Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы (варианты)

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и феназепама в психоневрологии, и оказывающей терапевтическое воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом является безопасным при применении. Комбинации в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы содержат бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту) и пиридоксин, а также приемлемые вспомогательные вещества. Комбинации обеспечивают быстрое наступление терапевтического эффекта и уменьшение и/или устранение побочных эффектов, в частности угнетение ЦНС. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 примера, 5 таблиц.

 

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и феназепама в психоневрологии, и оказывающей терапевтическое воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом является безопасным при применении.

Вещества, оказывающие влияние на деятельность ЦНС, называются ноотропами. Большое количество ноотропных средств, которые используются для лечения пациентов в целях коррекции нарушенной функции ЦНС. Такие как: «Пирацетам», производные ГАМК - «Пантогам»™/«Пантокальцин»™; «Фенибут»; «Баклофен», Отдельно от производных ГАМК отстоит «Фенотропил»™, «Акатинол (Мемантин™)», «Феназепам». Описанные средства оказывают лечебное воздействие. И, как правило, имеют сопутствующие высокоэффективным веществам побочные эффекты, ограничивающие широкое применение в повседневной практике пациентами, нуждающимися в такой терапии, и врачами, которые могли бы назначать такие лекарственные средства, без опасения развития серьезных побочных эффектов. Ноотропными агентами опосредованно могут считаться также кофеин и витамины: B6, B15, BC и B12. Поэтому поиск и разработка новых эффективных и безопасных комбинаций лекарственных средств, оказывающих положительное влияние на деятельность ЦНС, включая высшую деятельность головного мозга, является в настоящее время актуальной.

Глицин является единственной в составе белков аминокислотой, в молекуле которой отсутствует асимметричный атом углерода. Метаболически глицин связан с химическими компонентами организма в большей степени, чем любая другая аминокислота.

На схеме видно, что глицин в некоторых синтезах играет незаменимую роль, в частности в образовании белков, пуриновых нуклеотидов, гема гемоглобина, парных желчных кислот, креатина, глутатиона и др.

Глицин - естественный активатор тормозных нейротрансмиттерных систем, в том числе и при механизмах острой церебральной ишемии [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина, 2001. - 328 с. Астахов А. Глiцисед КМП: просто амiнокислота чи унiверсальнi лiки проти стресу? // Лiки Украïни. - 2004. - №1. - С.35-36].

Глицин служит медиатором в некоторых случаях постсинаптического торможения в спинном мозге. Специфическим антагонистом глицина является стрихнин.

С нейротрансмиттерными функциями глицин обладает также общеметаболическим действием, связывает низкомолекулярные токсичные продукты (альдегиды, кетоны), в больших количествах образующиеся в процессе ишемии [Лаврецкая Е.Ф. 1985, Meister А. 1957, Williams R. 1963].

В эксперименте на крысах с ограниченной ишемией переднего мозга назначение глицина в дозе 20 мг/кг в течение первых 2 ч после операции и 1 раз в день в течение 9 дней сопровождалось значительным повышением концентрации глицина в ткани мозга. Так, в стриатуме на 63%, в париетальной коре на 45%. Увеличивало метаболизм ГАМК как в зоне ишемии, так и в окружающей ткани, в сравнении с контрольной группой животных [Davalos A., Naveiro J. 1996]. При применении глицина регистрировалось достоверное снижение концентраций продуктов окислительного стресса в зоне ишемии, это приводило к нормализации поведения и условных рефлексов у крыс [Раевский К.С., Романова Г.А. 1997, Romanova G.A., Kudrin V.S. 1995].

Глицин проявляет нейротрансмиттерные свойства на уровне спинного мозга, продолговатого мозга и моста. Высвобождается в основном из сегментарных интернейронов и проприоспинальных систем и ингибируя посредством аксо-дендритических и аксо-аксональных контактов мотонейроны [Curtis D.R., Hosli L. 1968, Hammerstad J.F., Murray J.E. 1971, Hopkin J., Neal M.J. 1971, Osborne R.H., Bradford H.F. 1973]. В головном мозге высокая плотность глициновых рецепторов обнаружена не только в структурах ствола, но и в коре больших полушарий, стриатуме, ядрах гипоталамуса, проводниках от лобной коры к гипоталамусу, мозжечке. Вероятно, ГАМК и глицин являются равноценными нейротрансмиттерами, обеспечивающими защитное торможение в ЦНС, роль которого возрастает в условиях повышенного выброса глутамата [Fagg G.E., Foster А.С. 1983, Mayor F., Valdivieso F. 1991].

Исследования отмечают, что депримирующий механизм глицина на соматосимпатические рефлексы оказывает выраженное избирательное тормозное действие на функциональную активность нейронов ретикулярной формации [Гокин А.П., Павласек Ю. Влияние стволовых микроинъекций глицина и стрихнина на стартрефлексы у крыс // II Всесоюзная конференция по нейронаукам: Тез. докл., 1988. - С.179-180]. Оказывает влияние на функциональное состояние симпатоадреналовой системы путем влияния на процессы адренергической медиации [Годовалова Л.А., Ковалев Г.В. Влияние глицина на периферические механизмы регуляции вегетативных функций // Физиол. журн. - 1983. - Т.29, №4. - С.492-496].

По литературным данным имеет терапевтический эффект использование аминокислоты глицина для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения [Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротективная терапия в остром периоде церебрального ишемического инсульта. Клинический Вестник. 2, стр.6, 1995]. Что зарегистрировано заявкой на авторское свидетельство 4120032 от 25.06.86 года.

Глицин оказывает действие при поражениях мозжечка. Механизм действия глицина реализуется путем регулирования обмена кальция путем усиленного выделения активных фосфоинозитидов. Например, при использовании глицина для лечения в виде раствора в количестве 3-6 г в сутки, продолжительностью 30-50 дней [Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания] было отмечено:

- уменьшение атаксии и других клинических признаков поражения мозжечка регистрировалось к концу первой недели от начала лечения,

- в крови отмечали нарастание количества метаболитов фосфоинозитидного цикла.

Глицин оказывает ноотропное, седативное, антистрессовое, стрессопротективное и детоксикоционное действие. Антистрессовый эффект глицина реализуется вследствие взаимодействия аминокислоты с глицинергическими рецепторами, которая активирует процессы торможения. Обладая свойством α1-адренолитика, глицин предотвращает избыточное влияние катехоламинов на клетку, увеличение содержания которых, как правило, сопровождает стресс. Седативное действие препарата реализуется через ослабление психоэмоциональных реакций: снижается раздражительность, агрессивное поведение, снижается вероятность конфликтных ситуаций, поведение становится «адекватным» внешним обстоятельствам. Глицин активирует процессы торможения. После трехнедельного приема глицина два раза вдень отмечается увеличение скорости мыслительных процессов (журнал „Физиология человека" (2001).

Глицин влияет на процессы засыпания, углубляет сон [Shank R.P., Aprison M.N. The metabolism in vivo of glycine and serine in eight areas of the rat central nervous system // J. Neurochem. - 1970. - Vol.17, №10. - P.1461-1475]. Эффект глицина на высшую нервную деятельность проявляется повышением внимания, улучшает процесс обучения, влияет на нарастание скорости счетно-вычислительных операций и физиологических реакций. Детоксицирующее действие глицина больше относится к фенолу. Реагируя с фенолом, препарат образует нетоксичное соединение - гиппуровую кислоту. Антитоксическое действие глицина имеется и в отношении лекарственных препаратов. В частности это относится ко всем группам психотропных средств, применение которых способствует резкому снижению содержания этой аминокислоты в нервной ткани. Глицин также способен защищать нервную клетку за счет воздействия на миелиновую оболочки нейрона. Поскольку глицин включен в синтез лецитина, являющегося одним из главных компонентов фосфолипидов.

Анализ литературных данных подтверждает благотворное влияние глицина на процессы адаптации при смене двигательных режимов, проявляющееся в снижении степени метаболического дисгомеостаза [Госткина И.П. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на параметры гомеостаза при смене двигательных режимов: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998, - 17 с.], положительном действии препарата на биоэлектрическую активность миокарда, что, вероятно, связано с его корригирующим влиянием на процессы перекисного окисления липидов и электролитный обмен [Скоробогатова Л.Н. Влияние деманола, глицина и глютаминовой кислоты на биоэлектрическую нестабильность миокарда: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.25 / Морд. Гос. Ун-т им. Н.П.Огарева. - Саранск, 1998, - 16 с.]. При применении глицина происходит изменение качественного состава веществ среднемолекулярного пула, их количественного содержания, перераспределение веществ низкой и средней молекулярной массы в крови, что может рассматриваться как вариант оптимальной коррекции метаболических процессов [Зубаткина О.В., Малахова М.Я. Изменения среднемолекулярного пула веществ при приеме глицина // Эфферентная терапия. - 2000. - Т.6, №1. - С.63-65]. Метаболические свойства глицина способствуют усилению восстановительных процессов, а также положительно влияет на синтез коллагена, препятствует скорости и времени физиологического старения. В качестве естественного метаболита организма глицин проявляет свойства энергогенного антигипоксанта прямого действия, уменьшая степень гипоксического повреждения дыхательной цепи. Имеется способность глицина подавлять активацию адренергической и гипофизарно-адреналовой систем. Вероятно, связано с антистрессорным влиянием на сердечную мышцу за счет уменьшения альтеративных изменений миокарда при стрессе [Малышев В.В., Ощепкова О.М., Семинский И.Ж., Нефедова Т.В., Морозова Т.П. Ограничение гипероксидации липидов и предупреждение стрессорных повреждений сердца производными глицина // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996. - №5. - С.23-25]. Есть статья по изучению действия глицина в развитии нейропатического болевого синдрома - глицин не оказывает влияние на возникновение болевого синдрома и имеет терапевтический эффект при болевом синдроме [Данилова Е.И., Графова В.Н., Решетняк В.К. Роль блокатора и стимулятора рецепторов NMDA кетамина и глицина в развитии нейропатического болевого синдрома // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1997. - №4. - С.10-13].

В литературе имеются сведения об использовании нейропротективного действия глицина в остром периоде ишемического инсульта. Авторы при этом указывают на важность применения высоких доз препарата (1-2 г/сут) с первых часов развития инсульта, в течение 5 дней [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33-36]. Это показывает терапевтическую широту применения, с подтверждением безопасности препарата. Глицин оказывает эффект у детей с гиперрефлекторной формой нейрогенной дисфункции мочевого пузыря [Артюхина С.В. Эффективность применения аминокислот у детей с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря: Автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.09, 14.00.35 // НИИ педиатрии науч. центра здоровья детей РАМН, Центр патологии мочеиспускания. - М., 2000, - 22 с.]. Может использоваться для профилактики и лечения состояний алкогольной интоксикации [Комиссарова И.А. Новое лекарство против стресса // Terra medica. - 1996. - №2. - С.33-36], при лечении атаксии и тремора в случае рассеянного склерозе, для купирования болевого синдрома в случае невралгии тройничного нерва, при поражении мимической мускулатуры и периферических полинейропатиях [Савченко Ю.Н. Рассеянный склероз: Значение метаболических нарушений и аспекты патогенет. лечения: Автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.13 / I Моск. мед. Ин-т им. И.М.Сеченова. - М., 1990. - 36 с]. Поскольку глицин снабжает организм креатином, как необходимый элемент для функционирования мышечных клеток, глицин весьма эффективен при лечении прогрессирующей мышечной дистрофии.

Глицин оказывает влияние и при лечении пониженной функции гипофиза. Лечение менопаузального синдрома в сочетании с заместительной гормонотерапией [Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тишенина Р.С. и др]. Сочетание заместительной гормональной терапии препаратами естественных метаболитов (глицином и лимонтаром) в лечении менопаузального синдрома // Пробл. эндокринологии. - 1999. - Т.45, №4. - С.19-24]. Патогенетически обосновано применение глицина в комплексную терапию новорожденных с внутриутробной гипотрофией [Цвиренко С.Н.] Патогенетическое обоснование назначения глицина в реабилитации новорожденных, имеющих внутриутробную гипотрофию на втором этапе выхаживания: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.09. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. - Киев, 1995, - 20 с].

Глицин активно вовлечен в обеспечение кислородом процесса деления клеток. Участвует как важный компонент выработки регуляторных веществ, принимающих участие в работе иммунной системы. Глицин - исходный материал для синтеза других аминокислот. Глицин донор аминогруппы при синтезе гемоглобина и ряда других веществ. Глицин вовлечен в синтез соединительных тканей. В ситуации анаболической фазы - необходимость в глицине - аминокислоте повышается. Повышенное потребление глицина тормозит катаболизм белков. Глицин - незаменимый компонент в синтезе иммуноглобулинов и антител.

Известны многочисленные патенты, касающиеся применения глицина при различных состояниях.

Патент РФ №2082398 «Способ лечения острого периода ишемического инсульта», препарат глицин, сублингвально вводят в таблетированной форме 1 раз в день в дозе 1,0 г.

В патенте РФ №2171673 «Фармацевтическая композиция и способ ее получения» распадаемость данной лекарственной формы составляет не менее 10 и не более 30 минут.

Патент РФ №2025124 «Антистрессорное, стресспротекторное, ноотропное средство, способ профилактики и лечения стрессовых состояний и способ повышения умственной работоспособности».

Патент №2335926 «Пищевая витаминно-минеральная добавка», добавка содержит помимо глицина (аминоуксусной кислоты) N-ацетил-L-глутаминовую кислоту, пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), цинка ацетат дигидрат или цинка цитрат, рибоксин, никотинамид, таурин и янтарную кислоту в соотношении, обладающую гепатозащитным и кардиопротекторным действием.

Патент РФ №2322240 «Лекарственное средство, обладающее ноотропной активностью (варианты)», средство в форме водного раствора, дополнительно содержащее глицин.

Патент №РФ 2253442 «Защечная (трансбуккальная) фармацевтическая композиция, включающая аминоуксусную кислоту». Известная композиция обладает ноотропным, противоэпилептическим, седативным, антистрессовым, нормализующим обменные процессы в организме действием и содержит аминоуксусную кислоту и фармацевтический носитель, состоящий из смеси сорбита и натриевой соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы в массовом соотношении от 1:1 до 1:3 в сочетании с добавкой, выбранной из группы, включающей сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, стеариновую кислоту, соль стеариновой кислоты или их смеси.

Важный элемент функционирования нервной системы - витамин "B6".

Активностью витамина B6 обладает группа соединений, производных пиридина (пиридоксин (пиридоксол), пиридоксаль и пиридоксамин), объединяемых общим названием "пиридоксин".

В тканях все три формы витамина активно превращаются в кофермент - пиридоксальфосфат (ПФ), субстрат для продукции энергии из аминокислот и поэтому рассматривается как витамин, участвующий в получении энергии для внутриклеточного метаболизма.

Производные пиридоксила (пиридоксина) - пиридоксаль и пиридоксамин - участвуют в обмене аминокислот. Фосфорилированный пиридоксаль участвует в реакции переаминирования - переносе аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту.

Пиридоксин:

- участвует, особенно в белковом, обмене веществ, построении ферментов, обеспечивающих функционирование различных ферментативных систем. Витамин B6 (пиридоксин) участвует в жировом обмене.

- Участвует в функционировании центральной нервной системы.

- Необходим для нормального синтеза нуклеиновых кислот (триптофана, глицина, серина, глутамина и серосодержащих).

- Необходим для синтеза антител, т.е. для поддержания иммунитета, а также для образования красных кровяных клеток.

- Снимает ночные спазмы мышц, судороги икроножных мышц, онемение рук, оказывает терапевтическое воздействие при некоторых формах невритов конечностей.

- Фактор усвоения цианкобаламина (витамина B12).

В терапевтической практике витамин B6 применяется очень широко. Например, при болях и воспалениях. Показано, что в комплексном применение витамина B6 с другими представителями группы «В» происходит усиление действия норадреналина и серотонина, главных антиноцицептивных (противоболевых) нейромедиаторов. Также в эксперименте выявлено подавление ноцицептивных (противоболевых) ответов не только в заднем роге, но и в зрительном бугре [Jurna I, Carlsson KH, Komen W, Bonke D. Acute effects of vitamin B6 and fixed combinations of vitamin B1, B6 and B12 on nociceptive activity evoked in the rat thalamus: dose-response relationship and combinations with morphine and paracetamol.: Klin Wochenschr. 1990 Jan 19; 68(2): 129-35].

Патент РФ №2165759 «Средство для лечения алкогольной интоксикации», предложенное средство содержит пикамилон, липоевую кислоту, пиридоксин гидрохлорид и пантенол или пантотенат кальция и может быть использовано в виде ампул или таблеток, является эффективным для купирования симптомов острой алкогольной интоксикации, а также для лечения алкогольной и наркотической зависимости.

Патент РФ №2006224 «Мембраностабилизирующее и антиоксидантное лекарственное средство "РИКАВИТ"», содержащее в качестве действующих компонентов, г: рибоксин 0,1; глутаминовая кислота 0,1; аскорбиновая кислота 0,02; никотинамид 0,01; рибофлавин 0,002; пиридоксин 0,002; калия хлорид 0,05, может быть использован как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении, в частности при лечении, сердечно-сосудистых заболеваний в общетерапевтической и гериартрической практике.

Патент РФ №2287327 «Средство для лечения или профилактики атеросклероза», содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12), кислоту фолиевую (витамин Bc), отличающегося тем, что оно выполнено в виде таблетки, предназначено для нормализации состояния миокарда при ишемической болезни сердца.

Комбинированием витамина B6 с противоэпилептическими, или нейропротекторными, или ноотропными препаратами возможно снижение риска эпилептических расстройств (заявка WO 2005016228).

В неврологической практике также широко применяют соединения группы бензодиазепинов.

Оригинальным отечественным соединением данной группы является бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, более известный как Феназепам® - химическое название C15H10BrClN2O 7-бром-5-(2-хлорфенил)-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он. Общая структура феназепама описана формулой.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин по выраженности терапевтического эффекта транквилизирующего и анксиолитического действия превосходит другие транквилизаторы. Также имеет эффект противосудорожный, миорелаксантный и снотворный. В случае совместного применения вместе со снотворными и наркотическими средствами происходит взаимное усиление влияния на ЦНС. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин применяют при невротических, неврозоподобных, психопатических и психопатоподобных состояниях. Данные состояния могут сопровождаться тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональной лабильностью. Препарат используют при навязчивых состояниях, фобии, ипохондрических синдромах, в частности резистентных к действию транквилизаторов. Применяют при психогенных психозах, панических реакциях и др., так как снимает состояние тревоги и страха. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин сопоставим в сравнении с некоторыми нейролептиками по седативному эффекту и в основном по противотревожному эффекту. Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин назначают в составе комбинированной терапии, для купирования алкогольной абстиненции. Применяют как противосудорожное и снотворное средство. Используют бромдигидрохлорфенилбензодиазепин и при премедикации при подготовке к хирургическим операциям.

После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ, Tmax - 1-2 ч. Метаболизируется в печени. Т1/2 - 6-10 ч. Выводится в основном почками в виде метаболитов (Справочник Видаль, 2009, стр. Б-1341).

Известны следующие патенты, касающиеся композиций, содержащих бромдигидрохлорфенилбензодиазепин:

- патент РФ №2271197, описывает способ лечения артериальной гипертензии;

- патент РФ №2239441, описывает способ терапии больных с невротическими и соматоформными расстройствами;

- патент РФ №2224521, описывает твердую лекарственную форму транквилизирующего действия, содержащую в качестве активного агента бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) и способ ее изготовления.

патент РФ №2183121, описывает лекарственную форму, содержащую в качестве активного агента бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (Феназепам®) в форме таблетки и способ ее приготовления.

Крайне желательно с клинической точки зрения предложить комбинацию на основе феназепама, которая была бы проста для введения и удобна для применения пациенту с нарушениями со стороны нервной системы, снижая в связи с этим необходимость наблюдения за введением, и которая обходила бы метаболизм при первичном попадании в печень.

В качестве ближайшего аналога может быть указан патент US 4229447, касающийся интраоральных (буккальных и сублингвальных) методов и композиций для введения бензодиазепинов. Таблетки быстро распадаются - в течение не более 2-х минут и активное начало быстро всасывается.

Недостатком известного решения является то, что для бензодиазепинов, используемых в качестве активного начала (также как и для феназепама) характерно наличие побочных эффектов, и особенно после приема и в частности после 6-8 часов, и особенно после сна, такие как: головокружение, головная боль, сонливость, мышечная слабость, нарушение памяти, концентрации внимания, координации движений, парадоксальное возбуждение, атаксия.

Задачей изобретения является создание лекарственной комбинации, в которой сочеталось бы сохранение терапевтического эффекта входящих активных компонентов и уменьшение и/или устранение побочных эффектов, в частности угнетения ЦНС.

Задача решается новыми вариантами комбинированных составов в виде ородиспергируемой лекарственной формы.

Такие формы в настоящее время являются новым направлением в фармацевтической практике. Как правило их называют "ородиспергируемая таблетка" или orally disintegrating tablet (ODT). Термин отвечает следующему определению: "Таблетка, которая при помещении в рот перед проглатыванием быстро в нем диспергируется" (Pharmeuropa, том 10, №4, декабрь 1998 г., стр.547).

Особенностью ородиспергируемой формы является то, что при ее приеме не обязательно запивать ее водой, рассасывать или пережевывать. Она распадается в присутствии небольшого количества слюны, желательно менее чем за одну минуту, либо более длительно, если того требуют особенности терапевтически активного вещества.

Первым вариантом является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту) и вспомогательные вещества, при соотношении компонентов, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,017-0,02
Глицин 16,78-34,01
Ароматизатор 2,04-4,03
Аспартам 0,51-1,01
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли 0,51-1,01
Лактоза 50,33-61,73
Крахмал 12,58-15,43

Другим вариантом изобретения является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы «B6» или его фармацевтически приемлемая соль и вспомогательные вещества при следующих соотношениях, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,014-0,01
Глицин 14,37-29,07
Витамин группы «B6» или его
фармацевтически приемлемая соль 14,37-14,53
Ароматизатор 1,74-3,45
Аспартам 0,44-0,86
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли 0,44-0,86
Лактоза 43,02-52,87
Крахмал 10,75-13,22

Еще одним вариантом выполнения изобретения является комбинация в виде ородиспергируемой формы, с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества при соотношении компонентов, мас.%:

Глицин 16,50-33,17
Витамин группы B6
или фармацевтически приемлемая соль 1,65-2,49
Ароматизатор 1,99-3,96
Аспартам 0,50-0,99
Стеариновая кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль 0,50-0,99
Смесь маннитола, кросповидона,
поливинилацетата и повидона 49,09-60,73
Крахмал 12,27-15,18,

при условии, что смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона содержит компоненты при следующем содержании, мас.%:

маннитол 87,4-92
кросповидон 4-6
поливинилацетат 3,5-6
повидон 0,25-0,6

Биологически активное средство может диспергироваться в ротовой полости менее чем за менее чем за три минуты, предпочтительно менее 2-х минут.

В целях варьирования высвобождения из быстродиспергируемой лекарственной формы возможно изменять степень адсорбции активных веществ путем покрытия коллоидной пленкой или покрытия указанных активных компонентов оболочкой. Покрытие пленкой возможно осуществить при помощи различных веществ, которые позволяют нейтрализовать и/или изменять вкус. Данные вещества известны, как, полимеры целлюлозы, а именно: этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ацетилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы, а также их различных смесей, полиметакрилаты, смеси полимеров целлюлозы и других полимеров, такие как поливинилпирролидон, выпускаемый, например, под названием "Коллидон"®, при этом все описанные полимеры и/или их смеси могут быть использованы вместе с полиэтиленгликолем. Покрытие коллоидной пленкой, возможно, осуществить способами, например, как способ в слое сжиженного воздуха, турбинный способ, микроинкапсулирование, коацервация, экструзия с приданием сферической формы.

Применяется также в качестве технологии покрытия активного вещества технология изготовления драже. Данная технология реализуется с применением сахаров или многоатомных спиртов, которые при необходимости смешивают с пленкообразующими полимерными веществами.

В случае, если активные ингредиенты комбинируют со вспомогательными веществами, такими как крахмал и лактоза, последние могут быть представлены как в виде сухой смеси, так и в виде гранул.

Дополнительно может быть добавлена глюкоза.

Получение гранул возможно различными способами. Это может быть и совокупная сушка. По этому способу гранулы получают путем смешивания лактозы и крахмала и их распыления.

Состав гранул в твердой форме в соответствии с предлагаемым изобретением находится в зависимости от дозы активного вещества. В основном гранулы составляют от 20 до 96%, предпочтительно от 40 до 90% по весу от указанной твердой формы.

Если отсутствует возможность приготовления гранул, то, возможно, использование смеси не только в виде гранул, но и в виде простой смеси. В приготовленную смесь по необходимости добавляют ароматизаторы, красители, любриканты, подслащивающие вещества.

Количество подсластителя не должно нарушать показатели диспергируемости формы.

Подсластители выбирают из группы сахаров: мальтоза, декстроза, фруктоза. Подсластителями также могут быть мальтодекстрины или многоатомные спирты: маннит, мальтит, сорбит, эритрит, ксилит, лактит. Предпочтительно использовать сахара или многоатомный спирт, наиболее подходящие для прямого прессования. Лучшим вариантом выступает многоатомный спирт.

Хорошие результаты для маннита при прямом прессовании, добавляется в подготовленную смесь, с содержанием от 10 до 30%, наиболее предпочтительно от 15 до 25% по весу.

Также обоснованно, включение веществ, таких как органическая кислота, карбонатное основание, с целью получения лекарственной формы с эффектом «шипения» в ротовой полости. Это дает субъективное ощущение распада таблетки во рту и начала терапевтического воздействия непосредственно до разрушения таблетки.

Для достижения этого эффекта используют около 5% по весу такой пары кислота-основание, например лимонная кислота - бикарбонат натрия, добавляют в реактор, где находится смесь, состоящая из бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицина, лактозы с крахмалом в гранулах, подсластитель (мальтоза, декстроза, сахароза или манит) из группы многоатомных спиртов. Затем формируют подготовленную смесь путем уплотнения, например, через прямое прессование в таблет-прессе.

Полученные при такой технологии твердые формы имеют выраженную дисперсность в ротовой полости, которая не зависит от твердости или плотности таблетки. Т.к. применение смеси лактозы и крахмала в виде гранул, и не только в смеси в виде гранул, позволяют достигать быстрого высвобождения активных компонентов. Кроме того, при ожидании быстрого облегчения симптоматики возрастает эффект плацебо.

Как уже отмечалось при раскрытии уровня техники существуют быстродиспергируемые формы глицина. Также следует отметить, что известно, что феназепам как и некоторые другие бензодиазепины может быть использован в форме, пригодной для сублингвального применения, что является более удобным в том случае, если больной не может глотать таблетки или принимает препарат на полный желудок, что замедляет всасывание. (Руководство по психофармакотерапии, Джордж Арана, Джеральд Розенбаум, 2001, стр.135).

Однако в этом же источнике отмечается, что в зависимости от комбинации веществ генерические формы могут не всасываться сублингвально. Таким образом, трудность при создании заявленных новых композиций состояла в том, чтобы скомбинировать два известных препарата таким образом, чтобы сохранить их высокую биодоступность. Это было достигнуто выбором формы и составом вспомогательных веществ.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована ниже представленными примерами.

Пример 1.

В реактор загружают бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин.

Полученную смесь передают в смеситель и последовательно, добавляя лактозу, картофельный крахмал, аспартам, стеариновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, например магния или кальция стеарат, и последним вводят ароматизатор в соотношении, мас.%:

бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,017-0,02
глицин 16,78-34,01
ароматизатор 2,04-4,03
лактоза 50,33-61,73
крахмал 12,48-15,43
стеариновая кислота или ее соль 0,51-1,01
аспартам 0,51-1,01

В указанной рецептуре учитывается также количество, необходимое для приготовления крахмального клейстера и порошка для опудривания.

После тщательного перемешивания массу в смесителе увлажняют раствором крахмального раствора.

Таблет-массу выгружают из смесителя и сушат в кипящем слое. После этого таблет-массу пропускают через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, с добавлением опудривающей смеси крахмала и стеариновой кислоты или ее соли, тщательно перемешивают, после гранулируют. Полученную смесь проверяют методом ВЭЖХ. В случае положительных результатов передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, на плоских или двояковыпуклых пуансонах диаметром 16 мм с фаской и возможностью печати логотипом на одной стороне.

Интервалы соотношений активных веществ и вспомогательных ингредиентов есть оптимальные и позволяют получать эффективное лекарственное средство в виде таблеток для орального применения с ородисперсными свойствами и соответствующее требованиям фармакопеи по всем показателям и стабильное при хранении.

Примеры конкретных составов приведены в таблице 1.

Таблица 1
Пример 1А Пример 1Б Пример 1С
Глицин 16,78 Глицин 21,66 Глицин 34,01
Бромдигидрохлорфенил Бромдигидрохлорфенил Бромдигидрохлорфенил
бензодиазепин бензодиазепин бензодиазепин
0,02 0,02 0,017
Ароматизатор Ароматизатор из Ароматизатор
«апельсин» мяты перечной «апельсин»
4,03 2,99 2.04
Аспартам 1,01 Аспартам 0,51 Аспартам 0,513
Стеариновая кислота 1,01 Стеариновая кислота 0,99 Стеариновая кислота 0,51
Лактоза 61,73 Лактоза 60,73 Лактоза 50,33
Крахмал 15,43 Крахмал 13,1 Крахмал 12,58

Пример 2.

В качестве вспомогательного вещества, позволяющего добиться ородисперной формы таблетки, также использовали смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона при следующем содержании, мас.%:

маннитол 87,4-92,0
кросповидон 4-6
поливинилацетат 3,5-6,0
повидон 0,25-0,6

Использование данной смеси позволило добиться также управляемой распадаемости таблетки в ротовой полости. В этом случае таблетки распадались менее чем за минуту.

Фармацевтическую композицию изготавливают следующим образом - в реактор загружают бромдигидрохлорфенил бензодиазепин, глицин, витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлорид, смесь маннитола, кросповидона, повидона и поливинилацетата, аспартам и ароматизатор.

Полученную смесь передают в блендер, добавляя крахмал в соотношении, мас.%: бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,02-0,017, глицин 16,50-33,17, витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемая соль 1,65-2,49, смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона 49,09-60,73, крахмал 12,27-15,18 с учетом количества, необходимого для приготовления раствора крахмального клейстера и порошка для опудривания, ароматизатор 1,99-3,96 и аспартам 0,50-0,99.

Предложенная композиция действующих и вспомогательных веществ является оптимальной и обеспечивает получение качественных таблеток, обладающих быстрым диспергирующим действием в ротовой полости и терапевтическое действие активных веществ.

После тщательного перемешивания в блендере массу увлажняют раствором крахмального клейстера.

Регулировать прочность и распадаемость таблетки возможно изменением концентрации крахмального клейстера.

После того, как таблет-массу выгружают из смесителя, ее сушат в кипящем слое.

Полученную массу гранулируют путем подачи через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, где добавляют смесь крахмала и стеариновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и перемешивают.

Полученную смесь анализируют методом ВЭЖХ. При получении положительных результатов передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, используя двояковыпуклые пуансоны диаметром - 16 мм (полуглубокая сфера) с фаской и возможностью печати логотипом на одной стороне.

Предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получать эффективное лекарственное средство в виде таблеток для сублингвального применения с ородисперсными свойствами и отвечающее требованиям фармакопеи по всем показателям и стабильное при хранении.

Примеры конкретных составов приведены в таблице 2.

Таблица 2
Пример 2А Пример 2Б Пример 2С
Глицин 16,50 Глицин 33,17 Глицин 29,6
Бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,02 Бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,017 Бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,02
Пиридоксаль гидрохлорид 2,49 Пиридоксина гидрохлорид 1,65 Пиридоксин 1,65
Анисовый ароматизатор 3,96 Мятный ароматизатор 1,99 Мятный ароматизатор 2,97
Аспартам 0,50 Аспартам 0,50 Аспартам 0,99
Стеарат магния 0,99 Стеарат кальция 0,50 Стеарат кальция 0,50
Смесь маннитола (90%), кросповидона (6%), поливинилацетата (3,75%) и повидона (0,25%») 60,73 Смесь маннитола (87,4%), кросповидона (6%), поливинилацетата (6%) и повидона (0,6%) 49,903 Смесь маннитола (92%),
кросповидона (4%),
поливинилацетата (3.75%) и
повидона (0,25%) 49,09
Крахмал 15,16 Крахмал 12,27 Крахмал 15,18

Пример 3.

Приготовление таблеточной массы.

В смеситель барабанного типа загружают бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, витамин группы «B6» или его фармацевтически приемлемую соль, например пиридоксина гидрохлорид, просеянный, перемешивают 10 минут. Далее друг за другом загружают лактозу и крахмал в виде гранул, тщательно перемешивают. В смеситель барабанного типа загружают глицин просеянный, смесь перемешивают в течение 3 минут. Смеситель останавливают. Добавляют аспартам, перемешивает в течение 20 мин.

В смеситель для сухого смешивания, т.н. блендер загружают подсластитель, например сорбитол просеянный (необязательно), ароматизатор (такой как мятный просеянный), мешают 5 минут. В блендер добавляют и содержимое смеси, описанной выше, тщательно мешают в течение 15 минут.

В блендер смесь опудривают стеариновой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, перемешивают 5 минут.

После того, как таблет-массу выгружают из смесителя, ее сушат в кипящем слое.

Затем массу гранулируют, пропуская через сито с отверстиями 1,2-2 мм и загружают в смеситель, и добавляют смесь крахмала и стеарата для опудривания.

Полученную смесь анализируют методом ВЭЖХ. При получении положительных результатов передают на стадию таблетирования.

Таблетирование проводят на прессе, используя плоские или двояковыпуклые пуансоны диаметром 16 мм (полуглубокая сфера) с фаской и возможностью печати логотипом на одной стороне.

Таблетки для рассасывания должны быть белого цвета круглые плоские или двояковыпуклые с надписью на одной стороне, с цельными краями, гладкой и однородной поверхностью.

Таблетки обладают достаточной прочностью при механических воздействиях. Прочность таблетки на излом 320-430 Н.

Во время таблетирования каждые 15-20 минут проверяют среднюю массу таблеток, внешний вид (после настройки пресса проверяют: прочность, высоту таблетки и распадаемость).

Таблица 3
Примеры составов
Пример 3А Пример 3Б Пример 3С
Глицин 24,63 Глицин 29,07 Глицин 14,37
Бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,01 Бромдигидрохлорфенил бензодиазепин 0,01 Бромдигидрохлорфенил
бензодиазепин 0,014
Пиридоксаль гидрохлорид 14,37 Пиридоксина гидрохлорид 14,53 Пиридоксин 4,53
Анисовый ароматизатор 3,45 Мятный ароматизатор 1,74 Мятный ароматизатор 3,45
Аспартам 0,86 Аспартам 0,44 Аспартам 0,86
Стеарат магния 0,44 Стеариновая кислота 0,44 Стеарат кальция 0,86
Лактоза 43,02 Лактоза 43,02 Лактоза 52,87
Крахмал 13,22 Крахмал 10,75 Крахмал 13,05

Пример 4

Исследовали антистрессорное действие комбинации, путем создания у крыс многофакторной экстремальной ситуации - депривация парадоксальной фазы сна, новизны обстановки, обездвиживания, изоляции.

Депривация парадоксальной фазы сна проводили в бассейне с водой, на площадке диаметром 6-6,5 см, выступающие на 2 см, над уровнем воды, на которых животные могли свободно сидеть. 7-дневная депривация парадоксальной фазы сна, вызывает выраженное нарушение структуры сна и приводит к поведенческим нарушениям. По истечение 7-ми дней у животных регистрировали поведение в тесте «открытое поле» и нарушение памяти по воспроизведению УРПИ. Контроль группы без стресса проводили по тем же показателям. Крысам вводили комбинацию по примеру 1Б.

Нахождение животных в экстремальных условиях в течение 7-ми суток приводит к значительным изменениям поведения и памяти.

Воздействие комбинаций на ориентировочно-исследовательское поведение крыс в открытом поле после стресса по Жуве, после 7-дневного стресса показано в таблице 4.

Таблица 4
Воздействие Общая двигательная
активность
Контроль без стресса 29,1±3,2
Контроль со стрессом 41,4±2,3
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 31,4±3,5
Глицин 39,9±5,2
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин / Глицин 30,7±1,9
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин / Глицин / Пиридоксин 30,2±4,1

Под влиянием исследуемых комбинаций отмечено снижение ориентировочно-исследовательского поведения и показатели сопоставимы с показателями поведения крыс без стресса.

Когнитивно-мнестические оценивали в опыте пассивного избегания, т.н. условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ). Помещение для опыта состояло из двух отсеков: темного с электрифицированным решетчатым полом и освещенного, отсеки разделены подвижной крышкой. Эксперимент состоял из нескольких этапов.

Привыкание - дверцу крысу помещали в освещенную камеру спиной к темному отсеку, т.н. «стартовое положение». Животное достаточно быстро находило вход в темный отсек и перебегало темный отсек. Период перемещения в темный отсек измеряли с помощью секундомера. Затем крысу повторно, через 10 сек, перемещали в освещенный отсек. Действия повторяли в течение 3-х раз через каждые 30-мин.

Воздействие комбинаций при амнезии УРПИ, при стрессе по Жуве показано в таблице 5.

Таблица 5
Воздействие Латентное время первого захода, с Время в темном отсеке, с
Контроль с обучением 105,3±9,8 7,8±0,8
Контроль с амнезией 47,4±8,2 54.3±2,2
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 56,9±4,8 44.5±7,5
Глицин 69,5±10,6 61,5±5,6
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин / Глицин 87,2±3,9 36,9±8,9
Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин / Глицин / Пиридоксин (пример 2С) 86,8±1,6 37,3±7,9

Исследуемые комбинации оказывают выраженный нормализующий эффект на ориентировочно-исследовательское поведение животных после сильного стресса, т.о. комбинации имеют направленный антистрессорный эффект. При этом стоит отметить, что комбинация с добавлением Пиридоксина не имела выраженных преимуществ перед комбинацией без Пиридоксина, хотя и не статистически значимо отличались.

Общая двигательная активность.

Оценку проводили по следующим данным:

- ориентировочно-исследовательской активности эмоционального состояния животных проводили в установке «открытое поле». Крысу помещали в квадрат, рассоложенный по центру. У животных оценивали количество отдельных поведенческих актов в течение 5 минут. Подсчитывали такие поведенческие показатели крыс:

- вертикальная двигательная активность (ВДА). Оценивалось ориентирование и исследовательское поведение животных;

- горизонтальная двигательная активность (ГДА). Оценивалась общая двигательная активность крыс.

Эмоциональное состояние крыс оценивали по следующим показателям: реакции замирания, сек; реакции груминга, сек; реакции принюхивания, сек.

Раствор, приготовленный из таблетки, по вышеописанному примеру и соответствующей дозировки вводили в ротовую полость крысы, за 30 минут до начала тестов.

Для определения вероятности различия показателей средних в группах использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при уровне значимости p<0,05.

Группы подопытных животных, которым вводили исследуемые комбинации, показывали в опыте «открытое поле», высокие показатели горизонтальной активности (в центре и на периферии), вертикальной активности (числу стоек), в сравнении с контрольной группой. Это указывает на хорошую адаптивность ориентировочно-исследовательской активности. Данные груминга свидетельствуют о положительном влиянии на эмоциональный статус крыс из исследуемых групп, уменьшение уровня тревоги, беспокойства в сравнении с контрольной группой.

Затем расширенная группа комбинаций была протестирована на общую двигательную активность в опыте «открытое поле» по следующим характеристикам: ориентировочно-исследовательской активности, эмоционального состояния животных.

При определении вероятности различия показателей средних в группах использовали t-критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при уровне значимости p<0,05.

Исследования подтвердили, что предлагаемая композиция в орально-диспергируемой форме может использоваться для нормализации физиологической и функциональной активности центральной нервной системы. Характеризуются устойчивостью при хранении, имеют приятный вкус, что упрощает их применение в клинической практике.

Патоморфологическое исследование внутренних органов животных после многократного внутрижелудочного введения заявляемых препаратов в течение 60 дней в дозах до 150 мг/кг массы животного не выявило их морфологических и патологических изменений.

Таким образом, предлагаемая композиция в ородиспергируемой форме может быть с успехом использована для нормализации физиологической и функциональной активности центральной нервной системы, интеллектуально-мнестических функций головного мозга. Характеризуются устойчивостью при хранении, имеют приятный вкус, что упрощает их применение в клинической практике.

1. Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, характеризующаяся тем, что она содержит бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту) и вспомогательные вещества при соотношении компонентов, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,017-0,02
Глицин 16,78-34,01
Ароматизатор 2,04-4,03
Аспартам 0,51-1,01
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли 0,51-1,01
Лактоза 50,33-61,73
Крахмал 12,58-15,43

2. Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, характеризующаяся тем, что она содержит бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы «B6» или его фармацевтически приемлемая соль и вспомогательные вещества при следующих соотношениях, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,014-0,01
Глицин 14,37-29,07
Витамин группы «B6» или его
фармацевтически приемлемая соль 14,37-14,53
Ароматизатор 1,74-3,45
Аспартам 0,44-0,86
Стеариновая кислота или ее
фармацевтически приемлемые соли 0,44-0,86
Лактоза 43,02-52,87
Крахмал 10,75-13,22

3. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит смесь лактозы и крахмала в виде гранул.

4. Комбинация по п.2, характеризующаяся тем, что она содержит смесь лактозы и крахмала в виде гранул.

5. Комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что указанное активное вещество покрывают оболочкой путем образования пленки.

6. Комбинация по п.2, характеризующаяся тем, что указанное активное вещество покрывают оболочкой путем образования пленки.

7. Комбинация в виде ородиспергируемой формы с терапевтическим действием на возбуждающие и тормозные функции нервной системы, содержащая Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин, глицин (аминоуксусную кислоту), витамин группы B6 или его фармацевтически приемлемую соль и вспомогательные вещества при соотношении компонентов, мас.%:

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин 0,017-0,02
Глицин 16,50-33,17
Витамин группы B6
или фармацевтически приемлемая соль 1,65-2,49
Ароматизатор 1,99-3,96
Аспартам 0,50-0,99
Стеариновая кислота
или ее фармацевтически приемлемая соль 0,50-0,99
Смесь маннитола, кросповидона,
поливинилацетата и повидона 49,09-60,73
Крахмал 12,27-15,18,

при условии, что смесь маннитола, кросповидона, поливинилацетата и повидона содержит компоненты при следующем содержании, мас.%:
Маннитол 87,4-92
Кросповидон 4-6
Поливинилацетат 3,5-6
Повидон 0,25-0,6


 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным пурина, обладающим свойствами ингибитора фермента CDK, выбранного из CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9. .

Изобретение относится к способу улучшения когнитивной функции у больного со сниженной когнитивной функцией из-за нейротоксичности белков ADDL путем введения непептидного соединения с молекулярной массой менее 1000.

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию средства, обладающего актопротекторной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и термопротекторной активностью, предназначенного, в частности, для повышения физической работоспособности как в обычных, так и в экстремальных условиях, а также для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического инсульта и других состояний и заболеваний, сопровождающихся снижением когнитивных функций и нейродегенерацией, в том числе при старении.

Изобретение относится к области медицины, а именно к области генной терапии. .

Изобретение относится к способу восстановления памяти, утраченной в результате патологии, неблагоприятных воздействий или времени, включающему введение эффективного количества (азагетероциклил)алкильных производных амидов (гет)арилглицинов общей формулы I: в которой: m и n могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; знак (#) здесь и далее обозначает возможность наличия хирального центра; R представляет необязательно замещенный С 5-С10арил или 5-6-членный гетарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из азота и серы, возможно, конденсированный с бензольным кольцом, причем заместители выбираются из С 1-С8алкила, C1-С8алкокси, галогена, ОН, CF3, CN, NO2, CF3 O, незамещенной амино-группы или моно-С1-C6 алкил- или ди(С1-C6алкил)замещенной амино-группы, С1-C8алкилсульфанила, С1-C 6алкоксикарбонил, C1-С6ацила; А1 и А2 независимо представляют необязательно замещенный 5-6-членный насыщенный или ароматический азагетероцикл, содержащий от 1 до 2 атомов азота в цикле и, возможно, конденсированный с бензольным кольцом; причем заместители в замещенных группах R, А1 и А2 независимо выбираются из С1-С8алкила, С1 -С8алкокси, С1-С-алкилсульфанила, галогена, ОН, CF3, нитро, CN, CF3O, незамещенной аминогруппы, моно-С1-4алкил- или ди(С1-4 алкил) амино-группы, С1-8алкоксикарбонила, C1 -С6ацила, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных алкиловых эфиров, в виде отдельных оптических изомеров или их смесей.

Изобретение относится к медицине и касается твердой фармацевтической композиции, включающей эсциталопрам или его фармацевтически приемлемую соль и/или сольват. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой стабильную фармацевтическую композицию для лечения рака, содержащую водорастворимую соль дитартрата винфлунина и по меньшей мере один разбавитель, одно связующее вещество, один разрыхлитель и один смазывающий агент, где композиция представлена в твердой форме, предназначенной для перорального введения, где: содержание водорастворимой соли дитартрата винфлунина составляет от 5 до 80 мас.%, содержание разбавителя составляет от 20 до 80 мас.% от суммарной массы композиции, содержание связующего вещества составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание смазывающего агента составляет от 0,5 до 10 мас.% от суммарной массы композиции, содержание разрыхлителя составляет от 1 до 10 мас.% от суммарной массы композиции.

Изобретение относится к твердой дисперсии, в которой частицы ревапразана поверхностно модифицированы растворимым в воде полимером, растворимым в воде сахаридом, поверхностно-активным веществом или их смесью, где растворимый в воде полимер выбран из группы, включающей поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, растворимый в воде сополимер полиакриловой кислоты, поливиниловый спирт и их смесь, и где растворимый в воде сахарид выбран из группы, включающей лактозу, белый сахар, сахарозу, маннит, сорбит, ксилит, трегалозу, мальтит, дульцит, инозит, декстрин, циклодекстрин и их смесь.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для лечения депрессии. .
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для профилактики или лечения ревматоидного артрита у пациента. .

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается повышения эффективности антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (риск 3).

Изобретение относится к фармацевтике и медицине, а именно применению композиции глицина и феназепама в психоневрологии, и оказывающей терапевтическое воздействие на физиологическую и функциональную активность нервной системы при различных пограничных и патологических состояниях нервной деятельности, при этом является безопасным при применении

Наверх