Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы



Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы
Малеатные соли (е)-n-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и их кристаллические формы

 


Владельцы патента RU 2463300:

Вайет ЭлЭлСи (US)

Настоящее изобретение относится к различным кристаллическим формам малеатных солей (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, (NERATINIB), к способам их получения, а также к фармацевтической композиции для ингибирования активности киназы HER-2, содержащей их, и способу предупреждения, лечения или ингибирования рака. Технический результат: получены новые формы малеатной соли, которые могут быть полезны в лечении раковых заболеваний, в частности находящихся под влиянием киназ семейства рецепторов эпидермального фактора роста. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 пр., 11 табл., 8 ил.

 

Область изобретения

Данное изобретение относится к малеатным солям (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, их кристаллическим формам, к способам получения солей, ассоциированным соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим малеатную соль, и к способам их использования. Малеатные соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида полезны в лечении рака.

Предшествующий уровень техники

Показано, что соединения, производные 3-цианохинолина, обладают противоопухолевой активностью, которая может сделать их полезными в качестве химиотерапевтических агентов в лечении различных раковых заболеваний, включая рак поджелудочной железы, меланому, рак лимфатической системы, опухоли околоушной железы, пищевод Баррета, карциномы пищевода, опухоли головы и шеи, рак яичников, рак молочной железы, эпидермоидные опухоли, раковые заболевания основных органов, таких как почки, мочевой пузырь, гортань, желудок и легкие, полипы толстой кишки и колоректальный рак, и рак предстательной железы, но не ограничиваясь ими. Примеры соединений, производных 3-цианохинолина, раскрыты в патентах США №№6002008; 6432979 и 6288082 и показано, что они обладают противоопухолевой активностью. Одним ограничением некоторых 3-цианохинолиновых соединений является то, что они не растворимыми в воде в форме свободного основания.

Кристаллическая форма конкретного лекарственного средства в виде соли, гидрата и/или любого его полиморфа часто является одной важной детерминантой легкости получения лекарственного средства, стабильности, растворимости в воде, стабильности при хранении, легкости приготовления в виде препарата и фармакологии in vivo. Возможно, что одна кристаллическая форма является предпочтительной по сравнению с другой, когда некоторые аспекты, такие как легкость получения, стабильность, растворимость в воде и/или лучшая фармокинетика считаются критическими. Кристаллические формы солей (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, которые обладают более высокой степенью растворимости в воде, чем свободное основание, но являются стабильными, восполняют неудовлетворенную потребность в стабильных кристаллических водорастворимых формах замещенных 3-цианохинолиновых соединений, которые селективно ингибируют активность киназы, что, в свою очередь, ингибирует клеточную пролиферацию и онкогенез.

Краткое изложение сущности изобретения

В настоящем изобретении предложены кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, которые были выделены и охарактеризованы в виде безводной формы, моногидратной формы и смеси безводной и моногидратной форм (называемой частичной гидратной формой). Изобретение также направлено на способы использования данной малеатной соли и ее кристаллических форм и на фармацевтические препараты, содержащие их.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), охарактеризованная посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показывающая температуру начала в диапазоне примерно 196-204°С, когда происходит плавление и разложение.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I), где малеатная соль характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32. 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09. 26.54, 27.52. 28.62 и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), демонстрирующая потерю воды примерно при 50°С и характеризующаяся содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас. в пересчете на массу соединения в виде моногидрата.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), где малеатная соль характеризуется XRD-пиками при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47. 13.01, 15.17, 16.76, 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78. 25.69. 26.17. 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, указанным выше.

В изобретении также предлагается выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата (Форма II), охарактеризованная посредством DSC, как демонстрирующая температуру начала в диапазоне 196-204°С, при которой происходит плавление и разложение, особенно при температуре перехода примерно 203,8°С.

В изобретении предлагается выделенная кристаллическая форма частично гидратированного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма III), характеризующаяся содержанием воды от примерно 0,8 до примерно 2,4% мас., включая от примерно 1,5% до примерно 2,3% мас. в пересчете на массу соединения.

В настоящем изобретении предлагается способ получения малеатной соли путем смешивания (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения этой смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды, и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрацию кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в форме кристаллического моногидрата (Форма II), включающий стадии смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В изобретении также предлагается способ получения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в безводной форме (Форма I), включающий стадию сушки в вакууме (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в виде моногидрата (Форма II) при температуре выше 30°С в течение от примерно 12 до примерно 48 часов.

В изобретении также предлагается фармацевтический препарат, содержащий (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат и одно или более чем одно ассоциированное соединение, имеющие следующую структуру:

и

В настоящем изобретении также предлагается фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы HER-2 (рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста), содержащая терапевтически эффективное количество (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может также содержать одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше. Малеатная соль может находиться в безводной форме, моногидратной форме и комбинациях этих форм.

В настоящем изобретении также предлагается способ предупреждения, лечения или ингибирования рака путем введения субъекту терапевтически эффективного количества (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. Субъект может представлять собой млекопитающее и, более конкретно, человека. Малеатную соль можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. В данном способе также может быть введено одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг.1. Картины XRD двух кристаллических форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, безводной Формы I и моногидратной Формы II.

Фиг.2. Изотермическая кривая динамического поглощения пара (DSV) (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеатом, Формы I и II.

Фиг.3. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для Форм I и II.

Фиг.4. Кривая термогравиметрического анализа (TGA) для Форм I и II.

Фиг.5. Картины XRD Форм I, II и III (частично гидратная форма), после воздействия на Форму I относительной влажности 75% при температуре окружающей среды в течение 22 суток.

Фиг.6. Картины XRD двух партий Формы I.

Фиг.7. Картины XRD Формы II до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.

Фиг.8 Картины XRD Формы I до и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

(Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой необратимый ингибитор киназы Her-2 (также известной в виде ErbB-2 или neu), член семейства рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR). Члены семейства EGFR были непосредственно связаны с возникновением опухолей и с неблагоприятным прогнозом при опухолях, относящихся к человеку. Структура (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме свободного основания показана ниже:

Соединение (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания описано в патенте США 6288082. Соединение классифицировано на основании Biopharmaceutical Classification System как соединение BCS класса IV (низкая растворимость в воде и низкая проницаемость). Свободное основание имеет низкую растворимость в воде с растворимостью в воде примерно 1 мкг/мл приблизительно при рН 7. Растворимость в воде возрастает при уменьшении рН, так как соединение становится ионизированным. Данное соединение является водорастворимым при рН желудочно-кишечного тракта, и растворение не ограничено по скорости. Существует необходимость в форме данного соединения с улучшенными физико-химическими свойствами.

В настоящем изобретении предлагается водорастворимая форма соли присоединения кислоты соединения (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид. Соединение в форме свободного основания способно образовывать соли с множеством фармацевтически приемлемых кислот. Фармацевтически приемлемые кислоты включают, например, уксусную, фумаровую, малеиновую, метансульфоновую, янтарную, серную, виннокаменную и пара-толуолсульфоновую кислоты, но не ограничиваются ими. Физико-химические свойства каждой формы соли присоединения кислоты оценивали для отбора оптимальной фармацевтической солевой формы, как показано в Таблице 1.

Таблица 1
Физико-химические свойства солевых форм (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида
Соль Соотношение кислота/основание (ЯМР) Кристалличность(XRD) Кристалличность (микроскопия) DSC* (Tapex) TGA (30-150°С) Остаточные растворители (%) рН Раствори
мость (мг/г)
1 Ацетат (не соль) Кристаллический Кристаллический, тонкие иглы 116°С,
186°С
6.46% 6.9 8,34 <LOD
2 Мезилат (1:1) Кристаллический (умеренно) Кристаллический, тонкие иглы 88°С,
141°С
5,03% 0,56 4,29 10,62
3 Тозилат (1:1) Кристаллический (низко) Кристаллический, неправильные частицы 159°С 2,1% 1.17 4,72 6,89
4 Малеат (1:1) Кристаллический Кристаллический, неправильные частицы 195°С 0,5% 1.19 5,11 0,37
5 Фумарат (1:1) Аморфная Аморфная Не установлена 2.71% 0.13 3,53 0,78
6 Тартрат (1:1) Аморфный Аморфная Не установлена 2,98% 0,14 3,49 0,66
7 Сукцинат (1:1) Аморфная с кристаллическими особенностями Аморфная с кристаллическими особенностями 109°С 1,73% 0,86 3,97 3,08
8 Цитрат (1:1) Аморфная Аморфная Не установлена 2,86% 0,56 3,45 0,30
9 Сульфат (2:1 расчетное) Аморфная Аморфная 149°С 4,42% 0.0 3,01 1,07
* - Минорные эндотермы и некоторые широкие эндотермы не перечислены.

Из девяти солей только малеатная соль продемонстрировала полезные физико-химические свойства. Малеатная соль была кристаллической и менее гигроскопической. Мезилатная соль была гигроскопической и менее кристаллической. Тозилатная соль была еще менее привлекательной, главным образом из-за ее более высокой молекулярной массы и соображений безопасности. Хотя ацетатная "соль" казалась кристаллической, ЯМР выявил, что продукт, полученный с уксусной кислотой, фактически не являлся солью. Тот факт, что продукт, полученный из уксусной кислоты, был нерастворимым в воде при результирующем щелочном рН, подтверждал, что он во многом сохранял свойства свободного основания.

Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является кристаллической и имеет более высокую растворимость в воде по сравнению со свободным основанием, как показано в Таблице 2.

Таблица 2
Сравнение растворимости свободного основания и малеатной соли
Растворитель свободное основание малеатная соль
Вода <LOD* 0,43 мг/мл
2% Твин™ 80** в воде (рН 8,2) 0,05 мг/мл (рН 5,00) 1,12 мг/мл
(рН 6,4) (рН 5,06)
*LOD = предел обнаружения
** Также известен как Polysorbate™ 80, неионный растворитель, полученный из полиоксилированного сорбита и олеиновой кислоты.

Проведено сравнение данных по системному воздействию (SE) для (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по данным, полученным из многочисленных доклинических исследований на крысах. Анализ этих данных показал, что у крыс введение соединения в виде малеатной соли обеспечивало двукратное увеличение AUC (площадь под кривой концентрации) по сравнению со свободным основанием при введении в диапазоне доз от 5 до 45 мг/кг. Системная доступность соединения в виде свободного основания была относительно низкой (20%), и присутствие значительных количеств лекарственного средства в экскрементах можно было бы отнести на счет слабой абсорбции. Повышенная растворимость малеатной соли, по-видимому, усиливает абсорбцию соединения у крыс. В Таблице 3 представлены средние значения AUC и Cmax для соединения в плазме, полученные на крысах.

Таблица 3
Средние значения (стандартная погрешность) фармокинетики соединений у крыс
Cmax (нг/мл) AUC0-24 (нг·ч/мл) AUC/доза
Форма Доза (мг/кг) сутки N самец самка самец самка самец самка
Малеатная соль 5 28 3 1199 (138) 1381 (220) 8224 (630) 9534 (844) 1645 (126) 1907 (169)
Свободное основание 10 10 3 814 (116) ND 6785 (642) ND 678 (64) ND
Малеатная соль 15 28 3 3418 (802) 3555 (628) 30217 (2666) 34177 (2654) 2014 (178) 2278 (177)
Свободное основание 20 1 4 1009 (194) ND 8513a (1616) ND 426 (81) ND
Свободное основание 30 10 3 1654 (65) 2437 (708) 20389 (2331) 24956 (4318) 680 (78) 832 (145)
Малеатная соль 45 28 3 4615 (560) 4562 (406) 65062 (4791) 75640 (6352) 1446 (106) 1681 (141)
Свободное основание 100 10 3 3818 (656) ND 58270 (12513) ND 583 (125) ND
a: AUC0-∞
ND = не дозировали
Малеатная соль введена в количестве 10 мл/кг с суспензиями 0,5-4,5 мг/мл
Свободное основание введено в количестве 10 мл/кг с суспензиями 1-10 мг/мл.

Малеатная соль постоянно и воспроизводимо демонстрировала полезные физико-химические свойства, как показано в Таблице 4.

Таблица 4
Физико-химические свойства пилотных партий малеатной соли
Пар
тия
Размер партии Кристалличность (микроскопия) Размер частиц* DSC (Тначала, °С) % влажности (KF) Остаточный растворитель (%) pH раствора Растворимость в воде*** (мг/г) Чистота HPLC (%)
1 0,5 г Кристаллическая, тонкие палочки 5-10 мкм 195 0,59 1.19 5,11 0.37 99.38
2 6.6 г Кристаллическая, тонкие иглы 5-50 мкм 197,6 0.36 0,1 EtOAc 5.10 0,50 99,70
3 4 г Кристаллическая, тонкие иглы 25-100 мкм 196.3 0,35 ND** 5,15 0.44 99.52
* Размер частиц оценивают из захваченного изображения от светового микроскопа.
** ND: не определено
*** для свободного основания

Кроме демонстрации слабой растворимости в воде, соединение (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамид в форме свободного основания взаимодействует с рвотными рецепторами в желудке, вызывая диарею у млекопитающих.

Малеатная соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, однако, неожиданно уменьшает такие проблемы и минимизирует взаимодействия рвотных рецепторов у млекопитающих.

Малеатную соль получают путем смешивания (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (свободное основание) с малеиновой кислотой и растворения смеси в водно-спиртовом растворе при повышенной температуре. Полученный раствор охлаждают, и охлажденный раствор содержит (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат. Согласно одному воплощению (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат получают путем объединения малеиновой кислоты и свободного основания в растворе воды и н-пропанола, как описано на Схеме 1.

СХЕМА 1

Взаимодействие свободного основания и малеиновой кислоты происходит при повышенной температуре от примерно 40°С до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 50°С. Отношение вода:н-пропанол может варьироваться, например, от примерно 1:10 до примерно 1:5, и оптимальное отношение вода:н-пропанол составляет примерно 1:9. Водно-спиртовой раствор может содержать от примерно 5% до примерно 20% об. воды и от примерно 80% до примерно 95% об. спирта. Спирт может представлять собой н-пропанол. В одном воплощении водно-спиртовой раствор содержит примерно 10% об. воды и примерно 90% об. н-пропанола. Объем раствора растворителя может составлять от примерно 8 до примерно 25 объемов, включая от примерно 10 до примерно 12 объемов. Используют примерно 1,0-1,2 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания, предпочтительно примерно 1,03 эквивалента малеиновой кислоты на эквивалент свободного основания.

Полученный раствор малеатной соли можно очистить фильтрацией перед охлаждением. Стадию охлаждения можно продолжать вплоть до достижения раствором температуры примерно 45°С или менее, включая температуру примерно 39°С или менее, и более предпочтительно до примерно 30°С или менее. В одном воплощении раствор фильтруют после охлаждения примерно до комнатной температуры, предпочтительно от примерно 23°С до примерно 25°С. Обычно малеатная соль начинает кристаллизоваться из раствора, как только температура достигает 37°С или ниже. Раствор можно оставить отстаиваться в течение по меньшей мере 12 часов, предпочтительно от примерно 12 до примерно 15 часов при комнатной температуре, и затем его отфильтровать и промыть с получением кристаллического продукта малеатной соли. Полученный осадок на фильтре можно промывать тем же самым или другим водно-спиртовым раствором с получением продукта. Продукт можно сушить с получением кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. На этой стадии извлеченный и выделенный продукт в виде малеатной соли обычно находится в форме моногидрата малеатной соли.

Продукт можно сушить в вакууме при нагревании с получением безводной формы малеатной соли (Форма I) с выходом от примерно 70 до примерно 95%, предпочтительно с выходом от примерно 80 до примерно 95%. Этот продукт обычно является чистым более чем на примерно 98%, и часто имеет примерно 99% чистоту. Обычно процесс сушки выполняют в течение от примерно 12 до примерно 48 часов с достижением полного превращения безводной формы малеатной соли в моногидратную форму малеатной соли (Форма II). Более короткое время сушки обычно приводит к смесям двух кристаллических форм. Процесс сушки часто выполняют при температурах выше комнатной температуры. В одном воплощении сушку малеатной соли выполняют при температуре выше примерно 30°С, предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С, и в другом воплощении примерно при 50°С.

Малеатная соль растворима во многих полярных растворителях, которые известны специалисту в данной области техники, но, если желателен небольшой объем растворителя, часто используют диметилсульфоксид (DMSO). Раствор DMSO можно нагревать от примерно 45°С до примерно 60°С, чтобы дополнительно улучшить растворимость. Как только безводная малеатная соль переходит в раствор, можно добавить воду, обычно быстро, вызывая кристаллизацию, которая после фильтрации дает кристаллическую моногидратную форму. Безводную соль можно растворять в растворителе, например DMSO, и к данному раствору может быть добавлен водный раствор органического растворителя, например, такого как тетрагидрофуран (THF), изопропанол (IPA), н-пропанол, ацетон, этанол, метанол и ацетонитрил. В одном воплощении используемый органический растворитель представляет собой IPA, в другом воплощении он представляет собой н-пропанол и в третьем воплощении используют смесь этих двух органических растворителей. Содержание воды в водном растворе может составлять всего 5%, но может составлять примерно 7,5% или более, и в одном воплощении составляет от примерно 10% до примерно 15%. Полученный раствор затем можно оставить отстаиваться вплоть до примерно 24 часов, и в одном воплощении его оставляют отстаиваться в течение от примерно 12 часов и до примерно 24 часов, чтобы дать возможность совершиться кристаллизации. В результате фильтрации смеси получают кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. Для целей данного изобретения термин "органический растворитель и вода" относится к раствору органического растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран (THF), DMSO, метанол, этанол, изопропиловый спирт или ацетонитрил, и воды, где органический растворитель составляет более 50% раствора по объему.

Малеатную соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида по изобретению выделяли в трех разных кристаллических формах: безводной форме (Форма I), моногидратной форме (Форма II) и частично гидратированной форме (Форма III), которая содержит смесь Формы I и Формы II.

Согласно одному воплощению безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества сушкой продукта взаимодействия (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и малеиновой кислоты. Сушка включает сушку на открытом воздухе, нагревание и сушку при пониженном давлении. В альтернативном воплощении безводную форму малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) получают в виде кристаллического твердого вещества посредством сушки моногидратной формы малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма II).

Выделенная кристаллическая форма безводного малеата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (Форма I) охарактеризована посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) как показывающая начальную температуру, при которой имеет место плавление и разложение, в диапазоне примерно 196-204°С.

Безводная малеатная соль (Форма I) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20. 12.24. 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69. 25.49, 26.09, 26.54. 27.52. 28.62. и 29.43. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей примерно соответствуют 2θ углам, указанным выше.

Согласно одному воплощению малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида получают в форме кристаллического моногидрата (Форма II) путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем и некоторым количеством воды и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В отдельном воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем; добавления раствора, содержащего некоторое количество воды в органическом растворителе; и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси.

В другом воплощении малеат (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в форме кристаллического моногидрата (Форма II) получают путем смешивания безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) с органическим растворителем, содержащим некоторое количество воды, в течение нескольких суток и фильтрации кристаллического моногидрата, осаждающегося из этой смеси. Несколько суток предпочтительно составляют примерно 1-20 суток.

Выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма II) демонстрирует потерю воды примерно при 50°С, при измерении посредством DSC, и характеризуется содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас., при измерении посредством термогравиметрического анализа (TGA), в пересчете на массу соединения в виде моногидрата. Содержание воды в моногидратной форме малеатной соли также измеряли титрованием по Карлу Фишеру.

(Е)-N-{4-[3-Хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат в виде моногидрата (Форма II) характеризуется пиками дифракции рентгеновских лучей (XRD) при следующих углах (±0,20°) 2θ в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76. 17.95. 19.86, 21.11, 21.88, 23.22. 23.78. 25.69. 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77. В отдельном воплощении выделенная кристаллическая форма моногидрата (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрирует рентгеновскую дифрактограмму, где все пики дифракции рентгеновских лучей соответствуют примерно 2θ-углам, раскрытым выше.

При использовании в данном описании изобретения термин «выделенная» означает, что более 50% присутствующей кристаллической малеатной соли (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида является одной из Форм I и II. В одном воплощении по меньшей мере 70% присутствующей кристаллической малеатной соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида представляет собой одну из Форм I и II. Во втором воплощении по меньшей мере 80% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II. В третьем воплощении по меньшей мере 90% присутствующей малеатной соли является одной из Форм I и II.

Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные картины XRD и пики. Картина XRD для каждой формы малеатной соли уникальная для данной солевой формы. Картины XRD Формы I и II определяли, используя методики и оборудование, известные специалистам в области аналитической химии и рентгеновской кристаллографии. Картины XRD получали, используя порошковые образцы, и они содержат серию дифракционных пиков, которые можно выражать в углах 2-тета, d-расстояния и/или относительных интенсивностях пиков. Картины XRD показаны на Фиг.1, 5, 6, 7 и 8. Параметры сбора рентгеновских данных, представленных на Фиг.1, 7 и 8, были следующими: напряжение 40 кВ: сила тока 40,0 мА; диапазон сканирования 5,00-30,00 градусов; прибор Bruker D8 Advance; размер шага сканирования 0,01°; общее время сканирования 30 минут; использование детектора Vantec-1 и Ni фильтра. Рентгеновские данные на Фиг.5 и 6 собирали следующим образом: напряжение 30 кВ; сила тока 15 мА; диапазон сканирования 3-40 градусов; 2,00°/мин; настольный рентгеновский дифрактометр Rigaku Miniflex.

Углы дифракции два-тета и соответствующие значения d-расстояния вычисляют для положений пиков, обнаруженных в картине XRD. Значения d-расстояний рассчитывают с помощью наблюдаемых углов два-тета и длины волны меди Кα1, используя уравнение Брэгга. Разброс данных параметров может возникать при использовании разных дифрактометров и также из-за способа приготовления образца. Однако больший разброс можно ожидать для относительных интенсивностей пиков. Следовательно, идентификация различных форм должна быть основана на наблюдаемых углах два-тета и d-расстояниях, и меньшее значение следует придавать интенсивностям. Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что картины XRD Форм I и II, полученные как описано в данном описании изобретения, могли содержать дополнительные пики. Кроме того, специалист в данной области будет учитывать, что от уровня концентрации формы может сильно зависеть, все ли пики наблюдаются для данной формы. На Фиг.1 показаны картины XRD двух кристаллических форм малеатной соли, Формы I и II. Кристаллическая безводная форма малеатной соли, Форма I, показана внизу, а кристаллическая моногидратная форма малеатной соли, Форма II, показана наверху.

Относительную стабильность и гигроскопичность двух кристаллических форм малеатной соли обстоятельно подробно изучали с помощью динамической сорбции пара (DVS). Безводная форма малеатной соли легко абсорбирует воду и превращается в кристаллическую моногидратную форму малеатной соли. При сушке или падении относительной влажности кристаллическая моногидратная форма малеатной соли превращается в безводную форму малеатной соли, как обобщена на Фиг.2. Фиг.2 представляет собой изотермический график динамической сорбции пара, который показывает, что у (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, Форма I, влажность увеличивается выше 40% относительной влажности (RH), особенно при 60% RH и выше. На Фиг.2 также показано, что Форма II теряет воду при 20% RH и ниже, особенно при 10% RH и ниже. DVS выполняли при следующих условиях: RH устанавливали 0%, 30%, 52,5%, 75% и 90%, с образцом, подвергаемым воздействию в течение 3 часов при каждой RH в течение двух полных циклов.

Две кристаллические формы (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата демонстрируют разные кривые DSC. Графики DSC и Формы I и Формы II малеатной соли обобщены на Фиг 3. Форма I малеатной соли демонстрирует один эндометрический пик, указывающий температуру перехода 202,49°С. Форма II малеатной соли демонстрирует два эндометрических пика, широкий эндотерм, имеющий начальную температуру 55°С, соответствующую потере воды, и второй эндотерм, указывающий температуру перехода 202,81°С. Температуры перехода наблюдают в диапазоне примерно 196-204°С, когда происходит плавление и разложение. Данные DSC, температуры перехода и тепловой поток получали, используя прибор для термического анализа ТА модель Q1000 при следующих параметрах: газ для продувки (N2) 50 мл/мин; диапазон сканирования от 40 до 240°С, скорость сканирования 10°С/мин. Чистые кристаллические твердые вещества имеют характеристическую температуру перехода, температуру, при которой вещество изменяет состояние, в настоящем случае твердое вещество переходит в жидкость. Переход между твердым веществом и жидкостью является настолько отчетливым для небольших образцов чистого вещества, что температуры перехода можно измерять с точностью до 0,1°С. Так как трудно нагреть твердые вещества до температур выше их температур перехода, и так как чистые твердые вещества имеют тенденцию к переходу в пределах очень небольшого диапазона температур, температуры перехода часто используют для облегчения идентификации соединений. Измерения температуры перехода твердого вещества могут также предоставлять информацию о чистоте вещества. Переход чистых кристаллических веществ происходит в пределах очень узкого диапазона температур, тогда как переход смесей - в пределах широкого температурного диапазона. Смеси также имеют тенденцию к переходу при температурах ниже температур перехода чистых твердых веществ.

Данные TGA для моногидратной и безводной форм малеатной соли обобщены на Фиг.4. Форма II малеатной соли характеризуется содержанием воды примерно 2,5-2,7% мас. при измерении с помощью TGA в пересчету на массу соединения в виде моногидрата. Данные TGA собирали, используя прибор для термического анализа ТА модель Q. Использовали скорость нагревания 10°С/мин между 30-220°С и камера TGA находилась в потоке азота 40 мл/мин.

Третья кристаллическая форма малеата является солью, которая рассматривалась и упоминалась как частичный гидрат (Форма III), при наблюдении посредством XRD. Частичный гидрат представляет собой смесь Формы I и Формы II малеатной соли. Частично гидратированный (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеат (Форма III) характеризуется содержанием воды от примерно 0,8 до примерно 2,4% мас., включая от примерно 1,5% до примерно 2,3% мас. в пересчете на массу соединения.

Фиг.5 содержит картину XRD каждой безводной Формы I, моногидратной Формы II и частично гидратной Формы III (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата после воздействия на безводную форму малеатной соли относительной влажности 75% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 22 суток.

Фиг.6 представляет собой картину XRD двух партий кристаллического (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме I. Безводная форма малеатной соли абсорбирует воду и частично превращается в моногидратную форму малеатной соли при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Моногидратная форма малеатной соли является относительно стабильной при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Настольный рентгеновский дифрактометр Rigaku MiniFlex. Угол: 3-40°, скорость: 2,00°/мин, напряжение: 30 кВ, сила тока: 15 мА.

Фиг.7 иллюстрирует развертку XRD кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме II перед и после воздействия относительной влажности 50-60% при температуре окружающей среды 20-25°С в течение 24 часов. Воздействие на моногидратную форму малеатной соли более высоких температур (>50°С) или нагревание при пониженном давлении вызывает потерю воды и полное превращение обратно в безводную форму малеатной соли.

Форму I, безводную форму, легко превращают в моногидратную форму, Форму II. Форма I может абсорбировать воду и превращаться частично в моногидрат при температуре 20-25°С и относительной влажности (RH) 50-60% с течением времени, как показано на Фиг.8. Фиг.8 представляет собой картину XRD кристаллического (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата в Форме I до (нижняя картина) и после (верхняя картина) воздействия относительной влажности 50-60% при комнатной температуре 20-25°С в течение 24 часов. Гидратные пики появляются на верхней картине, указывая, что кристаллы абсорбируют воду при данных условиях.

Стабильность обеих форм малеатной соли (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида определяли в закрытых и открытых контейнерах при 40°С и 75% RH. Как Форма I, так и Форма II оставались стабильными в течение 6 месяцев при данных условиях. В открытых контейнерах безводная форма малеатной соли быстро абсорбировала один моль воды с образованием моногидратной формы малеатной соли. Образцы в закрытых контейнерах оставались сухими. Анализ чистоты с помощью HPLC показал отсутствие значительного увеличения продуктов распада как в открытых, так и в закрытых условиях в течение вплоть до 6 месяцев. Данные обобщены в Таблице 5.

Таблица 5
Стабильность твердого состояния безводной малеатной соли (Форма I)
Закрытый флакон при 40°C/75% RH Открытый флакон при 40°C/75% RH
Недели хране
ния
Фактическая активность (%) Влаж
ность (%)
Активность (сухое основание) (%) Основной продукт разложе
ния (%)
Общие примеси (%) Фактичес
кая активность (%)
Влажность (%) Активность (сухое основание) (%) Основной продукт разложения (%) Общие примеси (%)
Начальный 100,50 0,35 100,85 0,23 0,57 100,50 0,35 100,85 0,23 0,57
1 100,07 0,39 100,46 0,23 0,57 99,13 2,82 102,01 0,22 0,55
2 100,03 0,34 100,38 0,24 0,64 97,50 2,86 100,37 0,23 0,65
4 96,87 0,22 97,09 0,24 0,61 95,27 2,74 97,96 0,23 0,58
12 100,21 0,46 100,67 0,25 0,66 98,12 2,98 101,13 0,26 0,65
24 98,96 0,16 99,12 0,32 0,68 97,22 2,79 100,01 0,31 0,69

Реакционную кристаллизацию свободного основания с малеиновой кислотой в разных растворителях выполняли, чтобы определить, какая кристаллическая(ие) форма(ы) малеатной соли была(и) получена. В Таблице 6 показаны результаты процесса кристаллизация в смеси н-пропанола и воды при различных рабочих режимах. Влажный осадок во всех экспериментах содержит моногидратную форму малеатной соли, которая превращается в безводную форму малеатной соли после сушки.

Таблица 6
Реакционная кристаллизация малеатной соли в смеси вода/н-пропанол
Пример № T, °C Условия Форма, влажный осадок Форма, сухое твердое вещество (50°С и вакуум)
1 25 10% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
2 45 10% воды Гидратная Форма II -
3 60 10% воды Гидратная Форма II -
4 Переменная 5% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
5 Переменная 10% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II -
6 Переменная 20% избыток кислоты + 10% воды Гидратная Форма II -
7 Переменная 15% воды Гидратная Форма II I+II (1 ч сушки)
8 25 13% воды Гидратная Форма II Безводная Форма I (сушка в течение ночи)
9 25 13% воды Гидратная Форма II -
10 45 13% воды Гидратная Форма II -
11 45 13% воды Гидратная Форма II -
12 25 15% воды Гидратная Форма II -
13 25 15% воды Гидратная Форма II Безводная Форма I (сушка в течение ночи)
14 45 15% воды Гидратная Форма II -
15 45 15% воды Гидратная Форма II -

В Таблице 7 представлены результаты реакционной кристаллизации свободного основания и малеиновой кислоты в различных растворителях, которая приводит к безводной форме малеатной соли во всех экспериментах.

Таблица 7
Реакционная кристаллизация малеатной соли в различных растворителях
Пример № Т, °С Растворитель Форма, сухая твердая 50°С и вакуум в течение 1 ч
1 Переменная Этанол Безводная Форма I
2 Переменная Изопропанол Безводная Форма I
3 Переменная Этилацетат Безводная Форма I
4 Переменная Ацетон Безводная Форма I
5 Переменная THF Безводная Форма I
6 Переменная Ацетонитрил Безводная Форма I
7 Переменная Изопропилацетат Безводная Форма I

Единственным растворителем, который в значительной степени растворяет малеатную соль (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, является диметилсульфоксид (DMSO). Охлаждение, кристаллизацию с антирастворителем и при выпаривании выполняли в смесях DMSO и изопропанола или трет-бутил-метилового эфира (tBME). Такой подход ведет во многих случаях к разложению растворенного вещества. Кристаллизация с антирастворителем и при выпаривании не приводили к каким-либо новым кристаллическим формам, как обобщено в Таблицах 8 и 9.

ТАБЛИЦА 8
КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ С АНТИРАСТВОРИТЕЛЕМ ФОРМ МАЛЕАТНОЙ СОЛИ
Пример № Т, °С Растворитель Форма, влажный осадок
1 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли одновременно 25 об. IPA Безводная Форма I
2 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли одновременно 20 об. воды Гидратная Форма II
3 Соль растворяли в 5 об. DMSO при Т=60°С Добавляли 2 об. воды и 25 об. IPA. Образованием центров кристаллизации в течение ночи Гидратная Форма II
ТАБЛИЦА 9
КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ ПРИ ВЫПАРИВАНИИ ФОРМ МАЛЕАТНОЙ СОЛИ
Пример № Растворитель Форма, сухой образец
1 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
2 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
3 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I
4 DMSO:IPA T=50°C вакуум Безводная Форма I

Согласно одному воплощению одним способом превращения безводной Формы I в моногидратную Форму II является растворение соли в растворе органического растворителя, например, такого как THF, изопропанол (IPA), н-пропанол, ацетон, этанол, метанол, и ацетонитрил и вода, где воды присутствует от примерно 5% до примерно 20% об., хотя обычно воды присутствует от примерно 10% до примерно 15% об. Такой раствор можно нагревать для увеличения растворимости малеатной соли; в одном воплощении его нагревают до примерно 45°С или выше, в другом воплощении его нагревают до примерно 60°С. Затем раствор оставляют отстаиваться в течение нескольких часов, чтобы обеспечить возможность кристаллизации, и затем кристаллы фильтруют с получением моногидратной Формы II (см. Таблицу 6). В одном воплощении раствор оставляют отстаиваться в течение от примерно 12 до примерно 24 часов перед фильтрацией.

Согласно отдельному воплощению Форму I превращают в Форму II путем ресуспендирования ее в органическом растворителе, содержащем воду, и оставляя раствор стоять под воздействием комнатной температуры в течение нескольких суток, как показано в исследованиях стабильности, обобщенных в Таблице 10. Такое превращение имеет место даже в безводных растворителях, которые абсорбировали вплоть до 1% воды, так как безводная Форма I легко абсорбирует влагу, как свидетельствует Фиг.8. В одном воплощении ресуспензию оставляют стоять в течение примерно 14 суток.

ТАБЛИЦА 10
СТАБИЛЬНОСТЬ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ РЕСУСПЕНЗИИ ПРИ КОМНАТНОЙ ТЕМПЕРАТУРЕ В ТЕЧЕНИЕ 14 СУТОК.
Пример № Растворитель Начальная Форма Конечная Форма, влажный осадок
1 Этанол I I
2 IPA I I
3 Этилацетат I I + немного II
4 Ацетон I I
5 THF I II
6 Ацетонитрил I I
7 Метанол I I
8 Вода I II
9 DMSO:IPA (1:1) I I
10 Этанол II II
11 IPA II II
12 Этилацетат II II
13 Ацетон II II
14 THF II II
15 Ацетонитрил II II
16 Метанол II I
17 DMSO:IPA (1:1) II I

Настоящее изобретение также относится к соединениям, ассоциированным со свободным основанием или малеатной солью (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида, или к способам по данному изобретению. Одно или более таких ассоциированных соединений можно обнаружить в охлажденном растворе в способе по данному изобретению. Так как эти соединения могут быть не отделены от малеатной соли, фармацевтическая композиция, полученная с малеатной солью, может содержать одно или более чем одно такое соединение.

Композиции малеатной соли получали и хранили в камерах для изучения стабильности с 40°C/75% RH в течение шести месяцев и в термостате при 56°С в течение одного месяца. Образцы периодически вынимали для тестирования. Образцы растворяли в смеси 50/50 об./об. ацетонитрил/вода с концентрацией примерно 0,5 мг/мл. Растворы анализировали непосредственно, используя методику LC/MS для идентификации любых продуктов разложения и примесей (называемых в данном описании изобретения ассоциированными соединениями) через шесть месяцев. Структуры ассоциированных соединений, определенные посредством LC/MS, приведены в Таблице 11. Примечательно, что количество продукта разложения, ассоциированного с (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеатом, снижено с помощью способа получения по настоящему изобретению.

ТАБЛИЦА 11
СТРУКТУРЫ ПРОДУКТА РАЗЛОЖЕНИЯ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ
Технологическая примесь A

2-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-2-оксоуксусная кислота
Точная масса: 517,12
Технологическая примесь B

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-этандиамид
Точная масса: 516,13
Технологическая примесь C

6-амино-4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 445,13
Продукт разложения A

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-(2-гидрокси-5-оксопирролидинил)-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 529,15
Технологическая примесь D

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид
Точная масса: 601,26
Технологическая примесь E

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-1-метил-2,3-диоксо-4-пиперидинкарбоксамид
Точная масса: 598,17
Технологическая примесь F

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}ацетамид
Точная масса: 487,14
Технологическая примесь G

(Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-
хинолинил}амино)-N,N,N-триметил-4-оксо-2-бутен-1-аминий
Точная масса: 571,22
Технологическая примесь H

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-N2,N2-
диметилэтандиамид
Точная масса: 544,16
Технологическая примесь I

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)-анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинилформамид
Точная масса: 473,13
Технологическая примесь J

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)-анилино]-7-этокси-6-[(1-метил-2-пирролидинилиден)-амино]-3-хинолинкарбонитрил
Точная масса: 526,19

Названиями этих ассоциированных соединений являются:

2-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-2-оксоуксусная кислота;

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-этандиамид;

6-амино-4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-3-хинолинкарбонитрил;

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-(2-гидрокси-5-оксопирролидинил)-3-хинолинкарбонитрил;

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-3,4-бис(диметиламино)бутанамид;

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-1-метил-2,3-диоксо-4-пиперидинкарбоксамид;

N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-ацетамид;

(Е)-4-({4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}амино)-N,N,N-триметил-4-оксо-2-бутен-1-аминий;

N1-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-N2,N2-диметилэтандиамид;

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинилформамид; и

4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-7-этокси-6-[(1-метил-2-пирролидинилиден)амино]-3-хинолинкарбонитрил.

Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению полезны для предупреждения, лечения или подавления воспаления или рака путем введения субъекту терапевтически эффективного количества (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата. Субъектом может быть млекопитающее и, более конкретно, человек. Малеатную соль можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. Одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше, также может быть введено данным способом.

Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению полезны для изготовления фармацевтических композиций для ингибирования активности киназы HER-2, которая связана с лечением рака. Композиции содержат терапевтически эффективное количество (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно вводить в ее безводной форме, моногидратной форме или частично гидратированной форме. Одно или более чем одно ассоциированное соединение, описанное выше, также может быть введено данным способом.

Фармацевтические композиции и препараты по настоящему изобретению могут быть полезны в лечении одного или более из следующих: рака молочной железы, рака яичников, эпидермоидных опухолей, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака гортани, рака пищевода, рака желудка и рака легких. Согласно одному воплощению малеатная соль особенно полезна в лечении рака молочной железы и/или рака яичников.

Фармацевтические композиции и препараты, содержащие формы малеатных солей по изобретению, могут быть введены перорально, посредством инъекции внутрь поражения, внутрибрюшинной, внутримышечной или внутривенной инъекцией; инфузии; липосомно-опосредованной доставки; местной, назальной, анальной, вагинальной, сублингвальной, мочеточниковой, трансдермальной, интратекальной, глазной или ушной доставки. Один способ введения соединения по изобретению представляет собой стандартную лекарственную форму. Подходящие стандартные лекарственные формы включают таблетки, капсулы и порошки в саше или флаконах. Кристаллические соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально. Такие соединения можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, более типично от 1 до 4 раз в сутки. Эффективное количество известно специалисту в данной области техники; оно также может зависеть от формы соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Специалист в данной области техники может стандартно выполнить эмпирические тесты активности для определения биологической активности соединения в биологических анализах и таким образом определить, какую дозировку вводить. Однако, в общем случае, удовлетворительные результаты могут быть получены с соединениями по настоящему изобретению при суточном дозировании в диапазоне от примерно 0,5 мг/кг до примерно 1000 мг/кг массы тела, но обычно величина эффективной дозы составляет от примерно 1 мг/кг до примерно 300 мг/кг в сутки.

Кристаллические формы малеатных солей по изобретению можно приготовить в виде препарата с обычными эксципиентами, такими как наполнители, разрыхлители, связывающие вещества, смазывающие вещества, ароматизаторы, цветовые добавки и носители. Носитель может представлять собой разбавитель, аэрозоль, местный носитель, водный раствор, неводный раствор или твердое вещество. Носитель может представлять собой полимер или зубную пасту. Носитель в данном изобретении охватывает любые стандартные фармацевтически приемлемые носители, такие как фосфатно-солевой буферный раствор, ацетатно-солевой буферный раствор, воду, эмульсии, такие как эмульсия масло/вода или триглицеридная эмульсия, разные типы увлажняющих агентов, таблетки, покрытые оболочкой таблетки и капсулы.

При пероральном или местном введении кристаллические формы малеатной соли по изобретению могут быть предложены субъекту в разных носителях. Обычно такие носители содержат эксципиенты, такие как крахмал, молоко, сахар, некоторые типы глины, желатин, стеариновую кислоту, тальк, растительные жиры или масла, камеди или гликоли. Конкретные носители обычно выбирают на основе желательного способа доставки, например фосфатно-солевой буфер (PBS) можно использовать для внутривенной или системной доставки, и растительные жиры, кремы, бальзамы, мази или гели можно использовать для местной доставки.

Кристаллические формы малеатных солей по настоящему изобретению можно доставлять вместе с подходящими разбавителями, консервантами, солюбилизаторами, эмульгаторами, вспомогательными веществами и/или носителями, полезными в лечении, подавлении или предупреждении неоплазмы. Такие композиции представляют собой жидкости или лиофилизированные или иным способом высушенные композиции и содержат разбавители с различным содержанием буфера (например, Трис-HCl, ацетатный, фосфатный), рН и ионной силой, добавки, такие как альбумины или желатин для предотвращения адсорбции на поверхностях, детергенты (например, TWEEN™ 20, TWEEN™ 80, PLURONIC™ F68, соли желчных кислот), солюбилизирующие агенты (например, глицерин, полиэтиленгликоль), антиокислители (например, аскорбиновая кислота, метабисульфат натрия), консерванты (например, тиомерсал, бензиловый спирт, парабены), вещества для увеличения объема или модификаторы тоничности (например, лактоза, маннит), ковалентно присоединенные полимеры, такие как полиэтиленгликоль, комплексообразование с ионами металла, или включение соединения в или на препараты гидрогелей в виде частиц или липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцитов или сферобласты. Такие композиции влияют на физическое состояние, растворимость, стабильность, скорость высвобождения in vivo и скорость клиренса in vivo соединения или композиции. Выбор композиций будет зависеть от физических и химических свойств соединения.

Кристаллические формы малеатных солей по изобретению также можно доставлять локально с помощью капсулы, которая обеспечивает замедленное высвобождение соединения в течение промежутка времени. Регулируемое или замедленное высвобождение композиций включает препараты в липофильных депо (например, жирные кислоты, вески, масла).

Кристаллические формы малеатных солей по изобретению можно также дозировать с другими активными соединениями, которые могли бы быть полезными пациенту, страдающему от рака, например другими химиотерапевтическими агентами или антибиотиками, или совместно с радиационной терапией. Данные активные соединения можно дозировать с соединениями по настоящему изобретению одновременно или последовательно. Соединения по настоящему изобретению можно также приготовить в виде препарата для включения другого активного соединения в такой же единице дозирования, например оба могли бы содержаться внутри одного драже, таблетки или капсулы. Некоторые из возможных типов активных соединений, которые можно было бы использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, представляют собой ингибиторы митоза, такие как таксол и винбластин, аллилирующие агенты, такие как цисплатин и циклофозамид, антиметаболиты, такие как 5-фторурацил и гидроксимочевина, интеркаляторы ДНК, такие как адриамицин и блеомицин, ингибиторы топоизомеразы, такие как этопозид и кампотецин, антиангиогенные агенты, такие как ангиостатин, и антиэстрогены, такие как тамоксифен.

Данное изобретение будет более полно описано в совокупности со следующими конкретными примерами, которые не следует интерпретировать в качестве ограничения объема данного изобретения. Специалист в данной области техники способен переставлять, комбинировать, модифицировать или исключать стадии в приведенном в качестве примера способе в зависимости от параметров способа и оборудования.

ПРИМЕР 1: ПОЛУЧЕНИЕ (E)-N-{4-[3-ХЛОР-4-(2-ПИРИДИНИЛМЕТОКСИ)АНИЛИНО]-3-ЦИАНО-7-ЭТОКСИ-6-ХИНОЛИНИЛ}-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-БУТЕНАМИДА МАЛЕАТА, ФОРМА II

Неочищенное свободное основание (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида (0,100 кг, 0,159 моль) промывают 10%-ным раствором очищенной водой (USP, Фармакопея США) в н-пропаноле (0,082 кг, 0,10 л) с последующим добавлением раствора вода:н-пропанол (0,74 кг, 0,90 л). Добавляют малеиновую кислоту (0,0191 кг, 0,164 моль) и смесь промывают 10% раствором вода:н-пропанол (0,082 кг, 0,10 л). Смесь быстро нагревают до 50-60°С и выдерживают в течение как минимум 15 мин до получения раствора. Горячий раствор осветляют с помощью предварительно нагретого до 50-60°С, 0,2 мм фильтрующего картриджа, и фильтраты собирают в предварительно нагретую до 45-55°С, 2 л многогорлую колбу. Фильтрующий картридж промывают 10%-ным раствором вода:н-пропанол, предварительно нагретым до 45-55°С (0,082 кг, 0,10 л). Раствор охлаждают в течение по меньшей мере одного часа до 40°С и выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, затем охлаждают до комнатной температуры (25°С) в течение минимум четырех часов и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере двух часов. Смесь фильтруют на воронке Бюхнера диаметром 12,5 см в течение 5 мин, затем ополаскивают и промывают предварительно отфильтрованным 10% раствором вода:н-пропанол (2×0,12 кг, 2×0,15 л). Осадок на фильтре подпирают и аспирацию поддерживают, пока капание, по существу, не остановится, примерно 1 ч.

ПРИМЕР 2: ПОЛУЧЕНИЕ (Е)-N-{4-[3-ХЛОР-4-(2-ПИРИДИНИЛМЕТОКСИ)АНИЛИНО]-3-ЦИАНО-7-ЭТОКСИ-6-ХИНОЛИНИЛ}-4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-БУТЕНАМИДА МАЛЕАТА, ФОРМА I

Продукт из Примера 1 (Форма II) сушат (50°С, 10 мм рт.ст. (1,33 кПа), 24 ч) с получением 94,4 г (выход 88%) кристаллического, безводного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата (Форма I) (выход 88%) с содержанием 80,8% (свободное основание), 17,4% (малеиновая кислота), общие примеси 1,06%, наибольшая единичная примесь 0,38%.

1. Выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 13.01, 15.17, 16.76.

2. Выделенная кристаллическая форма (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по п.1, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.53, 8.43, 10.16, 12.19, 12.47, 13.01, 15.17, 16.76, 17.95, 19.86, 21.11, 21.88, 23.22, 23.78, 25.69, 26.17, 27.06, 27.58, 28.26, 28.73 и 29.77.

3. Выделенная кристаллическая форма по п.1, имеющая рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую, как показано на Фиг.7.

4. Выделенная кристаллическая форма безводного (E)-N-{4-[3-хлop-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, характеризующаяся пиками рентгеновской дифракции, при следующих 2θ-углах (±0,20°) в ее рентгеновской дифрактограмме: 6.16, 7.38, 8.75, 10.20, 12.24, 12.61, 14.65, 15.75, 17.33, 18.64, 19.99, 20.66, 21.32, 22.30, 23.18, 24.10, 24.69, 25.49, 26.09, 26.54, 27.52, 28.62 и 29.43.

5. Выделенная кристаллическая форма по п.4, имеющая рентгеновскую дифрактограмму, по существу, такую, как показана на Фиг.6.

6. Выделенная кристаллическая форма (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата, имеющая содержание воды от примерно 2,5 до 2,7 мас.%.

7. Выделенная кристаллическая форма частично гидратированного (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата, имеющая содержание воды от примерно 1,5 до примерно 2,3 мас.%.

8. Способ получения (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида в виде малеатной соли по любому из пп.1-7, включающий стадии: смешивания (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида и малеиновой кислоты в водноспиртовом растворе при повышенной температуре, охлаждения указанного раствора для осаждения указанной малеатной соли и фильтрации указанного раствора после охлаждения с получением кристаллического (E)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата.

9. Способ по п.8, где указанная повышенная температура составляет от примерно 40°С до примерно 60°С.

10. Способ по п.8, где указанное охлаждение продолжается вплоть до достижения раствором температуры примерно 37°С или менее.

11. Способ по п.10, где указанное охлаждение продолжается вплоть до достижения раствором температуры примерно 30°С или менее.

12. Способ по п.8, где указанный водноспиртовой раствор содержит от примерно 5 до примерно 20 об.% воды и от примерно 80 до примерно 95 об.% спирта.

13. Способ по п.8, где указанный спирт представляет собой н-пропанол.

14. Способ по п.13, где указанный водноспиртовой раствор содержит примерно 10 об.% воды и примерно 90 об.% н-пропанола.

15. Способ по п.8, где указанный раствор дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из:



и

16. Фармацевтическая композиция для ингибирования активности киназы HER-2 (рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста), содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ предупреждения, лечения или ингибирования рака, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп.1-7.

18. Способ по п.17, где указанный рак выбран из по меньшей мере одного из: рака молочной железы, рака яичников, эпидермоидных опухолей, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака почек, рака мочевого пузыря, рака гортани, рака пищевода, рака желудка и рака легких.

19. Способ получения (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по любому из пп.1-3, включающий растворение безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата по любому из пп.4-5 органическим растворителем, содержащим воду, и фильтрацию.

20. Способ по п.19, где органический растворитель выбран из группы, состоящей из тетрагидрофурана, изопропанола, н-пропанола, ацетона, этанола, метанола и ацетонитрила, и количество присутствующей воды составляет от примерно 7,5 до примерно 20 мас.%.

21. Способ по п.20, где органический растворитель представляет собой н-пропанол, и количество присутствующей воды составляет от примерно 10 до примерно 15 мас.%.

22. Способ получения безводного (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата по любому из пп.4-5, включающий сушку под вакуумом (Е)-N-{4-[3-хлор-4-(2-пиридинилметокси)анилино]-3-циано-7-этокси-6-хинолинил}-4-(диметиламино)-2-бутенамида малеата моногидрата по любому из пп.1-3 при температуре выше 30°С в течение от примерно 12 до примерно 48 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к новым 1,3-дизамещенным 4-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамидам формулы I: где значения R1, R2 , R3, R4 приведены в п.1 формулы. .

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемой соли, где -A-(R1)a означает группу; -B-(R2)b означает группу, указанную в п.1 формулы, R3 означает водород; Х означает СН2 или О; и Y означает CH2.
Изобретение относится к способу получения N-(6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-пиримидинсульфон)-N'-изоникотиноилгидразида иммуностимулирующего средства, оказывающего влияние на все звенья иммунной системы, активного в отношении микобактерий, применяемого для лечения заболеваний на фоне вторичных иммунодефицитных состояний: туберкулез, лепра, хламидиоз, герпетическая инфекция, путем взаимодействия 6-метилурацил-5-сульфохлорида с гидразидом изоникотиновой кислоты, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют алифатический спирт: этиловый, изопропиловый, метиловый.

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к композитным наноструктурам, пригодным для фотодинамической диагностики злокачественных опухолей. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения рака легкого у больных с метастатическим поражением единственного легкого. .
Изобретение относится к медицине, а именно к травматологии, ортопедии, и может быть использовано для лечения опухолей опорно-двигательной системы. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается средства, предназначенного для лечения различных форм онкологических заболеваний.

Изобретение относится к ингибиторам протеинтирозинфосфатазы 1В формулы, пригодным для лечения диабета 2 типа и рака или его фармацевтически приемлемым солям, в которых X выбирают из СН и N; R1 выбирают из С1-3алкила, необязательно замещенного 1-3 галогенами или одной группой -ОН, -CN, -С(=О)Н, -С(=О)С1-3алкилом, -HC=NOH, -(CH3)C=NOH,-НС=NОС 1-3алкилом, -(СН3)С=NOC1-3алкила, -С(=О)ОС1-3алкила, -C(=O)NHR6 , -СН=СН-фенила, в котором фенил замещен -С(=О)ОН; R3 - галоген; R6 выбран из Н, С1-3алкила, фенила, и СН2-фенила, где фенил в обоих случаях необязательно замещен галогеном.

Изобретение относится к композиции для консервирования клеток, тканей и органов, включающей в качестве активного ингредиента соединения индола и индазола формулы (1), или их фармацевтически приемлемые соли или изомеры, которые являются эффективными для предотвращения повреждения органов, выделенных клеточных систем или тканей, вызванного хранением при низких температурах, операцией по трансплантации или посттрансплантационной реперфузией.
Наверх