Способ раннего прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС). Сущность способа заключается в том, что одновременно на 3 сутки жизни у новорожденных в сыворотке крови определяют уровни противоспалительных цитокинов: рецепторного антагониста интерлейкина - 1 (ИЛ-IRA) и интерлейкина - 10 (ИЛ-10) и при повышении ИЛ-IRA более 670 пг/мл и ИЛ-10 более 80 пг/мл прогнозируют развитие пневмонии у глубоконедоношенного ребенка с РДС. Использование: способ позволяет прогнозировать пневмонию у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом на ранних стадиях. 6 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к неонатологии, и может быть использовано для раннего прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом (РДС).

В настоящее время известны способы диагностики пневмоний на основе клинических, инструментальных и лабораторных данных. Большинство из них позволяют поставить клинический диагноз. Классическая постановка диагноза пневмонии предполагает наличие характерных рентгенологических изменений: очаговых, сливных, сегментарных инфильтративных теней. В первые часы и дни жизни тяжесть состояния глубоконедоношенного ребенка обусловлена дыхательными нарушениями, связанными с дефицитом сурфактанта и незрелостью легочной ткани. В это время показатели периферической крови характеризуются физиологическим лейкоцитозом и нейтрофиллезом, а рентгенологические изменения зачастую неспецифичны, малоинформативны и представлены воздушной бронхограммой, усилением или нечеткостью сосудистого рисунка, периваскулярным отеком и др. В клинической практике всегда встает вопрос прогнозирования инфекционных осложнений, возникающих на фоне тяжелых респираторных нарушений. Нередко при повторном рентгенологическом исследовании на 5-7 сутки жизни уже описываются очаговые инфильтративные тени, свидетельствующие о развитии пневмонии. Таким образом, в целях оптимизации дальнейшей лечебной тактики, а именно рациональной анитибактериальной терапии или же дополнительного заместительного введения препаратов сурфактанта, возникает необходимость раннего прогнозирования инфекционных осложнений у глубоконедоношенных с РДС. В связи с этим крайне актуальным является поиск дополнительных лабораторных маркеров, свидетельствующих о возможном развитии воспалительного процесса.

Эстрин В.В., Ефанова Е.А., Бигуль O.К. предложили «Способ дифференциальной диагностики респираторного дистресс-синдрома» (заявка №94042334/14, 22.11.1991), основанного на взаимодействии альвеолярных макрофагов новорожденного ребенка с условнопатогенными микроорганизмами для определения индекса завершенности фагоцитоза (ИЗФ) и при значении величины ИЗФ <+0,5 диагностируют РДС, обусловленный внутриутробным инфицированием новорожденного. В противном случае значения ИЗФ выше +0,5 свидетельствуют о неинфекционном генезе. Недостатком этого способа является его громоздкость, трудоемкость и наличие большого количества дополнительных реагентов.

В «Способе диагностики острой пневмонии у детей» (заявка №94003541/14, 31.01.1994) авторов Бережной В.В., Лебедева А.П. исследуется кровь на белок острой фазы - альфа₁ - кислого гликопротеина (норма у детей 0,3-0,9 г/л) и при его величине выше 1,2 г/л достоверно ставится диагноз острой пневмонии. Недостатком этого способа является его неспецифичность у новорожденных, т.е. возможность повышения этого маркера также у больных с РДС повреждением других органов.

В настоящее время в клинической практике наиболее широко используются различные биохимические и иммунологические маркеры. Наиболее известные из них основаны на определении уровней белков острой фазы воспаления, прокальцитонинового теста (ПКТ), а также цитокинового спектра. В большинстве из них в качестве диагностических тестов используются уровни провоспалительных цитокинов (интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8).

В работе Чурсиной Е.С. доказывается диагностическая ценность лейкоцитарной эластазы ≥250 Ед/л и ПКТ ≥2 мг/мл при бактериальной пневмонии у новорожденных, развившейся на фоне РДС. Повышение уровня ИЛ-8 ≥70 пг/мл имело место только при тяжелом течении и в разгаре заболевания. Результаты этого исследования были использованы для диагностики пневмонии у недоношенных новорожденных с массой тела более 1000 г (автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Клинико-диагностическое и прогностическое и значение прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов-6 и -8 при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей», М., 2008, 25 с.).

В исследовании Каюмовой Д.А. дифференциальная диагностика РДС и внутриутробной пневмонии заключалась в повышении уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8 у доношенных новорожденных (автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Эффективность комплексного лечения новорожденных с внутриутробными пневмониями с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 (ронколейкина))». Краснодар, 2004, 22 с.

Наиболее близким способом к предлагаемому является способ, основанный на определении в сыворотке периферической как про-, так и противовоспалительных цитокинов. Было доказано значительное повышение ИЛ-8, ФНО-α, рецепторного антагониста интерлейкина-1 (ИЛ-1RA) и снижение ИЛ-1β у новорожденных с тяжелыми бактериальными инфекциями. Установлено, что повышение ИЛ-8 ≥70 пг/мл, ИЛ-1RА≥2000 пг/мл и снижении ИЛ-1β≤20 пг/мл является прогностически неблагоприятным исходом позднего сепсиса и пневмонии (Солдатова И.Г. Автореферат диссертации кандидата медицинских наук «Роль провоспалительных цитокинов и рецепторного антагониста интерлейкина-1 в диагностике и лечении бактериальных инфекций у новорожденных детей», М., 2003, 26 с.).

Однако данный способ имеет недостатки:

- определение уровней провоспалительных цитокинов не рассматривалось в контексте прогнозирования инфекционного процесса, а с позиций гипоксического поражения ЦНС или инфекционных осложнений у детей различного гестационного возраста,

- определение уровней противовоспалительного маркера (ИЛ-1RA) проводилось у детей только с поздними бактериальными осложнениями (сепсисом и пневмониями) на 12-14 день жизни,

- в исследование не включались дети с массой тела <1000 г и сроком гестации <28 недель.

Изобретение направлено на раннее прогнозирование инфекционно-воспалительного процесса в легких у глубоконедоношенных новорожденных, в том числе с экстремально низкой массой тела. Указанный технический результат достигается тем, что одновременно на 3 сутки жизни у новорожденных в сыворотке крови определяются уровни противоспалительных цитокинов: рецепторного антагониста интерлейкина-1 и интерлейкина-10, и при повышении рецепторного антагониста интерлейкина-1 более 670 пг/мл и интерлейкина-10 более 80 пкг/мл прогнозируют развитие пневмонии у глубоконедоношенного ребенка с респираторным дистресс-синдромом.

Иммунная система наряду с нервной и эндокринной является интегрирующей и ответственной за постоянство внутренней среды организма новорожденного ребенка. С одной стороны, особое состояние иммунной системы предотвращает развитие избыточного реагирования в условиях высокой антигенной нагрузки в родах и послеродовом периоде, с другой - механизмы врожденного иммунитета обеспечивают быструю элиминацию патогенов и предотвращение инфекции на самых ранних этапах. К системе врожденного иммунитета относят и систему цитокинов, осуществляющую межклеточное взаимодействие между неспецифическими и специфическими (иммунными) механизмами иммунобиологического контроля, ей принадлежит ключевая роль в обеспечении реакций неспецифической защиты организма, и в особенности воспаления (Литвицкий П.Ф., Синельникова Т.Г., 2009). Согласно современным научно-обоснованным гипотезам баланс про- и противовоспалительных цитокинов обеспечивает оптимальное состояние иммунного гомеостаза в целом (Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С., 2002, Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008). Она рассматривается как в патогенезе сепсиса, так и при локализованных гнойно-септических заболеваниях новорожденных. Известно, что в низких концентрациях цитокины нужны для местного воспалительного ответа, более высокие дозы вызывают развитие системной воспалительной реакции, а патологически высокие уровни приводят к состоянию септического шока и гибели организма. Цитокины семейства ИЛ-1 обеспечивают «сигнал тревоги», означающий необходимость мобилизации и перестройки всех систем организма для борьбы с причинно значимым патогенном, несостоятельность защитных механизмов ведет к появлению ИЛ-1 в циркуляции и его системному действию (Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., 2008). Оптимальный иммунный баланс обеспечивается увеличением выработки рецепторного антагониста ИЛ-1, компенсаторно подавляющего избыточный синтез ИЛ-1α. По мнению Jonson В., 2009, антагонизм ИЛ-1RA в отношении избыточной выработки ИЛ-1 препятствует развитию воспаления легочной ткани у новорожденных с РДС. С другой стороны, избыточная выработка противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10, может снижать антибактериальную защиту в легких и приводить к развитию пневмонии (Steinhauser M., Hogaboam С., Kunkel S.et. al., 1999). Доказано, что гиперпродукция антивоспалительных цитокинов, развивающаяся вслед за системной воспалительной реакцией и выполняющая функции ограничения избыточного воспаления, в конечном итоге может приводить к тяжелой иммуносупрессии (Bone R., Grodzin С., Balk R., 1997. В работе Chusid L.A et al., 2010 [16], получены данные о мощном противовоспалительном и иммуносупрессивном эффекте ИЛ-10 по сравнению с дексаметазоном.

Таким образом, акцент в предлагаемом способе сделан на показателях активности противовоспалительных медиаторов, играющих ключевую роль в реализации или ограничении воспаления. Его преимущество заключается в возможности раннего (в первую неделю жизни) прогнозирования инфекционно-воспалительного процесса в легких у глубоконедоношенных новорожденных. Положительный эффект достигается одновременным определением уровней противовоспалительных цитокинов ИЛ-1RA и ИЛ-10, обеспечивающих ограничение или реализацию воспаления на системном уровне (см. табл.1).

Предложенный способ был успешно апробирован в отделениях реанимации и интенсивной терапии МУЗ Клинического родильного дома и детской городской клинической больницы №1 (для новорожденных) г.Астрахани с января 2009 г. по декабрь 2010 г. Ниже приводятся результаты апробации.

ПРИМЕР №1. Ребенок М. (история болезни №623)

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 3 ст. Недоношенность 4 ст.

Девочка рождена от 3-й беременности (в анамнезе 1 беременность - мед. аборт, 2 - прерывание по мед. показаниям), протекавшей с угрозой прерывания в 5-6 и 23 недель гестации, бактериальным вагинозом, 1-х преждевременных родов на 27 неделе гестации путем ОКС по поводу отслойки плаценты, весом 885 г, длиной 31 см, окр. головки 24 см с оценкой по Апгар на 1-й и 5-й минутах 1-2 балла соответственно. В род. зале проводились реанимационные мероприятия, интубация трахеи, с заместительной целью вводился куросурф. Состояние ребенка оставалось очень тяжелым. Продолжалась ИВЛ. По интубационной трубке санировалась желтоватая мокрота. Кожные покровы бледно-иктеричные. Гиперемия пупочного кольца. В легких на фоне ослабленного дыхания выслушивались крепитирующие хрипы.

В анализах крови при рождении Эр - 3,6×10¹², Нв - 120 г/л, Le - 8,1×10⁹, П - 2, С - 49, Л - 41, М - 8, СОЭ - 1 мм/ч, на 3-и сутки жизни - Эр - 3,5×10¹², Нв - 115 г/л, Le - 10,0×10⁹, П - 5, С - 35, Л - 52, М - 8, СОЭ - 2 мм/ч.

R-графия легких при рождении - признаки пневмопатии, на 3-и сутки жизни - пневмопатия, отечный синдром, дифференцировать с пневмонией.

Таким образом, у глубоконедоношенного ребенка с рождения имелись тяжелые проявления дыхательной недостаточности (ДН), требующие дифференциальной диагностики между РДС и врожденной пневмонией. В анализах крови островоспалительных изменений не отмечалось, данные рентгенографии легких были малоинформативны. В качестве дополнительных лабораторных маркеров инфекционно-воспалительного процесса были использованы противовоспалительные цитокины ИЛ-1RA и ИЛ-10. На 3-и сутки жизни их уровни составили 730 и 96 пг/мл соответственно, что позволило прогнозировать развитие инфекционных осложнений. На 7-е сутки жизни диагноз пневмонии был подтвержден клинически и рентгенологически.

ПРИМЕР №2. Ребенок Б. (история болезни №2061)

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 3 ст. Недоношенность 3 ст.

Ребенок мужского пола рожден от 2-й беременности, протекавшей с ранним токсикозом, угрозой прерывания, ОРВИ, ОПГ-гестозом, хронической ФПН, 2-х преждевременных родов на 29-30 неделе гестации, весом 1110, длиной - 37 см, окр. головки 27 см с оценкой по Апгар 7/7 баллов. Состояние при рождении тяжелое, через 20 мин переведен на ИВЛ, введен куросурф. Превалировала симптоматика тяжелого РДС в виде одышки с участием вспомогательной мускулатуры, аускультативно на фоне ослабленного дыхания выслушивались крепитирующие хрипы с обеих сторон.

В анализах крови при рождении и в динамике на 3-и сутки жизни отмечались островоспалительные изменения в виде умеренного лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.

Общий анализ крови при рождении - Эр - 7,0×10¹², Нв - 230 г/л, Le - 16,8×10⁹, миелоциты - 1, метмиелоциты - 1, палочки - 12, сегменты - 63, эозинофилы - 1, лимфоциты - 11, моноциты - 4, тромбоциты - 215×10⁹/л, СОЭ - 1 мм/ч, на 3-и сутки жизни - Эр - 3,5×10¹², Нв - 115 г/л, Le - 19,0×10⁹, П - 4, С - 45, Л - 45, Э - 1, М - 5, СОЭ - 2 мм/ч,

R-графия легких при рождении - признаки пневмопатии, усиление сосудистого рисунка.

Таким образом, в данном случае у глубоконедоношенного ребенка имелись проявления тяжелой ДН, потребовавшей ИВЛ, в анализах крови при рождении и в динамике отмечались воспалительные изменения, что характерно для пневмонии. Однако данные R-графии легких свидетельствовали в пользу неинфекционной патологии. В качестве дополнительных дифференциально-диагностических маркеров были использованы ИЛ-1RA и ИЛ-10. На 3-и сутки жизни уровень ИЛ-1Ra составил 620 пг/л и ИЛ - 10-13 пг/л, что не позволило прогнозировать развитие пневмонии. На 7-е сутки жизни на ренгенограмме легких сохранялись признаки пневмопатии без очаговых и инфильтративных теней.

ПРИМЕР №3. Ребенок А. (истории болезни №288)

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 2 ст. Недоношенность 3 ст.

Ребенок женского пола рождена от 1-й беременности, 1-х преждевременных родов на 31 неделе, весом 1090 г, длиной 35 см, окр. головки - 29 см, оценкой по шкале Апгар 6/7 баллов. Беременность протекала с ОП-гестозом, хронической внутриутробной гипоксией плода. С рождения состояние тяжелое. Отмечалась клиника ДН 2 ст, гипоксического поражения ЦНС синдрома угнетения. Через 20 мин после рождения ДН наросла до 3 степени, начата аппаратная ИВЛ, введен куросурф. В анализах крови при рождении и на 3-и сутки жизни островоспалительных изменений не отмечалось.

Общий анализ крови при рождении - Эр - 6,3×10¹², Нв - 208 г/л, Le - 8,7×10⁹, палочки - 4, сегменты - 63, эозинофилы - 2, лимфоциты - 28, моноциты - 3, тромбоциты - 215×10⁹/л, СОЭ - 2 мм/ч, на 3-и сутки жизни - Эр - 5,6×10¹², Нв - 185 г/л, Le - 5,5×10⁹, П - 2, С - 53, Л - 40, Э - 1, М - 3, СОЭ - 4 мм/ч,

R-графия легких без особенностей. Уровни ИЛ-1Ra и ИЛ-10 на 3 сутки жизни составили 160 и 13 пг/мл соответственно, что позволило сделать благоприятный прогноз. В динамике состояние ребенка улучшилось, на 5-е сутки жизни переведен на спонтанное дыхание через детскую кислородную палатку.

ПРИМЕР №4. Ребенок Е. (истории болезни №1821)

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 3 ст. Недоношенность 4 ст.

Ребенок женского пола рождена от 4-й беременности (в анамнезе срочные роды, 2 мед. аборта), протекавшей на фоне пневмонии в 5-6 недель, железо-дефицитной анемии 1 ст, нейроциркуляторной дистонии, 2-х преждевременных родов на 26 неделе, весом 930 г, длиной - 33 см, окр. головки 23 см с оценкой по шкале Апгар 5/7 баллов. С рождения состояние ребенка тяжелое. Из родблока поступила в ОРИТ с клиникой РДС новорожденных, ДН 3 ст, угнетением ЦНС. Переведена на аппаратную ИВЛ, с заместительной целью введен куросурф. На 3-и сутки жизни состояние оставалось очень тяжелым, продолжена аппаратная ИВЛ. В легких на фоне ослабленного дыхания выслушивались крепитирующие хрипы.

При обследовании в общем анализе крови при рождении и в динамике на 3-и сутки жизни без островоспалительных изменений. Палочки - 4, сегменты - 63, эозинофилы - 2, лимфоциты - 28, моноциты - 3, тромбоциты - 215×10⁹/л, СОЭ - 2 мм/ч, на 3-и сутки жизни - Эр - 5,6×10¹², Нв - 185 г/л, Le - 5,5×10⁹, П - 2, С - 53, Л - 40, Э - 1, М - 3, СОЭ - 4 мм/ч.

R-графия легких на 2-е сутки жизни - признаки пневмопатии.

Учитывая тяжелую сохраняющуюся ДН, отсутствие положительного эффекта от проводимой терапии для уточнения генеза дыхательных расстройств на 3-и сутки определены уровни ИЛ-1RA - 570 пг/мл, ИЛ-10 - 53 пг/мл. Полученные показатели больше свидетельствовали в пользу неинфекционных изменений и не позволили прогнозировать развитие пневмонии в дальнейшем.

Данные рентгенографии легких на 7-е сутки жизни также свидетельствовали об отсутствии воспалительного процесса.

ПРИМЕР №5. Ребенок К. (истории болезни №309)

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 3 ст. Недоношенность 4 ст.

Ребенок женского пола рождена от 4-й беременности (в анамнезе 3 самопроизвольных выкидыша), протекавшей с анемией, постоянной угрозой прерывания, фетоплацентарной недостаточностью, уреаплазмозом, 1-х преждевременных родов на 25 неделе гестации, весом 750 г, длиной 32 см, окр. головки 27 см, с оценкой по Апгар 2/2 балла.

С рождения состояние очень тяжелое, обусловлено крайней незрелостью. В родзале проведена интубация трахеи, начата ручная ИВЛ мешком Амбу, переведена в ОРИТ, с заместительной целью вводился куросурф, ребенок переведен на аппаратную ИВЛ.

В анализах крови с рождения и в динамике на 3-и сутки жизни отмечались островоспалительные изменения в виде лейкоцитоза, нейтрофиллеза, тромбоцитопении - Эр - 5,6×10¹², Нв - 205 г/л, Le - 25,2×10⁹, палочки - 9, сегменты - 62, лимфоциты - 42, моноциты - 15, тромбоциты - 144×10⁹/л, СОЭ - 2 мм/ч, на 3-и сутки жизни - Эр - 5,6×10¹², Нв - 185 г/л, Le - 5,5×10⁹, П - 2, С - 53, Л - 40, Э - 1, М - 3, СОЭ - 4 мм/ч.

Рентгенологически в первые сутки жизни данных за воспалительный процесс в легких не выявлялось. Состояние ребенка на фоне проводимой терапии оставалось очень тяжелым, доминировали признаки тяжелой ДН, потребовавшие «ужесточения» параметров ИВЛ. Аускультативно на фоне ослабленного дыхания выслушивались обильные крепитирующие хрипы.

В качестве дополнительных маркеров системной воспалительной реакции были использованы ИЛ-1RA, ИЛ-10. На 3-и сутки жизни их уровни соответственно составили 1500 пг/мл и 90 пг/мл, что позволило прогнозировать развитие пневмонии. На 5-е сутки жизни диагноз подтвержден рентгенологически.

ПРИМЕР №6. Ребенок М. (история болезни №345).

Диагноз: РДС новорожденных. ДН 3 ст. Недоношенность 4 ст.

Ребенок мужского пола рожден от 4-й беременности (в анамнезе 1-я беременность - самопроизвольный выкидыш в 22 нед., 2-я беременность - ОКС в 27 недель, ребенок умер на 3-и сутки, 3-я беременность - самопроизвольный выкидыш в 25 недель). Данная беременность протекала на фоне тяжелой гипертонической болезни, нейрофиброматоза. Роды самопроизвольные на 27-28 неделе путем ОКС, отслойка плаценты. Рожден весом 885 г, длиной 36 см, окр. головки 26 см с оценкой по Апгар 5/6 баллов. Состояние с рождения очень тяжелое, обусловлено крайней незрелостью, клиникой тяжелого РДС. В динамике на 3-и сутки жизни состояние ребенка оставалось очень тяжелым. Продолжалась аппаратная ИВЛ с «жесткими» параметрами.

В общем анализе крови при рождении без явных островоспалительных изменений - Эр - 6,2×10¹², Нв - 216 г/л, Le - 8,5×10⁹, палочки - 9, сегменты - 53, лимфоциты - 33, моноциты - 5, СОЭ - 2 мм/ч, нормобласты - 49 клеток/100, на 2-е сутки жизни - лейкопения, сдвиг лейкоцитарной формулы влево до юных форм - Эр - 5,4×10¹², Нв - 174 г/л, Le - 5,5×10⁹, юные - 2, палочки - 28, сегменты - 50, лимфоциты - 15, моноциты - 3, нормобласты 55 кл/100, СОЭ-1 мм/ч.

На рентгенограмме легких на 3-и сутки жизни легочные поля без очаговых и инфильтративных теней. Сосудистый рисунок обогащен, единичные мелкие округлые тени ателектатического характера.

На 3-и сутки жизни уровень ИЛ-IRA составил 800 пг /мл, ИЛ-10 - 226 пг/мл, что дало возможность прогнозировать инфекционно-воспалительный процесс в легких.

Данные рентгенографии легких на 7-е сутки жизни - легочные поля неравномерной прозрачности, с обеих сторон в верхних отделах отмечается снижение прозрачности легочной ткани средней интенсивности, свидетельствующие о развитии двусторонней верхнедолевой пневмонии.

Предлагаемым способом достигается улучшение качества раннего прогнозирования развития пневмонии, а также дифференциальной диагностики инфекционных и неинфекционных изменений в легких и, соответственно, своевременной коррекции проводимой терапии у глубоконедоношенных новорожденных с РДС.

Способ раннего прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом путем исследования сыворотки крови, отличающийся тем, что одновременно на 3-и сутки жизни определяют уровни противовоспалительных цитокинов: рецепторного антагониста интерлейкина-1 и интерлейкина-10 и при повышении рецепторного антагониста интерлейкина-1 более 670 пг/мл и интерлейкина-10 более 80 пг/мл прогнозируют развитие пневмонии у глубоконедоношенного ребенка с респираторным дистресс-синдромом.