Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она



Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она
Новая композиция, основанная на оксиме холест-4-ен-3-она

 


Владельцы патента RU 2462250:

ТРОФО (FR)

Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции, включающей оксим холест-4-ен-3-она и масло, выбранное из кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла или смеси среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®) или смеси масел, предпочтительно, кунжутного масла, оливкового масла и соевого масла, более предпочтительно кунжутное масло. Изобретение обеспечивает химическую стабильность лекарственной формы, высокую концентрацию солюбилизированного активного ингредиента, высокую биодоступность активного ингредиента. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Настоящая заявка относится к композиции, в частности к фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере соединение формулы I

в которой х представляет собой группу =N-OH,

R представляет собой группу, выбранную из

А представляет собой атом водорода или, вместе с В, углерод-углеродную связь,

В представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или, вместе с А, углерод-углеродную связь,

С представляет собой атом водорода или, вместе с D, углерод-углеродную связь,

D представляет собой атом водорода или, вместе с C, углерод-углеродную связь,

E представляет собой атом водорода или, вместе с F, углерод-углеродную связь,

F представляет собой атом водорода или, вместе с E, углерод-углеродную связь

или один из их сложных эфиров, в частности оксима холест-4-ен-3-она.

Более точно, изобретение относится к композиции, в частности к фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально, содержащей соединение, как описано выше, и по меньшей мере одно масло, выбранное из кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла или смеси среднецепочечных триглицеридов (таких как, например, ESTASAN®, MYGLIOL®) или смеси этих различных масел. Предпочтительно используют кунжутное масло.

Соединения формулы I, в частности оксим холест-4-ен-3-она, такие как, например, соединения, описанные в Международной Заявке WO 2004/082581, являются, в целом, практически нерастворимыми в водной среде. С такими активными ингредиентами возникают трудности в процессе разработки химически и физически стабильных готовых форм.

Эти соединения представляют собой потенциальные цитопротекторные соединения и потенциально могут быть использованы в качестве лекарственных средств, в частности в качестве лекарственных средств, которые могут быть использованы в лечении нейродегенеративных заболеваний.

Вследствие этого, становится понятным, что существует реальная потребность в композиции, в частности в фармацевтической композиции, которую можно вводить перорально, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы I, в частности оксим холест-4-ен-3-она, солюбилизированный или в суспензии, так, чтобы соединение абсорбировалась на уровне желудочно-кишечного тракта.

В соответствии с изобретением фармацевтическая композиция разрабатывалась в соответствии со следующими критериями:

- значительная химическая стабильность соединений по изобретению в течение определенного периода времени;

- наивысшая возможная концентрация активного ингредиента в растворе/суспензии;

- простой масляный раствор, который является недорогим в промышленном производстве;

- возможное введение посредством энтерального зонда;

- вкус, который является приемлемым или может быть замаскирован посредством стандартных вкусовых добавок;

- возможное введение детям или новорожденным;

- регулируемая вязкость, позволяющая наполнять твердые пероральные фармацевтические формы.

В настоящем изобретении под «фармацевтической композицией» понимают композицию, компоненты которой являются фармацевтически приемлемыми. Например, когда подразумевается пероральное введение, компоненты являются подходящими или приемлемыми для перорального введения.

Так как соединения формулы I, в частности, оксим холест-4-ен-3-она, являются слаборастворимыми в воде, авторами изобретения было выполнено исследование для того, чтобы определить эксципиенты, которые бы позволили солюбилизировать их или вводить в суспензию, в то же время удовлетворяя критериям, перечисленным выше.

Авторы изобретения обнаружили, что продукты, описанные в этой заявке, демонстрируют очень хорошее поведение с кунжутным маслом, оливковым маслом, соевым маслом, хлопковым маслом или смесью среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL® или эквивалент), что неожиданно приводит к гораздо лучшим результатам, чем в присутствии других испытанных масел, до такой степени, что становится возможным получать достаточно концентрированный раствор, что приводит к фармацевтическому препарату, имеющему следующие преимущества:

- оптимальная химическая стабильность;

- высокая концентрация солюбилизированного активного ингредиента;

- простой масляный раствор, который является недорогим в промышленном производстве;

- возможное применение для введения посредством кишечного зонда;

- приемлемый вкус;

- идеальное соответствие педиатрической форме.

С другой стороны, эти свойства также делают возможным получение раствора или суспензии, которые могут быть представлены в форме мягких или твердых желатиновых капсул.

Содержание на капсулу может быть значительным, что минимизирует количество капсул, принимаемых ежедневно.

Оптимальная солюбилизация и суспензия активного ингредиента были получены, когда композиция включала в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы I, в частности оксим холест-4-ен-3-она и масло, выбранное из следующих масел: кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла, смеси имеющихся в продаже среднецепочечных триглицеридов ESTASAN®, MYGLIOL® или эквивалента.

Таким образом, в своем первом аспекте изобретение относится к композиции, в частности к фармацевтической композиции, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере соединение формулы I

в которой х представляет собой группу =N-OH,

R представляет собой группу, выбранную из

А представляет собой атом водорода или, вместе с В, углерод-углеродную связь,

В представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или, вместе с А, углерод-углеродную связь,

С представляет собой атом водорода или, вместе с D, углерод-углеродную связь,

D представляет собой атом водорода или, вместе с C, углерод-углеродную связь,

E представляет собой атом водорода или, вместе с F, углерод-углеродную связь,

F представляет собой атом водорода или, вместе с E, углерод-углеродную связь

или один из их сложных эфиров, и + масло, выбранное из кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла или смеси среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL® или эквивалент) или смесь масел.

Предпочтительно, используемое масло выбирают из кунжутного масла, оливкового масла или соевого масла, предпочтительно, кунжутного масла.

Предпочтительно, в соответствии с изобретением соединение формулы I может быть выбрано из оксима холест-4-ен-3-она, оксима холестан-3-она, оксима холест-1,4-диен-3-она, очень предпочтительно оксима холест-4-ен-3-он

или одного из их сложных эфиров.

Эти соединения описаны в международной заявке, опубликованной 30 сентября 2004 под номером WO 2004/082581.

В соответствии с изобретением соединение может быть представлено в фармацевтической композиции либо в растворимой форме, с возможностью использования, в частности, в энтеральных зондах или в педиатрической форме; в этом случае композиция может быть раствором или в форме суспензии, включающей солюбилизированный активный ингредиент (насыщающая концентрация) и активный ингредиент в твердой форме, дающий возможность минимизировать объем фармацевтической формы для данной дозы, которая, таким образом, является более приемлемой для пациента.

В этой композиции соединение преимущественно присутствует в физиологически эффективных дозах или представляет кратное эффективной дозе.

В соответствии с изобретением соединение может присутствовать в композиции в количестве, варьирующемся от 10 до 200 мг/мл в растворе, предпочтительно, от 25 до 150 мг/мл, или в количестве, варьирующемся от 30 до 500 мг/мл суспензии, предпочтительно, от 50 до 400 мг/мл.

Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может вводиться пероральным путем в соответствующей фармацевтической форме, такой как твердая желатиновая капсула или мягкая капсула, или также пригодный для питья раствор или пригодная для питья суспензия большей или меньшей вязкости.

Композиция, в соответствии с настоящим изобретением, может применяться для млекопитающих, более конкретно для человека.

Композиции, применяемые пероральным способом, могут быть представлены в форме желатиновых капсул или другой твердой форме, которая может включать липидную фазу, пригодный для питья раствор или пригодную для питья суспензию или в форме для приема внутрь.

Количества различных составляющих веществ композиций, в соответствии с изобретением, представляют собой количества, используемые стандартным образом в рассматриваемых областях.

Известным образом композиция по изобретению также может содержать адъюванты, которые являются обычными в рассматриваемых областях, такие как, например, консерванты, антиоксиданты, пигменты и красители, загустители, поверхностно-активные вещества, ароматизаторы, подсластители, средства, стабилизирующие частицы активного ингредиента.

Количество этих различных адъювантов представляют собой количества, используемые стандартным образом в рассматриваемых областях и, например, составляют от 0,0001% до 10% общей массы композиции. Эти адъюванты вводят в масляную фазу.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без его ограничения.

Пример 1

Сравнение стабильности оксима холест-4-ен-3-она в различных маслах

Стабильность оксима холест-4-ен-3-она тестировали в 12 различных маслах. Соединение добавляли в масло в концентрации 15 мг/мл в форме микронизированного порошка, и смесь помещали в печь при температуре 60°C на 15 дней. Количество примесей измеряли в суспензии, которую разбавляли таким образом, чтобы представить концентрацию соединений при 2,5×10-4 М, посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с использованием УФ при 255 нм. Основная полученная примесь представляет собой холестенон. Также могут появляться другие примеси, некоторые из которых являются известными (и известно, что они являются стабильными), тогда как другие появляющиеся примеси являются неизвестными, потенциальная токсичность или стабильность которых является вследствие этого неизвестной.

Стабильности показаны в таблице ниже.

Продукт считается очень стабильным (++, очень стабильный) в заданном масле, если после выдерживания в печи при 60° в течение 15 дней процент измеренной общей площади под кривой хроматограммы, полученной в соответствии с пиками продуктов деградации оксима холест-4-ен-3-она, составляет менее чем 1%, и известно, что они являются стабильными продуктами. Продукт считается стабильным (+, стабильный) в масле, если после 15 дней, проведенных в печи при 60°, процент измеренной общей площади под кривой хроматограммы, полученной в соответствии с пиками продуктов деградации оксима холест-4-ен-3-она, составляет менее чем 1%, но относится к неизвестным продуктам деградации. Продукт считается нестабильным (-, нестабильный) в масле, если после 15 дней, проведенных в печи при 60°С, процент измеренной общей площади под кривой хроматограммы, полученной в соответствии с пиками продуктов деградации оксима холест-4-ен-3-она, составляет более чем 1%.

Стабильность
Кунжутное масло ++
Оливковое масло ++
Соевое масло ++
Хлопковое масло ++
Смесь среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®) ++
Касторовое масло +
Арахисовое масло +
Рапсовое масло +
Кукурузное масло -
Миндальное масло -
Подсолнечное масло -
Олеиновая кислота -
(-): высокая нестабильность продукта в тестированном масле с высвобождением более чем 1% продуктов деградации в течение 2 недель при 60°C.
(+): вещество, которое является стабильным в тестированном масле, с высвобождением более чем 1% неизвестных продуктов деградации в течение 2 недель при 60°C.
(++): вещество, которое является очень стабильным в тестированном масле, с высвобождением более чем 1% стабильных известных продуктов деградации в течение 2 недель при 60°C.

Заключение: предпочтительные масла представляют собой такие масла, которые наименее разрушают оксим холест-4-ен-3-она в смесях с течением времени. Ими являются кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, хлопковое масло, смесь среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®), касторовое масло, арахисовое масло и рапсовое масло. Кукурузное масло, миндальное масло подсолнечное масло и олеиновая кислота показали неудовлетворительные результаты. Среди масел, с которыми было получено меньше продуктов деградации, предпочтительными являются деградирующие до идентифицируемых соединений и известные своей стабильностью в период времени (результаты не показаны). В данной классификации наилучшими маслами являются кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, хлопковое масло, смесь среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®). Среди последних кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло являются предпочтительными, поскольку они имеют наиболее приемлемый вкус среди всех 5 предпочтительных масел. Кунжутное масло является предпочтительным маслом среди этих трех масел, поскольку оно обеспечивает наивысшую стабильность оксима холест-4-ен-3-она.

Пример 2

Сравнение растворимости оксима холест-4-ен-3-она в воде и различных маслах

Тесты были выполнены с целью демонстрирования максимальной растворимости оксима холест-4-ен-3-она в воде и различных маслах, выдержанных, следуя тесту на стабильность (пример 1).

Максимальная растворимость (мг/мл)
Вода 0,001
Кунжутное масло 35
Оливковое масло 40
Соя 30
Хлопок 28
Смесь среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®) 45
Клещевина <15
Арахис <15
Семя рапса <15

Наилучшая растворимость была получена со смесью среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®), вслед за которым стоят оливковое масло, кунжутное масло и соевое масло.

Пример 3

Получена следующая композиция

Компонент: Масс.%
Оксим холест-1,4-диен-3-она 43,4
Рафинированное кунжутное масло* 50,8
Адъювант в виде поверхностно-активного вещества: лецитин сои* 1,0
Загущающий адъювант: смесь гидрогенизированных растительных масел, НФ II типа** 4,8
* в соответствии со стандартами Европейской Фармакопеи
** в соответствии со стандартами Фармакопеи США

Композиция заключена в капсулы, предпочтительно в мягкие капсулы, и, вследствие этого, представлена в твердой форме. Преимуществом такой композиции является достаточное количество соединения, переведенного в суспензию на капсулу, которое ограничивает взятый объем. Нет необходимости ароматизировать смесь перед заключением в капсулу, поскольку смесь имеет приемлемый вкус.

Капсулы, содержащие эту композицию (165 мг оксима холест-4-ен-3-она на капсулу), хранятся в пластиковых бутылках, закрытых негерметичной пластиковой пробкой (50 капсул на бутылку) при 40°C и влажности 75% в течение 1 и 2 месяцев. После 1 и 2 месяцев композиция остается стабильной, поскольку уровень примесей, которые недавно возникли, в целом составляет менее чем 1%.

Пример 4

Получена следующая композиция

Соединение оксим холест-4-ен-3-она растворили в кунжутном масле до 30 мг/мл. Таким образом, полученная композиция представлена в форме раствора.

Эта жидкая композиция является особенно применимой, поскольку ее гораздо легче глотать, чем капсулу, доза может быть легко приспособлена посредством отмеривания пипеткой необходимого объема. Смесь не требует ни ароматизаторов, ни добавления подсластителей, поскольку вкус является приемлемым. Эта композиция имеет преимущество будучи простой и недорогой. Более того, она соответствует фармацевтическим критериям, описанным для педиатрической формы и, вследствие этого, может применяться для данных групп населения или для более старших групп населения, которые можно кормить только с помощью энтерального зонда.

Композиция является особенно стабильной после по меньшей мере 2 недель при 40°C, поскольку уровень примесей, которые были недавно выявлены, в целом составляет меньше чем 1%. Она также стабильна при 60°C.

1. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает по меньшей мере
соединение формулы I

в которой х представляет собой группу =N-OH, R представляет собой группу, выбранную из

А представляет собой атом водорода или вместе с В углерод-углеродную связь,
В представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или вместе с А углерод-углеродную связь,
С представляет собой атом водорода или вместе с D углерод-углеродную связь,
D представляет собой атом водорода или вместе с С углерод-углеродную связь,
Е представляет собой атом водорода или вместе с F углерод-углеродную связь,
F представляет собой атом водорода или вместе с Е углерод-углеродную связь или один из их сложных эфиров, и
масло, выбранное из кунжутного масла, оливкового масла, соевого масла, хлопкового масла или смеси среднецепочечных триглицеридов (ESTASAN®, MYGLIOL®) или смеси масел, преимущественно кунжутного масла, оливкового масла и соевого масла, более предпочтительно кунжутное масло.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение формулы I выбрано из оксима холест-4-ен-3-она, оксима холестан-3-она, оксима холест-1,4-диен-3-она, очень предпочтительно оксима холест-4-ен-3-она, или одного из их сложных эфиров.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение присутствует в композиции в форме раствора в количестве, варьирующем от 10 до 200 мг/мл.

4. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что соединение присутствует в композиции в форме суспензии в количестве, варьирующем от 30 до 500 мг/мл.

5. Фармацевтическая композиция, включающая оксим холест-4-ен-3-она и кунжутное масло.

6. Фармацевтическая композиция, включающая оксим холест-4-ен-3-она, кунжутное масло, лецитин сои и смесь гидрогенизированных растительных масел.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную фармацевтическую композицию для лечения рака, содержащую водорастворимую соль дитартрата винфлунина и по меньшей мере один разбавитель, одно связующее вещество, один разрыхлитель и один смазывающий агент, где композиция представлена в твердой форме, предназначенной для перорального введения, где: содержание водорастворимой соли дитартрата винфлунина составляет от 5 до 80 мас.%, содержание разбавителя составляет от 20 до 80 мас.% от суммарной массы композиции, содержание связующего вещества составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание смазывающего агента составляет от 0,5 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание разрыхлителя составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине. .

Изобретение относится к капсуле, содержащей полый трубчатый корпус (2) и колпачок (3), корпус и колпачок определяют внутренний объем между ними и снабжены комплементарными средствами защелки (12,21) для замыкания колпачка (3) на корпусе (2) в полностью закрытом конечном положении, комплементарные средства защелки (12,21) содержат замковое кольцо (12), сформированное на корпусе (2), и комплементарный элемент (21) выступа, сформированный на колпачке (3), по меньшей мере, одно вентиляционное отверстие (14) для воздуха формируется как аксиальное углубление на наружной поверхности корпуса (2) и пригодно для обеспечения сообщения текучих сред между внутренним объемом и атмосферой.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения депрессии. .

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для фотодинамической терапии злокачественных новообразований. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к составу лекарственного средства, обладающего противовирусным действием, выпускаемого в твердых желатиновых капсулах, а также к способу его получения.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, в частности к способу и аппарату для формирования компонентов капсулы с твердой оболочкой, в котором компоненты капсулы формируются из материала, который подвергается желированию после нагревания, такого как НРМС.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции в виде капсул, содержащей в качестве действующих веществ 3,31 -дииндолилметан и эпикатехин-3-галлат, и способа получения этой композиции.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана. .

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и медицине. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к набору для парентерального введения такролимуса. .

Изобретение относится к области медицины и описывает наногель для ультразвуковой диагностики, содержащий проводящий гель на основе редкосшитого полимера акриловой кислоты - карбопола и модификатор - раствор фуллереновой смеси в масле гвоздики, причем его компоненты находятся в следующих соотношениях, мас.%: карбопол 0,9-1,1; фуллереновая смесь 0,0025-0,01 и масло гвоздики 0,5-1,4 - в виде раствора фуллереновой смеси в масле гвоздики; глицерин 0-6; гидроксид натрия до pH 6-8; вода - дополняет до 100.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства, содержащего восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы гранул в интервале от 40 до 200 мкм.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения ранозаживляющего лекарственного средства. .
Изобретение относится к косметическим композициям, которые предназначены для ухода за кожей млекопитающих, в частности людей. .

Изобретение относится к новым соединениям или его фармацевтически приемлемым солям, где соединение имеет формулу I, которые обладают активностью в отношении вируса гепатита С ("HCV").
Наверх