Пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения



Пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения
Пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения
Пригодный для инъекции состав антибиотика и раствор для его внутривенного введения

 


Владельцы патента RU 2462261:

АРИДЖЕН, ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (JP)

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к составу препарата для инъекции, содержащему депсипептидный антибиотик WAP-8294А2, в качестве активного ингредиента, который является стабильным и содержит WAP-8294A2 в высокой концентрации, а также содержит 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или β-циклодекстрин в качестве стабилизатора или солюбилизатора, и рН состава варьирует между 2 и 4. Непосредственно перед использованием для получения раствора для внутривенного введения этот состав смешивают со средством для доведения рН, таким как декстроза, и с раствором для инфузии или разбавителем, содержащим раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Заявлены также способ получения состава, раствор для внутривенного введения и способ получения раствора для внутривенного введения. Группа изобретений обеспечивает снижение токсичности при высокой концентрации антибиотика, стабильность в течение длительного периода времени. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 пр., 3 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата депсипептидного антибиотика WAP-8294A, приготовленного для немедленного введения, который обладает заметной антибактериальной активностью против устойчивого к метициллину Staphylococcus aureus (MRSA), раствору для его внутривенного введения и способам его получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

MRSA представляет собой устойчивый к лекарственным средствам Staphylococcus aureus, против которого антибиотики, включая метициллин, являлись неэффективными. Возникновение MRSA впервые опубликовано в 1961 г. в Англии, и впоследствии MRSA быстро распространился по всем миру. В настоящее время MRSA включает в себя 50-70% Staphylococcus aureus, выделенных в медицинских учреждениях, и является распространенным в больницах. Медицинские работники и пациенты легко подвержены инфекции MRSA посредством контакта внутри медицинских учреждений. Обычно здоровые лица становятся только носителями после инфекции MRSA, поскольку MRSA сам по себе является вариантом Staphylococcus aureus и обладает низкой патогенностью. С другой стороны, когда пожилые лица со сниженным иммунитетом, пациенты с иммунодефицитом, пациенты после операции или пациенты с интубированным катетером в трахее или кровеносном сосуде являются инфицированными MRSA, он пролиферирует в организме, вызывая различные инфекционные заболевания, такие как пневмония, энтерит, септицемия, эндокардит и менингит. На Западе и в Японии, где здравоохранение высоко развито, инфекции MRSA считают одними из наиболее серьезных инфекций в медицинских учреждениях и нуждаются в различных мерах противодействия для предупреждения его инфекций.

Поскольку не существует очевидной разницы в симптомах и прогрессировании между инфекциями MRSA и другими бактериальными инфекциями, инфекции MRSA очень трудно отличить по общей клинической картине и результатам лабораторных исследований. Диагноз подтверждают идентификацией MRSA микробиологическим исследованием. Для лечения инфекций MRSA эффективным является введение антибактериальных средств в сочетании с симптоматическим лечением. Однако необходимо использовать специальные антибактериальные средства, такие как ванкомицин и тейкопланин, которые являются эффективными против MRSA, поскольку MRSA является устойчивым к общепринятым антибактериальным средствам. При использовании этих средств дозу и период введения следует ограничивать до минимума, чтобы предотвратить появление новых устойчивых штаммов. В настоящее время антибактериальные средства, которые используют против инфекций MRSA, требуют довольно длительного периода времени, пока они проявят желательный эффект, и, таким образом, нельзя ожидать быстрого выздоровления пациентов.

В отличие от вышеописанной ситуации депсипептидный антибиотик, называемый WAP-8294A2, разработан в качестве многообещающего антибактериального средства (Патентный документ 1). WAP-8294A2 обладает относительно узким антибактериальным спектром и обладает заметно сильной противомикробной активностью против MRSA, и он может осуществлять бактерицидное уничтожение MRSA за короткий период времени. Таким образом, WAP-8294A2 считают эффективным, особенно против острых приступов инфекций MRSA, из-за его сильного антибактериального действия и ожидают, что он будет являться лекарственным средством, которое может внести вклад в быстрое выздоровление пациентов в критическом состоянии из-за инфекций MRSA.

Патентный документ 1: Патент Японии № 3339235

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМА, РЕШАЕМАЯ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Как упомянуто выше, ожидают, что депсипептидный антибиотик WAP-8294A2 будет являться лекарственным средством против инфекций MRSA, которые представляют собой серьезную проблему в больницах. Хотя это средство обладает сильной антибактериальной активностью, оно обладает тем недостатком, что трудно получить пригодный для инъекции состав и раствор для его внутривенного введения, который является стабильным при высоких концентрациях, пригодных для практического использования, так что невозможно применять его для практического использования.

Целью настоящего изобретения является предоставление пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения и раствора для введения WAP-8294A2, которые являются стабильными при высоких концентрациях. Возможность получения на практике пригодного для инъекции состава этого антибиотика будет очень полезной для лечения инфекций MRSA, для которых существует ограниченное число химиотерапевтических средств.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ

WAP-8294A2 является депсипептидным антибиотиком, обладающим структурной формулой (I), показанной ниже. Он оказывает сильное антибактериальное действие на MRSA. WAP-8294A2 получают в виде гидрохлорида, и его раствор является сильно кислым. Стабильность водного раствора WAP-8294A2 зависит от pH и концентрации. Он является стабильным в кислых условиях при низком pH. Однако при нейтральном pH он является вязким и проявляет тенденцию к образованию геля, и его стабильность снижается, когда его концентрация становится выше. Также, когда ионы, такие как ион натрия, присутствуют в водном растворе, он проявляет тенденцию к образованию геля даже при низком pH и проявляет тенденцию к формированию преципитатов при нейтральном pH.

Фармацевтические способы применяли, чтобы получить пригодный для инъекций на практике раствор WAP-8294A2, обладающий вышеупомянутыми физическими и химическими характеристиками, но являлось трудным получить стабильный пригодный для инъекции раствор, содержащий WAP-8294A2 в высокой концентрации. При получении общепринятым способом пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 представляет собой водный раствор с низкой концентрацией. Раствор является стабильным, но из-за увеличения необходимого количества раствора для введения, нагрузка на пациентов при инъекции раствора становится тяжелой. Раствор также является нестабильным при изменении его pH. Даже когда pH раствора доводят непосредственно перед введением, его необходимо использовать вскоре в течение 2-3 часов после доведения pH из-за нестабильности. Кроме того, общепринятый способ обладает тем недостатком, что микропреципитаты могут образоваться в растворе при близком к нейтральному pH, и, таким образом, необходимо использовать фильтр, чтобы предупредить вход преципитатов в кровеносные сосуды. Более того, после внутривенного введения может существовать опасность, что взаимодействие с ионами натрия и/или белками сыворотки в крови вызовет агрегацию молекул, вызывающую гематологические аномалии.

Авторы настоящего изобретения исследовали стабильность раствора WAP-8294A2. Как объясняют ниже, они обнаружили, что раствор 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина и раствор β-циклодекстрина являются особенно хорошими для стабилизации WAP-8294A2 среди солюбилизаторов, применяемых для инъекций. Дополнительные исследования выявили, что стабильный пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 с высокой концентрацией можно получить с использованием этих солюбилизаторов или стабилизаторов и без доведения pH в отличие от общепринятых способов для получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения.

Обнаружили также, что, когда раствор для введения получают разведением и доведением pH с использованием этого состава, можно получить раствор с высокой концентрацией и малым объемом и более стабильный, чем раствор, полученный общепринятым способом. Более того, настоящий пригодный для инъекции раствор проявляет заметные терапевтические эффекты против инфекции MRSA, не вызывая гематологических аномалий после введения, как описано в описанных ниже фармакологических экспериментах с использованием моделей на животных.

Таким образом, настоящее изобретение относится к пригодному для инъекции составу препарата, приготовленного для немедленного введения, содержащему антибиотик WAP-8294A2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающемуся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или β-циклодекстрин в качестве солюбилизатора, и pH состава не доводят.

Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH, когда его используют. pH состава предпочтительно лежит в диапазоне между 2 и 4. Концентрация антибиотика WAP-8294A2 в составе предпочтительно составляет 5-20 мг/мл. Концентрация 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина в составе предпочтительно составляет 2-50%, и концентрация β-циклодекстрина предпочтительно составляет 0,5-2,5%.

Настоящее изобретение относится также к способу получения пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, где состав содержит антибиотик WAP-8294A2 следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающегося тем, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или β-циклодекстрин используют в качестве солюбилизатора и pH не доводят при получении состава.

Кроме того, настоящее изобретение относится к раствору для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, содержащему вышеуказанный пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, смешанный с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH. Предпочтительное средство для доведения pH, применяемое в растворе для введения, представляет собой раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для инфузии или разбавитель предпочтительно представляет собой декстрозу.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, включающему в себя смешивание вышеупомянутого пригодного для инъекции состава препарата, приготовленного для немедленного введения, с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав препарата, приготовленного для немедленного введения, по настоящему изобретению обладает благоприятными эффектами способности содержать высокую концентрацию WAP-8294A2 и стабильности в течение длительного периода благодаря использованию 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или β-циклодекстрина в качестве солюбилизатора без доведения pH, чтобы преодолеть тот недостаток, что водный раствор WAP-8294A2 предрасположен к гелеобразованию и не является стабильным.

Кроме того, раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению, полученный смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и со средством для доведения pH непосредственно перед использованием, является стабильным при высокой концентрации и проявляет заметную антибактериальную активность против MRSA, не вызывая гематологических аномалий при введении.

Более того, поскольку пригодный для инъекции состав WAP-8294A2 по настоящему изобретению может содержать высокую концентрацию WAP-8294A2, объем раствора для внутривенного введения может являться небольшим при введении пациенту, что делает возможным снижение нагрузки на пациента.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пригодный для инъекции состав по настоящему изобретению получают растворением антибиотика WAP-8294A2, обладающего вышеуказанной структурной формулой (1), в растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или β-циклодекстрина в качестве солюбилизатора или стабилизатора без доведения pH.

Антибиотик WAP-8294A2 в качестве активного ингредиента обладает структурой, представленной вышеуказанной формулой (1), и является выделенным в форме гидрохлорида. Способы для его получения включают в себя, например, способ, как описано в описании Патента Японии № 3339235. Этот способ включает в себя культивирование продуцирующих антибиотик WAP-8294A2 бактерий, принадлежащих к роду Lysobacter, таких как штамм Lysobacter sp. WAP-8294A (FERM BP-4990), отделение антибиотика WAP-8294A2 от культуральной среды и проведение дополнительных разделения и очистки для получения антибиотика WAP-8294A2.

Поскольку WAP-8294A2 выделяют в форме гидрохлорида, его растворяют в растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или β-циклодекстрина без доведения pH, получая пригодный для инъекции раствор, обладающий pH 2-4.

В следующей таблице 1 показано, что 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или β-циклодекстрин в качестве солюбилизатора или стабилизатора являются превосходными для стабилизации WAP-8294A2.

Таблица 1
Стабильность раствора WAP-8294A2 (сохраняемого при комнатной температуре)
*препарат раствора результаты визуального осмотра раствора
сутки 0 сутки 10 сутки 80
контроль (без добавок; pH 2,8) Ο Ο Δ
контроль (pH 2,8)+20% этанол Ο Δ Δ
0,9% хлорид натрия Δ Δ ×
доведение pH
(с использованием карбоната натрия)
pH 3,8 ×
pH 7,1 ×
pH 3,8+20% этанол ×
pH 7,1+20% этанол ×
буфер 0,05 M ацетат натрия Δ ×
0,05 M фосфат натрия Δ ×
сахар 5% лактоза Ο Ο Δ
5% маннит Ο Ο Δ
5% сорбит Ο Ο Δ
циклодекстрин 5% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин Ο Ο Ο
2% β-циклодекстрин Ο Ο Ο
катион 0,3% протаминсульфат Ο ×
5% глюкозамин ×
0,3% протаминсульфат +20% этанол Δ ×
5% глюкозамин + 20% этанол ×
аминокислота 5% глицин Δ Δ Δ
1% аспарагиновая кислота Ο Ο Δ
1 % глутаминовая кислота Ο Ο Δ
* 100 мг WAP-8294A2 растворен в 10 мл каждого солюбилизатора. Ο: прозрачный, текучий, Δ: прозрачный, вязкий, ×: мутный, преципитация или агрегация

2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, содержащийся в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению, предпочтительно используют в диапазоне 1-50% и более предпочтительно 5-20%. Концентрация β-циклодекстрина, которую используют, предпочтительно лежит в диапазоне 0,5-2,5% и более предпочтительно 1-2%.

WAP-8294A2 можно растворять в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 20 мг/мл в пригодном для инъекции составе по настоящему изобретению. Более предпочтительно он содержится в концентрации, лежащей в диапазоне от 5 мг/мл до 15 мг/мл. Таким образом, по сравнению со способами предшествующего уровня техники с использованием солюбилизатора, отличного от 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина и β-циклодекстрина, и доведением pH с помощью средства для доведения pH, можно получать пригодный для инъекции состав, который содержит высокую концентрацию WAP-8294A2 и является стабильным.

Раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению можно получать смешиванием вышеупомянутого пригодного для инъекции состава с раствором для инфузии или разбавителем и добавлением средства для доведения pH. Этот раствор предпочтительно доводят до pH 6-8. Количество добавляемого раствора для инфузии или разбавителя можно подходящим образом определить на основании концентрации WAP-8294A2 в пригодном для инъекции составе, объема, подходящего для введения, дозы WAP-8294A2 и т.д. Раствор для введения можно получать в относительно высокой концентрации, такой как 7,5 мг/мл, и его предпочтительно получают в концентрации 0,1 мг/мл - 5 мг/мл и более предпочтительно 0,1 мг/мл - 3 мг/мл. Согласно способу предшествующего уровня техники полученный раствор подвержен образованию преципитации и не является стабильным даже при концентрации 0,1 мг/мл. После введения могут возникать также гематологические нарушения.

Можно использовать любой раствор для инфузии или разбавитель, который является общепринятым, но предпочтительно с точки зрения стабильности он представляет собой декстрозу. В качестве средства для доведения pH предпочтительно используют раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия. Раствор для введения по настоящему изобретению может также содержать общепринятые в фармацевтике добавки, такие как консерванты.

Раствор для введения по настоящему изобретению можно вводить капельной инфузией, и он является применимым в качестве средства для лечения бактериальных инфекций, особенно инфекций, устойчивых к метициллину Staphylococcus aureus.

Доза настоящего препарата меняется в зависимости от типа заболевания, подлежащего лечению, способа введения, частоты введения, состояния пациента и т.д. Например, взрослым вводят предпочтительно 0,5-30 мг/кг в сутки WAP-8294A2.

Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения ниже приведены примеры и фармакологические эксперименты, однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение каким-либо образом.

ПРИМЕР 1

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 16% растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 200 мл 16% раствора 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 2

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 5% растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 100 мл 5% раствора 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 3

Пригодный для инъекции состав WAP-8294A 2 , приготовленный в 2% растворе β-циклодекстрина

1,0 г исходного вещества WAP-8294A2 растворяли в 100 мл 2% раствора β-циклодекстрина, приготовленного с использованием дистиллированной воды для инъекций, для получения пригодного для инъекции состава WAP-8294A2 без доведения pH. Полученный состав являлся стабильным при комнатной температуре в течение 6 месяцев.

ПРИМЕР 4

Получение раствора для внутривенного введения WAP-8294A 2

20 мл пригодного для инъекции состава, содержащего 5 мг/мл WAP-8294A2 в 16% растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина, полученного в примере 1, нейтрализовали добавлением 2 мл средства для доведения pH, которое получали добавлением 0,1 Н гидроксида натрия к фосфатному буферу, состоящему из 39 объемов 100 мМ гидрофосфата динатрия и 61 объема 100 мМ дигидрофосфата натрия, для получения конечной концентрации гидроксида натрия 0,02 Н. 78 мл 5% раствора декстрозы для инъекций добавляли к этому раствору, пока общий объем не достигнет 100 мл. Полученный раствор для введения обладал pH 6,9 и осмоляльностью 230 мОсм/кг. Полученный раствор являлся стабильным при комнатной температуре в течение 24 часов.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1

4-суточное исследование токсичности повторной дозы на мышах

Мышам вводили повторную дозу в течение четырех суток и сравнивали результаты токсичности для раствора для внутривенного введения по настоящему изобретению и общепринятого раствора в трех различных дозах 50 мг/кг/сутки, 10 мг/кг/сутки и 2 мг/кг/сутки. Пригодный для инъекции раствор WAP-8294A2 по настоящему изобретению получали способом, показанным в примере 4 (с 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином), а раствор предшествующего уровня техники представлял собой раствор WAP-8294A2, приготовленный в растворе 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия. Эти дозы соответствовали 7,5 мг/мл, 1,5 мг/мл и 0,3 мг/мл, соответственно по WAP-8294A2.

В результате, как показано в таблице 2, в группе с введением 50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл по WAP-8294A2) раствора предшествующего уровня техники все мыши погибли с развитием клонических судорог сразу после введения на сутки 1. В отличие от этого в группе с введением 50 мг/кг/сутки настоящего раствора не присутствовало смертей или аномалий клинических признаков. Что касается гематологических нарушений, в группе с введением 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) раствора предшествующего уровня техники наблюдали тенденцию к низким значениям уровня эритроцитов, гемоглобина и к низкому гематокриту и к сниженным уровням тромбоцитов. С другой стороны, в группе с введением 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) и 10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) настоящего раствора аномалий не было. Наблюдали явную разницу между раствором предшествующего уровня техники и настоящим раствором по отношению к смертности и гематологическим аномалиям.

Таким образом, настоящий раствор WAP-8294A2 обладал заметным улучшением по отношению к токсикологии, например увеличением летальной дозы и сниженной токсичностью для крови.

Таблица 2
Результаты 4-суточного исследования токсичности повторной дозы на мышах (общее состояние и гематологические аномалии)
смертность
и общее состояние
гематологические аномалии
общепринятый раствор 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) без аномалий без аномалий
10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) без аномалий аномалии
50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл) все мыши погибли
раствор по настоящему изобретению 2 мг/кг/сутки (0,3 мг/мл) без аномалий без аномалий
10 мг/кг/сутки (1,5 мг/мл) без аномалий без аномалий
50 мг/кг/сутки (7,5 мг/мл) без аномалий слабые аномалии

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ПРИМЕР 2

Исследование эффективности in vivo на модели инфекции MRSA

Эффективность сравнивали для настоящего раствора WAP-8294A2, полученного способом, показанным в примере 4, и ванкомицина для инъекции (в 5% растворе декстрозы) с использованием модели инфекции MRSA на мышах. Через час после внутривенной инокуляции MRSA (штамм ATCC 33591) каждую однократную дозу тестируемого раствора вводили внутривенно, и смертность мышей наблюдали в течение недели.

50% эффективную дозу (мг/кг) рассчитывали по коэффициенту выживаемости при каждой дозе. Как показано в таблице 3, 50% эффективная доза настоящего раствора WAP-8294A2 была в 52 раза ниже, чем для ванкомицина. Подтвердили, что для настоящего раствора для введения WAP-8294A2 показали значительную эффективность против инфекции MRSA у мышей.

Таблица 3
Сравнение эффективности в модели инфекции MRSA на мышах
для настоящего раствора WAP-8294A2 и ванкомицина для инъекции
тестируемый образец выживаемость (%) при каждой дозе (мг/кг) 50% эффективная доза
10 3,0 1,0 0,3 0,1 0,03 0,01
WAP-8294A2 - 100 100 100 60 30 10 0,06 мг/кг
ванкомицин 100 30 0 - - - - 3,12 мг/кг

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение относится к стабильному пригодному для инъекции составу, содержащему высокую концентрацию депсипептидного антибиотика WAP-8294A2, для получения непосредственно перед использованием. Этот пригодный для инъекции состав смешивают с раствором для инфузии или разбавителем и средством для доведения pH непосредственно перед использованием для получения раствора для введения инъекцией. Полученный раствор является стабильным при высокой концентрации и способствует снижению летальной токсичности и улучшению профиля токсичности для гематологии, например уменьшению уровня эритроцитов, уменьшению уровня тромбоцитов и т.д. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предоставлен состав для практического применения, в полной мере обладающий отличной антибактериальной активностью антибиотика WAP-8294A2, и предоставлен в высокой степени безопасный и чрезвычайно эффективный терапевтический способ, особенно против инфекций MRSA.

1. Стабильный концентрированный состав препарата для инъекции, содержащий антибиотик WAP-8294A2, следующей структурной формулы (1) в качестве активного ингредиента, отличающийся тем, что состав содержит 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин или β-циклодекстрин в качестве солюбилизатора и рН состава варьирует между 2 и 4

2. Состав, как указано по п.1, который предназначается для получения раствора для внутривенного введения посредством смешивания с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

3. Состав, как указано по любому из пп.1 или 2, содержащий антибиотик WAP-8294A2 в концентрации 5-20 мг/мл.

4. Состав, как указано по п.1, где концентрация 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина составляет 2-50%.

5. Состав, как указано по п.1, где концентрация β-циклодекстрина составляет 0,5-2,5%.

6. Способ получения состава препарата по п.1, включающий растворение гидрохлорида WAP-8294A2 в растворе 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина или β-циклодекстрина без доведения рН.

7. Раствор для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, содержащий пригодный для инъекции состав препарата, как указано по любому из пп.1-5, смешанный с раствором для внутривенной инфузии или разбавителем и со средством для доведения рН.

8. Раствор, как указано по п.7, где средство для доведения рН содержит раствор гидрофосфата динатрия, дигидрофосфата натрия и гидроксида натрия.

9. Раствор, как указано по п.8, где раствор для внутривенной инфузии или разбавитель представляет собой декстрозу.

10. Способ получения раствора для внутривенного введения антибиотика WAP-8294A2, включающий в себя смешивание а) пригодного для инъекции состава препарата по п.1, b) средства для доведения рН и с) раствора для внутривенной инфузии или разбавителя.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и касается получения нанокомпозита серебра, обладающего антимикробной и антитромботической активностью, на основе полусинтетического гепариноида - сульфатированного арабиногалактана (AGSO3H).

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 4-(1-аминоэтил)циклогексиламина общей формулы (I) или к фармацевтически приемлемым солям такого соединения, в которой R0 представляет собой Н или ОН; R1 представляет собой алкоксигруппу; U и W представляют собой N; V представляет собой СН и R2 представляет собой Н или F, или U и V представляют собой СН; W представляет собой N и R2 представляет собой Н или F, или U и V представляют собой N; W представляет собой СН и R2 представляет собой Н, или U представляет собой N; V представляет собой СН; W представляет собой CRa и R2 представляет собой Н; Ra представляет собой СН 2ОН или алкоксикарбонил; А представляет собой группу СН=СН-В или двухъядерную гетероциклическую систему D; В представляет собой моно- или дизамещенную фенильную группу, где заместители представляют собой атомы галогена; D представляет собой или группу в которой Z представляет собой СН или N, и Q представляет собой О или S, или группу Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I) и к применению соединения формулы (I).
Изобретение относится к биохимии. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса N-гетериламидов 4-арил-3-галоген-2,4-диоксобутановых кислот.

Изобретение относится к способу получения наноразмерной доставки антибиотиков ряда блеомицина в клетки млекопитающих. .

Изобретение относится к различным наборам. .

Изобретение относится к производному полимиксина, где R1, R2 и R3 являются возможными, но не обязательными и R1, R2, R3, R5, R8 и R9 представляют собой катионные или нейтральные аминокислотные остатки, выбранные таким образом, чтобы суммарное число положительных зарядов при физиологическом значении рН составляло по меньшей мере два, но не более чем три.
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ дезинтоксикационно-инфузионной терапии больных в состоянии наркотического опьянения, включающий введение инфузионного препарата и препаратов, улучшающих соматическое состояние, отличающийся тем, что терапию начинают при поступлении больного, при этом сначала определяют объем инфузионной терапии, для чего устанавливают степень выраженности наркотизации, а именно наличие синдрома измененной реактивности к наркотическому веществу, синдрома психической зависимости (обсессивного влечения), синдрома физической зависимости (компульсивного влечения) и абстинентного синдрома, массу тела и физиологические потребности организма в течение суток, после чего вычисляют объем инфузионной терапии по формуле V=Кн×(Кс×МТ)+ФП; в качестве инфузионных препаратов вводят растворы электролитов/глюкозы/коллоидов при соотношении 3:3:1, дополнительно проводят психофармакотерапию, курс лечения составляет 5-7 дней - при измененной реактивности к наркотическому веществу; 10-14 дней - при наличии психической зависимости; 15-21 дней - при наличии физической зависимости; 22-30 дней - при абстинентном синдроме, причем рассчитанный по формуле объем инфузионной терапии делят на 3 части и вводят больному через равные промежутки времени в течение суток, а при компенсации физиологической потребности больным самостоятельно, объем вводимых парентерально растворов сокращают соответственно.

Изобретение относится к медицине, а именно к защитным композициям от ишемии/реперфузии, содержащим по меньшей мере одно кетоновое тело, выбранное из -гидроксибутирата, ацетоацетата и их фармацевтически приемлемых солей и мелатонина.
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, а именно к глазным каплям для лечения болезни сухого глаза (БСГ) с включением в композицию слезозаместителя и кортикостероида: дексаметазона или бетаметазона.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается новой стабильной и легко производимой фармацевтической композиции для инъекций в целях лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний опорно-двигательного аппарата и способа ее получения.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию для лечения табачной или никотиновой зависимости или для контроля веса после отказа от курения, характеризующуюся тем, что она является лечебным лосьоном для тела, который содержит никотин в любой форме в количестве 0,5-15 мг, рассчитанном относительно формы свободного основания никотина на унифицированную дозу, и растворитель, где композиция предназначена для трансдермального введения никотина пациенту и не содержит табака, при этом композиция не содержит какого-либо несшитого, нерастворимого в воде сополимера винилпирролидона, сополимеризованного с гидрофобным сомономером.
Изобретение относится к медицине, а именно к средству лечебно-профилактического действия, и может быть использовано в медицинских лечебных учреждениях в качестве средства, нормализующего функции кишечника, в частности устранение запора.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения депрессии. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической промышленности, и касается комплекса включения карбамазепина-циклодекстрина, который можно применять для парентерального введения карбамазепина.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой наночастицы, включающие биоразлагаемый полимер, циклодекстрин или его производное и биологически активную молекулу, где указанным биоразлагаемым полимером является сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (PVM/MA); и указанной биологически активной молекулой является вещество, представляющее собой субстрат фермента Р-гликопротеина.
Наверх