов; А3 представляет собой химическую группу, имеющую молекулярный вес приблизительно 500 или меньше; и А несет, по крайней мере, один тяжелый атом, присоединенный к полимеру, где тяжелый атом имеет атомное число 17 или больше.
9. Полимер по любому одному из пп.1-8, также содержащий повторяющееся звено формулы (V)
где R10 содержит С6-С30 углеводородную группу и R11 представляет собой Н или C1-С30 углеводородную группу.
10. Полимер по любому одному из пп.1-9, также содержащий повторяющееся звено формулы (VI)
где R12 представляет собой Н или СН3 и n4 представляет собой целое число от 1 до 1000.
11. Способ получения полимера по любому из пп.1-10, включающий присоединение N-заместителя во время синтеза соответствующего мономера или включающий присоединение N-заместителя после полимеризации соответствующего мономера.
12. Рентгеноконтрастный по своей природе биосовместимый, саморассасывающийся полимер, содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (Iа)
где X1 и X2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;
у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число от 1 до 4 при условии, что сумма у1 и у2 равна, по крайней мере, 1;
R1 представляет собой
Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С7-С30алкила и необязательно замещенного С7-С30арила;
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -(СH2)c-, -(CHJ1)-, -CHJ2-CHJ3-, -CH=CH-(CHJ1)- и -(CH2)c-(CHJ1)-;
с представляет собой ноль или целое число от 1 до 8;
J1, J2 и J3 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Br, I, -NH-Q2 и -C=(Z8)-OQ3;
Q1, Q2 и Q3 каждый независимо представляет собой Н, группу, содержащую приблизительно от 1 до 30 атомов углерода, или группу, которая содержит формулу (VIIa)
где n1 представляет собой целое число приблизительно от 1 до 1000;
Z7 и Z8 каждый независимо представляет собой О или S;
А1 выбрано из группы, состоящей из
R5 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-С30алкила и C1-С30гетероалкила.
13. Полимер по п.12, где Q1, Q2 и Q3 каждый представляет собой Н или некристаллизующуюся группу, содержащую приблизительно от 1 до 30 атомов углерода.
14. Полимер по пп.12 и 13, где, по крайней мере, один из Q1, Q2 и Q3 представляет собой группу, содержащую приблизительно от 20 до 30 атомов углерода.
15. Полимер по любому одному из пп.12-14, где, по крайней мере, один из Q1, Q2 и Q3 в формуле (Iа) представляет собой группу, содержащую формулу (VIIa)
где n1 представляет собой целое число приблизительно от 1 до 1000.
16. Полимер по любому одному из пп.12-15, где
X1 и X2 каждый представляет собой I;
R1 представляет собой
Z7 представляет собой О и
R13 и R14 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -СН=СН-, -(СН2)с-.
17. Полимер по любому одному из пп.12-16, также содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (IIа)
где В представляет собой -O-(CHR6)p-O)q-, где R6 представляет собой Н или C1-С3алкил;
р и q являются каждый индивидуально целым числом приблизительно от 1 до 100;
А2 выбирают из группы, состоящей из
где R7 представляет собой Н или С1-С30углеводород и
R11 выбирают из группы, состоящей из C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила, С5-С30арила, С6-С30алкиларила, и С2-С30гетероарила.
18. Полимер по любому одному из пп.12-17, также содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (Ib)
где X3 и X4 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I; у3 и у4 каждый независимо представляет собой ноль или целое число от 1 до 4;
R2 выбирают из группы, состоящей из:
Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила;
R8 и R9 каждый независимо представляет собой Н или некристаллизующийся C1-С30углеводород;
Z4, Z5 и Z6 каждый независимо представляют собой О или S;
а и b каждый независимо представляет собой целое число от 1 до 8;
А3 выбирают из группы, состоящей из:
R10 выбирают из группы, состоящей из Н или C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила; и
R12 выбирают из группы, состоящей из C1-С30алкила, C1-С30гетероалкила, С5-С30арила, С6-С30алкиларила и С2-С30гетероарила.
19. Полимер по любому одному из пп.12-15 или 17 и 18, где
R1 представляет собой
где Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила;
R3 представляет собой Н или некристаллизующийся C1-C29углеводород;
Z1 и Z2 каждый независимо представляют собой О или S и
m представляет собой целое число от 1 до 8;
или
R1 представляет собой
где Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила;
R3 представляет собой Н или некристаллизующийся C1-C29углеводород;
Z1 и Z2 каждый независимо представляют собой О или S и
j и m представляет собой целое число от 1 до 8;
или
R1 в формуле (Iа) представляет собой
где Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила;
R3 и R4 каждый представляет собой Н или некристаллизующийся C1-C29углеводород;
Z1, Z2 и Z3 каждый независимо представляют собой О или S и
j и m представляет собой целое число от 1 до 8.
20. Способ получения полимера по любому одному из пп.12-19, включающий присоединение N-заместителя во время синтеза соответствующего мономера; или
включающий присоединение N-заместителя во время полимеризации соответствующего мономера; или
включающий присоединение N-заместителя после полимеризации соответствующего мономера.
21. Полимер, который содержит повторяющееся звено формулы (XI)
где X1 и X2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;
у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число от 1 до 4;
M1, M2 и М3 каждый независимо выбран из О или S;
Q2 выбирают из О или NRy;
где Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С7-С30алкила и необязательно замещенного С7-С30арила;
Ry выбирают из водорода, необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила и
ВА2 представляет собой необязательно замещенный разветвленный или неразветвленный C1-C20алкил или арил или содержит биоактивный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), поли(пропиленгликоля) (PPG), поли(тетраметилен-гликоля), дигидроксиполивинилпирролидона (PVP), дигидрокси поли(стирол-сульфоната) (HPSS), поли(2-гидроксиэтилметакрилатов) (РНЕМА), поли(3-гидроксипропилметакрилатов), поли(3-гидроксипропилметакриламида) (РНРМА), поли(алкоксиметакрилатов), поли(алкоксиакрилатов), полиаргинин пептидов (РАР), фосфорилхолина (PC), декстрана, декстрина, сульфонированного декстрана, дерматансульфата, гепарина (НЕР), хондроитинсульфата, глюкозаминогликанов, хитозана, гиалуроната натрия и гиалуроновой кислоты (НА).
22. Полимер, который содержит повторяющееся звено формулы (XI)
где X1 и X2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из Br и I;
у1 и у2 каждый независимо представляет собой ноль или целое число от 1 до 4;
M1, М2 и М3 каждый независимо выбран из О или NH;
Q2 выбирают из О или NRy;
Rx выбирают из необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С7-С30алкила и необязательно замещенного С7-С30арила;
Ry выбирают из водорода, необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного C1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила; и
ВА2 представляет собой необязательно замещенный разветвленный или неразветвленный C1-C20алкил или арил или содержит биоактивный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из полиэтилен-гликоля (PEG), поли(пропиленгликоля) (PPG), поли(тетраметиленгликоля), дигидроксиполивинилпирролидона (PVP), дигидрокси поли(стиролсульфоната) (HPSS), поли(2-гидроксиэтилметакрилатов) (РНЕМА), поли(3-гидроксипропил-метакрилатов), поли(3-гидроксипропилметакриламида) (РНРМА), поли-(алкоксиметакрилатов), поли(алкоксиакрилатов), полиаргинин пептидов (РАР), фосфорилхолина (PC), декстрана, декстрина, сульфонированного декстрана, дерматансульфата, гепарина (НЕР), хондроитинсульфата, глюкозамино-гликанов, хитозана, гиалуроната натрия и гиалуроновой кислоты (НА).
23. Полимер по любому из пп.21 и 22, также содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (XII)
где М4 представляет собой О, NH или S;
Q1 и Q2 каждый независимо выбирают из О или NRy, где
Ry выбирают из водорода, необязательно замещенного разветвленного или неразветвленного С1-С30алкила и необязательно замещенного С6-С30арила; и
BA1 представляет собой необязательно замещенный разветвленный или неразветвленный С1-С30алкил или арил или содержит биоактивный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (PEG), поли(пропиленгликоля) (PPG), поли(тетраметиленгликоля), дигидроксиполивинилпирролидона (PVP), дигидрокси поли(стиролсульфоната) (HPSS), поли(2-гидроксиэтилметакрилатов) (РНЕМА), поли(3-гидроксипропилметакрилатов), поли(3-гидроксипропилметакриламида) (РНРМА), поли(алкоксиметакрилатов), поли(алкоксиакрилатов), полиаргинин пептидов (РАР), фосфорилхолина (PC), декстрана, декстрина, сульфонированного декстрана, дерматансульфата, гепарина (НЕР), хондроитинсульфата, глюкозаминогликанов, хитозана, гиалуроната натрия и гиалуроновой кислоты (НА).
24. Полимер по любому из пп.21-23, также содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (XIII)
где r представляет собой целое число приблизительно от 1 до 12.
25. Полимер по любому из пп.21-24, также содержащий одно или более повторяющихся звеньев формулы (XIV)
где s представляет собой целое число приблизительно от 2 до 30.
26. Способ получения полимера по любому из пп.21-25, включающий присоединение N-заместителя во время синтеза соответствующего мономера, или включающий присоединение N-заместителя во время полимеризации соответствующего мономера, или включающий присоединение N-заместителя после полимеризации соответствующего мономера.
27. Медицинское устройство, содержащее полимер по любому из пп.1-10, или 12-19, или 21-25.
28. Медицинское устройство по п.27, где медицинское устройство содержит стент, предпочтительно, где стент выбирают из группы, состоящей из листового стента, плетеного стента, саморасширяющегося стента, проволочного стента, деформируемого стента и стента из скользящих и блокирующих элементов, более предпочтительно, где саморасширяющийся стент включает расширяемую при нагревании часть, которая способна расширяться в зависимости от изменений температуры; еще более предпочтительно, где расширяемая при нагревании часть способна расширяться при температуре выше температуры плавления полимера.
29. Медицинское устройство по любому одному из пп.27 и 28, где, по крайней мере, часть полимера размещена на поверхности стента.
30. Медицинское устройство по п.28, где полимер образует покрытие, по крайней мере, на части медицинского устройства.
31. Медицинское устройство по любому одному из пп.27-30, которое также содержит эффективное количество, по крайней мере, одного терапевтического агента, где терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из антипролиферативного агента, противовоспалительного агента, агента против матричных металлопротеиназ, агента для снижения уровня липидов, агента для изменения уровня холестерина, антитромботического агента и антитромбоцитарного агента.
