Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций



Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций
Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций
Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций

 


Владельцы патента RU 2462234:

ДЖОНСОН ЭНД ДЖОНСОН ВИЖН КЭА, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Способ стабилизации глазной композиции, которая включает окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент обеспечивается добавлением эффективного количества стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты. Глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2. Группа изобретений обеспечивает эффективность и устойчивость глазной композиции при повышенных температурах. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил., 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композициям окислительно нестабильных офтальмологических ингредиентов и способам приготовления таких композиций.

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Данная заявка испрашивает приоритет непредварительной заявки на патент США № 60/783557 “Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions” (Способы стабилизации окислительно нестабильных фармацевтических композиций), поданной 17 марта 2006 г.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Терапевтические средства для местного введения в глаз обычно получают в жидкой форме или в форме геля, и они должны оставаться стерильными до введения. Соответственно, глазные терапевтические средства асептически упакованы, что связано со значительными сложностями и высокой стоимостью, или стерилизованы высокой температурой. К сожалению, многие терапевтические средства не устойчивы к окислению, особенно при повышенных температурах.

ЭДТА (EDTA), Dequest (деквест) и Desferal (десферал) использовались для повышения стабильности некоторых терапевтических средств в процессе автоклавирования. Однако остается потребность в других соединениях, способных стабилизировать нестабильные терапевтические средства, которые восприимчивы к окислительной деградации. Эта потребность удовлетворяется настоящим изобретением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или EDTA.

Фиг.2. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или EDTA.

Фиг.3. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или DTPA.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический компонент, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию.

Применяемый здесь термин "окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент" означает фармацевтические соединения или пищевые добавки, используемые для лечения состояний глаза, причем такое соединение деградирует в присутствии кислорода и некоторых переходных металлов. Примеры фармацевтических соединений включают антигистамины, антибиотики, антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, анальгезирующие средства, анестезирующие средства, противоаллергические средства, стабилизаторы мастоцитов, стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиогенеза; антиметаболиты, фибринолитики, нейропротективные препараты, ангиостатические стероиды, мидриатические средства, циклопегические мидриатические средства, миотические средства, сосудосуживающие средства, сосудорасширяющие средства, препятствующие свертыванию крови средства, противораковые средства, антисмысловые средства, иммуномодулирующие средства, ингибиторы угольной ангидразы, антагонисты интегрина, ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты VEGF, иммунодепрессивные средства и т.п. В частности, примеры фармацевтических средств включают (без ограничения): акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эфедрин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, нафазолин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, фенилэфрин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Предпочтительные фармацевтические соединения включают: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотиф, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метдиалазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифен, олапатадин и их смеси. В частности, предпочтительные фармацевтические композиции включают кетотифен, его фармацевтически приемлемые соли и смеси.

Примеры пищевых добавок включают витамины и добавки, такие как витамины А, D, E, лютеин, зеаксантин, липоевая кислота, флавониды, офтальмологически совместимые жирные кислоты, такие как омега 3 и омега 6 жирные кислоты, их сочетания, сочетания с фармацевтическими соединениями и т.п. Предпочтительными фармацевтическими соединениями или пищевыми добавками являются вещества, деградирующие при смешивании этих соединений и катализаторов окисления (таких как металлы и соли металлов) при температуре окружающей среды или повышенных температурах в отличие от растворов этих соединений без катализаторов окисления при температуре окружающей среды или повышенных температурах. В частности, предпочтительными фармацевтическими соединениями или пищевыми добавками являются вещества, деградирующие более чем приблизительно на 10% при нагревании до приблизительно 120ºC в течение приблизительно 20 минут с катализаторами окисления. Концентрация окислительно нестабильных фармацевтических ингредиентов в глазных композициях изобретения составляет приблизительно от 2 мкг/мл до приблизительно 0,5 г/мл, особенно предпочтительно от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10000 мкг/мл.

Термин "глазная композиция" относится к жидкостям, аэрозолям или гелям, которые могут вводиться топически в глаз. Термин "стабилизирующее средство" относится к хелатным композициям, которые ингибируют катализируемую металлом окислительную деградацию окислительно нестабильного фармацевтического ингредиента. Примеры стабилизирующих средств включают (без ограничения) диоксид кремния, производную хитина, такую как хитозан, полиамиды, такие как поли-(аспарагиновая кислота-ко-ω-аминокислота (См. CAN:129:54671, Shibata, Minako et al. Graduate School Environmental Earth Science, Hokkaido University, Sapporo, Japan Macromolecular Symposia (1998), 130, 229-244) и полимерные амиды, такие как поли-[иминокарбонил(2,5-дигидрокси-1,4-фенилен)карбонилимино-1,4-фениленметилен-1,4-фенилен], CAS # 87912-00-3, полимерные лактамы, такие как поливинилпирролидон, полиамино карбоновые кислоты, такие как диэтилентриаминпентауксусная кислота и триэтилентриаминпентауксусная кислота, полимерные амины, такие как полиаллиламин, краун-эфиры, такие как 18-краун-6, 21-краун-7 и 24-краун-8, целлюлоза и ее производные, N,N,N',N',N”,N”-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензол и некоторые макроциклические лиганды, такие как краун-эфиры, лигандсодержащие узлы и цепочки (См., David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542 и Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034). Предпочтительные стабилизирующие средства являются полиамино карбоновыми кислотами, такими как диэтилентриаминпентауксусная кислота и триэтилентриаминпентауксусная кислота. Особенно предпочтительными стабилизирующими средствами являются диэтилентриаминпентауксусная кислота ("DTPA") или соли DTPA, такие как CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA и Ca2DTPA. Термин "эффективное количество" означает количество стабилизирующего средства, необходимого для ингибирования окислительной деградации фармацевтического ингредиента. В большинстве случаев является предпочтительным, чтобы молярное отношение металла, присутствующего в глазной композиции, к хелату составляло 1:1, более предпочтительно - приблизительно 1 часть металла к более чем приблизительно 1 части хелатных композиций, наиболее предпочтительно - приблизительно 1 часть металла к более чем или равной приблизительно 2 частям хелатных композиций. Относительно пределов концентрации предпочтительно, чтобы стабилизирующие средства имели концентрацию в глазной композиции от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л, более предпочтительно от приблизительно 20 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, более предпочтительно от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 500 мкмоль/л.

Помимо окислительно нестабильного фармацевтического ингредиента и стабилизирующего средства глазная композиция содержит подходящие для использования в офтальмологии носители. Подходящие носители включают антиоксиданты (нейтрализаторы радикалов), средства, уменьшающие раздражение, антибактериальные средства, солюбилизаторы, сурфактанты, буферные средства, регуляторы тоничности, хелатирующие средства, консерванты, смачивающие средства, загустители, воду, физиологический раствор, минеральное масло, вазелин, водорастворимые растворители, такие как C15-20 спирты, C15-20 амиды, C15-20 спирты, замещенные цвиттерионами, растительные масла или минеральные масла, включающие от 0,5 до 5 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы, этилолеата, карбоксиметилцеллюлозы, поливинил-пирролидона и других нетоксичных водорастворимых полимеров для применения в офтальмологии, таких как, например, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, хитозан и склероглюкан, акрилаты или метакрилаты, такие как соли поли-(акриловой кислоты) или этилакрилат, полиакриламиды, естественные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, караевая камедь, ксантановая камедь, каррагенин, агар и акация, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропил крахмал, а также другие синтетические продукты, такие как полоксамеры, например, Полоксамер F127, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливиниловый метиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая поли-(акриловая кислота), такие как нейтральный Карбопол или смеси этих полимеров. Предпочтительными носителями являются: вода, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, нейтральный Карбопол или их смеси. Концентрация носителя составляет, например, от 0,1 до 100000-кратной концентрации активных ингредиентов и т.п. Если глазная композиция представляет собой глазные капли, предпочтительные носители включают воду, рН забуференный солевой раствор, их смеси и т.п. Предпочтительным носителем является водный солевой раствор, содержащий соли, включая (без ограничения) хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, натрий водород-фосфат, натрий диводород-фосфат или соответствующие калиевые соли. Эти ингредиенты обычно объединяют с образованием забуференных растворов, которые включают кислоту и ее конъюгатное основание, так что добавление кислот и оснований вызывает относительно малое изменение рН. Буферные растворы могут дополнительно включать 2-(N-морфолино)этансульфокислоту (MES), гидрооксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2”-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфокислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия, этилендиамин тетрауксусную кислоту и т.п. и их сочетания. Наиболее предпочтительно, носитель является забуференным боратом или забуференным фосфатом солевым раствором.

Далее изобретение включает глазную композицию, включающую окислительно нестабильный фармацевтический компонент и эффективное количество стабилизирующего средства. Термины окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, эффективное количество и стабилизирующие средства имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Дополнительно изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию.

Употребляемый здесь термин "окислительно нестабильный наполнитель" относится к компоненту глазных композиций, который портится в присутствии кислорода и некоторых переходных металлов. Примеры нестабильных наполнителей включают (без ограничения) вяжущие средства, средства, уменьшающие раздражение, смягчающие средства, повышающие осмотическое давление средства, маслянистые средства, регуляторы тоничности, мукомиметические средства и т.п. В частности, примеры нестабильных наполнителей включают (без ограничения): производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, метилцеллюлозу, Декстран, желатин, полиолы, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон ланолин, минеральное масло, парафин, петролатум, белую мазь, белый вазелин, белый воск и желтый воск. Термины "стабилизирующее средство" и "эффективное количество" имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Кроме того, изобретение включает глазную композицию, включающую окислительно нестабильный наполнитель и эффективное количество стабилизирующего средства. Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "стабилизирующее средство" и "эффективное количество" имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Дополнительно изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что способ включает:

(a) функционализацию указанного стабилизирующего средства полимеризируемой группой,

(b) полимеризацию эффективного количества продукта стадии (a), по меньшей мере, с одним типом полимеризуемого мономера и

(c) соединение глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент с полимером стадии (b).

Термины окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, эффективное количество и стабилизирующие средства имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны. Термин "функционализация" означает химическое соединение полимеризуемой группы с указанным стабилизирующим средством. Примеры полимеризуемой группы включают (без ограничения): метакрилат, акрилат, акриламид и стирол. Термин "полимеризуемый мономер" включает соединения, содержащие олефиновые части, способные к добавлению к радикальным разновидностям, таким как пропилен, этилен и т.п. Продукт полимеризации стадии (b) может быть растворимым или нерастворимым в глазной композиции. Предпочтительно, чтобы продукт полимеризации стадии (b) был нерастворим в глазной композиции, и продукт полимеризации стадии (b) может быть в любой форме, такой как стержни, диски, контейнеры, пленки и т.п.

Кроме того, изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что способ включает:

(a) функционализацию указанного стабилизирующего средства полимеризируемой группой,

(b) полимеризацию эффективного количества продукта стадии (a), по меньшей мере, с одним типом полимеризуемого мономера и

(c) соединение глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель с полимером стадии (b).

Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Кроме того, изобретение включает контейнер для глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что указанный контейнер включает продукт полимеризации эффективного количества стабилизирующего средства, функционированного полимеризуемой группой, и, по меньшей мере, одного типа полимеризуемого мономера. Термины "окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Кроме того, изобретение включает контейнер для глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что указанный контейнер включает продукт полимеризации эффективного количества стабилизирующего средства, функционированного полимеризуемой группой, и, по меньшей мере, одного типа полимеризуемого мономера. Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.

Преимущества композиций и способов данного изобретения многочисленны. Во-первых, кетотифен известен как окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент. Известны композиции, содержащие кетотифена фумарат. Эти композиции содержат EDTA, и их рН составляет приблизительно 5,5. Эти растворы EDTA стабилизируют кетотифена фумарат, предотвращая окислительную деградацию, рН этих растворов ниже порога ощущения глаза, поэтому вероятно, что пациент, использующий этот раствор, будет чувствовать дискомфорт из-за низкого значения рН раствора. См. Tang, I., Wong, D.M., Yee, D.J. and Harris, M.G. 1996. The pH of multi-purpose soft contact lens solutions. Optom. Vis. Sci. 73:746-749. Adler, F.H. 1959. Physiology of the Eye. Third edition. p.40. Brawner, L.W. and Jessop, D.G. 1962. A review of contact lens solutions. Contacto 6:49-51. Было обнаружено, что стабилизирующие средства изобретения уменьшат деградацию кетотифена фумарата при более высоких значениях рН, чем рН растворов кетотифена фумарата, содержащих EDTA. рН глазных композиций изобретения предпочтительно составляет от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2, более предпочтительно - от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,0.

Во-вторых, было показано, что срок годности при хранении растворов кетотифена фумарата, содержащих DTPA, превосходит срок годности при хранении растворов кетотифена фумарата, содержащих или EDTA, или PAA. В-третьих, известно, что нагревание ускоряет деградацию многих фармацевтических ингредиентов. Было показано, что стабилизирующие средства данного изобретения полезны для уменьшения деградации, связанной с более высокой температурой, такой как температура стерилизации.

Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначаются только для того, чтобы предложить метод практического осуществления изобретения. Специалисты в области контактных линз и других областях определят и другие способы осуществления изобретения. Однако эти методы также относятся к объему данного изобретения.

ПРИМЕРЫ

Ниже применяются следующие сокращения:

PAA

Полиакриловая кислота, натриевая соль, имеющая среднюю молекулярную массу 200000.

EDTA

Этилендиамин тетрауксусная кислота.

Раствор A

Деионизированная вода, содержащая следующие ингредиенты по массе: NaCl (0,83%), борная кислота (0,91%), натрий тетраборат декагидрат (0,1%).

Первоначальное тестирование для определения пригодности ингредиентов

Известно, что чрезмерные количества некоторых переходных металлов и их солей приводят к деградации кетотифена фумарата. Количество металлов и солей, содержащихся в коммерчески доступных ингредиентах, является разным, поэтому тестовые партии раствора А оценивали следующим образом. 200 г раствора A перемешивали при температуре окружающей среды, добавляли кетотифена фумарат (5 мг + 2 мг) и перемешивали до однородности. Шесть стеклянных пузырьков заполняли 3 мл этого раствора. Пузырьки запечатывали поли-тетрафторэтиленом ("PTFE"), и три пузырька нагревали в течение восемнадцати минут при 124ºC. Образцы каждого обработанного пузырька (1,0-1,5 мл) анализировали посредством HPLC и сравнивали с необработанными контролями. Если количество кетотифена в обработанных пузырьках уменьшалось на пять или меньше процентов (<5 %), ингредиенты определяли как подходящие для дальнейших исследований и большие партии раствора A готовили из этих ингредиентов.

Пример 1

Получение растворов кетотифена фумарата в PAA, EDTA

PAA (2000 мкг/мл) добавляли к раствору A, и 50 мкг/мл кетотифена фумарата (приблизительно 36 мкг/мл кетотифена) растворяли в системе. EDTA (100 мкг/мл) добавляли к другой партии раствора A и 50 мкг/мл кетотифена фумарата растворяли в системе. Контактные линзы с etafilcon A силой минус одна и минус двенадцать (-1,0 и -12,0) диоптрий помещали в пузырьки, содержащие 3 мл каждого из указанных выше растворов. Пузырьки запечатывали покрытыми PTFE резиновыми пробками, стерилизовали при 124ºC в течение 18 минут и хранили при температуре окружающей среды в течение одного года. Образцы отбирали в течение года и анализировали на наличие кетотифена с использованием HPLC. Результаты приведены на Фиг. 1 и 2. Эти результаты показывают, что наблюдается существенная деградация кетотифена в PAA и EDTA с течением времени.

Пример 2

Получение растворов кетотифена фумарата в PAA, DTPA

К отдельным партиям раствора A добавляли Ca2DTPA (100 мкг/мл и 300 мкг/мл, 213 и 640 мкмоль/л соответственно) и 2000 мкг/мл (0,2%, приблизительно 18,51 ммоль/л метакрилатного содержания) PAA и приблизительно 25 мкг/мл кетотифена фумарата (приблизительно 18 мкг/мл кетотифена) растворяли в каждой из систем. Образцы по три мл каждого раствора добавляли к отдельным пузырькам, содержащим контактные линзы. Каждый набор пузырьков закрывали пробками PTFE, стерилизовали при 124ºC в течение 18 минут и хранили при 80oC в течение двух недель. Образцы собирали в различные интервалы и анализировали на наличие кетотифена посредством HPLC. Результаты приведены на Фиг. 3. Эти результаты показывают, что имеет место существенная деградация кетотифена с течением времени с PAA, но не с кальциевой солью DTPA.

Пример 3

Растворы кетотифена фумарата с катализаторами окисления

Кетотифена фумарат (50 мкг/мл, приблизительно 36 мкг/мл кетотифена) растворяли в растворе А, содержащем приблизительно 500 мкг/мл DTPA (приблизительно 1272 мкмоль/л DTPA) или натриевую соль EDTA (Na2C10H14O8N2·2 H2O, 1344 мкмоль/л EDTA). Приблизительно 50 мкг/мл солей, перечисленных в Таблице 1, растворяли в каждом из растворов и приблизительно 3 мл каждого раствора дозировали в несколько пузырьков. Пузырьки закрывали покрытыми PTFE резиновыми пробками и подвергали нулю, одному, двум или трем циклам стерилизации, как указано в Таблице 1. Один цикл стерилизации составляет восемнадцать минут нагревания при 124ºC. Образцы анализировали посредством HPLC на предмет концентрации кетотифена с интервалами, указанными в Таблице 2. Эти данные показывают, что в присутствии катализаторов окисления DTPA снижает окислительную деградацию по сравнению с EDTA.

Таблица 1
[соль] (мкг/мл) Соль металла Раствор
16 MnSO4.H2O Растворы марганца
18 KMnO4
16 MnOAc3
25 FeSO4.7H2O Растворы железа
25 Fe2O12S3.nH2O
25 NiSO4.7H2O Растворы никеля
25 NiF6K2
25 CuSO4 Растворы меди
26 Cu2O
Таблица 2
DTPA стабилизированные системы EDTA стабилизированные системы
Количество циклов Fe Cu Ni Mn Fe Cu Ni Mn
0 36,29 36,35 36,40 35,57 36,15 35,78 36,34 33,54
1 35,14 36,13 36,48 34,33 19,41 35,33 34,46 23,98
2 34,10 36,19 36,10 33,71 12,84 34,89 32,75 18,01
3 33,28 35,92 36,22 33,34 7,73 34,71 29,91 12,89

1. Способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 20 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 600 мкмоль/л.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метдиалазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифена фумарат олопатадин и их смеси.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из витаминов A, D, Е, лютеина, зеаксантина, липоевой кислоты, флавонидов, офтальмологически совместимых жирных кислот, таких как омега 3 и омега 6 жирные кислоты и их сочетания.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, и окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является кальциевой солью диэтилентриаминпентауксусной кислоты, эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, а окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, фармацевтически приемлемых солей кетотифена и их смесей.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2.

16. Способ по п.1, отличающийся тем, что глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2.

17. Глазная композиция, включающая окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент и эффективное количество стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, производной хитина, такой как хитозан, целлюлозы, ее производных, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты и кислоты.

18. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.

19. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л.

20. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.

21. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 600 мкмоль/л.

22. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой.

23. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.

24. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.

25. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли.

26. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифена фумарат, олопатадин и их смеси.

27. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

28. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из витаминов A, D, E, лютеина, зеаксантина, липоевой кислоты, флавонидов, офтальмологически совместимых жирных кислот, таких как омега 3 и омега 6 жирные кислоты и их сочетания.

29. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 200 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, и окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.

30. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является кальциевой солью диэтилентриаминпентауксусной кислоты, эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, а окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, фармацевтически приемлемых солей кетотифена и их смесей.

31. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что pH составляет от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2.

32. Глазная композиция, содержащая окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент и эффективное количество стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты и кислоты, где pH составляет от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для лечения эндофтальмитов. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно к глазным каплям для лечения болезни сухого глаза (БСГ) с включением в композицию слезозаместителя и кортикостероида: дексаметазона или бетаметазона.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения атрофии зрительного нерва у детей раннего детского возраста.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для торможения грубого рубцевания конъюнктивы при проведении фотодинамической терапии в условиях сосудистой пролиферации конъюнктивы.

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при лечении макулярного отверстия сетчатки после проведенной операции. .

Изобретение относится к области офтальмологии. .
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, физиотерапии. .

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии и может быть использовано для наружного лечения псориатической ониходистрофии. .

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.
Изобретение относится к медицине и касается способа получения лиофилизированного противовирусного средства, состоящего из растворения пептида в воде, смешения полученного раствора с несколькими структурирующими веществами, стерилизации и лиофилизации, включающей вымораживание и высушивание.
Наверх