Кристаллические формы сольватированного илапразола

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме гидрата илапразола (2-[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил)-1H-бензимидазола). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, а также к способу лечения желудочно-кишечных воспалительных расстройств. Технический результат: получена новая кристаллическая форма гидрата илапразола. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 21 ил., 19 табл., 5 пр.

 

Заявление о приоритете

По данной заявке заявляется право в соответствии с параграфом 119(е) 35 U.S.C. по предварительной заявке США №60/887,608, поданной 29 декабря 2006 г., и предварительной заявке США №60/887,499, поданной 31 января 2007 г., каждая из которых включена здесь во всей полноте путем ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к илапразолу, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1Н-бензимидазолу, замещенному бензимидазолу, содержащему хиральный атом серы. В частности, настоящее изобретение относится к кристаллическим формам сольватированного илапразола. Илапразол является ингибитором переносчика протонов и эффективен при лечении различных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с кислотностью.

Предшествующий уровень техники

Со времени введения в практику в конце 1980-х годов применение ингибиторов переносчика протонов привело к улучшению в лечении различных нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), связанных с кислотностью, включая гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пептическую язву, синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ), язвы, и нестероидную гастропатию, индуцированную противовоспалительными лекарствами (НГИПЛ). ГЭРБ включает в себя три категории заболеваний: неэрозивные рефлюксные болезни (НЭРБ), эрозивный эзофагит и эзофагит Баррета. СЗЭ обусловлен наличием гастрин (желудочный секретин) - секретирующей опухоли поджелудочной железы, которая стимулирует максимальную активность клеток желудка, секретирующих кислоту. Ингибиторы переносчиков протона также используются для лечения язв, таких как язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка и НГИПЛ - ассоциированные язвы двенадцатиперстной кишки и желудка.

В настоящее время ингибиторы переносчиков протона, такие как антисекреторные лекарства, рекомендуются как лекарства первой очереди ввиду их большей эффективности по сравнению с другими лекарствами. В общем случае ингибиторы переносчиков протона оказывают превосходный эффект подавления выработки желудочной кислоты среди блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов. Полагается, что использование ингибиторов переносчиков протонов у пациентов, страдающих нарушениями в выработке желудочной кислоты, приводит к улучшению качества жизни, продуктивности и общему хорошему самочувствию.

Ингибиторы переносчиков протона также используются для лечения экстрапроявлений ГЭРБ (астма, хрипота, хронический кашель, грудные боли несердечной природы), а также в сочетании с антибиотиками для искоренения Helicobacter pylori. Цель назначения при ГЭРБ тройная: быстрый и непрерывный симптоматический контроль, лечение поврежденной слизистой оболочки пищевода и предотвращение осложнений, связанных с ГЭРБ (включая образование стриктур, эзофагит Баррета и/или аденокарциному). Фармакологическая терапия с использованием ингибиторов переносчика протонов формирует базис для назначений как при острой, так и продолжительной ГЭРБ. Применение ингибиторов переносчика протонов приводит как к эффективному облегчению симптомов и лечению эзофагита, так и к продолжительной ремиссии.

Несмотря на то, что для терапевтического агента главным является терапевтическая эффективность, твердая форма, так же как форма в виде соли, и свойства, являющиеся уникальными для конкретной формы кандидата в лекарственные препараты, также часто важны для ее разработки. Каждая из твердых форм (кристаллическая или аморфная) кандидата в лекарственные препараты может обладать различными физическими и химическими свойствами, например, растворимость, стабильность или способность к воспроизведению. Эти качества могут влиять на окончательную форму фармацевтической субстанции, оптимизацию процесса производства и абсорбцию в организме. Более того, нахождение наиболее адекватной формы для дальнейшей разработки лекарства может снизить сроки и стоимость такой разработки.

Получение по существу чистой кристаллической, аморфной или даже некристаллической форм является исключительно важным в разработке лекарственных препаратов. Это позволяет лучше охарактеризовать химические и физические свойства кандидата в лекарственные препараты и таким образом позволяет идентифицировать определенную форму или формы с желаемой комбинацией терапевтического эффекта и сравнительно простым способом производства. Твердая кристаллическая форма может обладать более предпочтительной фармакологией, чем аморфная форма, или может быть более простой в производстве. Также она может обладать более высокой стабильностью при хранении.

Физические свойства твердой формы кандидата в лекарственные препараты также могут влиять на выбор его в качестве фармацевтического активного ингредиента и выбор формы для его фармацевтической композиции. Одно из таких физических свойств, например, текучесть твердой субстанции перед и после измельчения. Текучесть влияет на легкость, с которой материалом манипулируют в ходе его превращения в фармацевтическую композицию. В случае, когда частицы вещества в виде порошка не протекают легко друг относительно друга, специалист, создающий рецептуру, должен принимать во внимание тот факт, что при разработке рецептуры в виде таблетки или капсулы может возникнуть необходимость в глидантах (веществах, улучшающих скольжение), таких как коллоидный диоксид кремния, тальк, крахмал или трехосновный фосфат кальция. Другим важным свойством фармацевтического соединения, существующего в твердом виде, является степень его растворимости в водных жидкостях. Степень растворимости активного ингредиента в желудочно-кишечной жидкости пациента может иметь терапевтические последствия, поскольку это влияет на скорость, с которой активный ингредиент, назначенный к оральному применению, сможет достигнуть кровотока пациента.

При химическом синтезе кандидатов в лекарства, таких как илапразол, приготавливают интермедиаты, а нежелательные побочные продукты или примеси могут быть удалены на ранних стадиях. Часто для удаления нежелательных побочных продуктов или примесей проводят стадии фильтрации, разделения и/или очистки. Введение этих дополнительных стадий не только увеличивает стоимость производства, но также снижает конечный выход в синтезе вещества. Получение кристаллического интермедиата или кристаллической сольватированной формы кандидата в лекарства в ходе многостадийного синтеза может решить эти проблемы. Кристаллический интермедиат или кристаллическая сольватированная форма кандидата в лекарства дает определенные преимущества - интермедиат высокой чистоты высокочистый снижает потребность в других стадиях очистки и снижает стоимость процесса синтеза. Такие кристаллические соединения являются главными моментами в синтезе, когда желаемая степень очистки может быть достигнута до момента превращения в действительный лекарственный продукт.

Эти практически важные физические свойства определяются свойствами конкретной твердой формы вещества, например, конформацией и ориентацией молекул в кристаллической ячейке этого вещества. Кристаллическая форма часто обладает термическими характеристиками, отличными от характеристик аморфной формы, некристаллической формы или других полиморфных форм. Термические характеристики измеряют в лабораторных условиях с использованием таких методик, как определение точки плавления капиллярным методом, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК), и таким способом, например, отличают одни полиморфные формы от других. Конкретная твердая форма обладает в общем случае определенными кристаллографическими и спектроскопическими свойствами, определяемыми с использованием среди прочих методик метода рентгеновской дифракции в порошке (РДП), рентгеновской кристаллографией единичного кристалла, твердофазным ЯМР и инфракрасной спектроскопией.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме сольватированного илапразола, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1H-бензимидазола. Как известно специалисту в данной области техники, кристаллическая форма может существовать в виде несольватированной формы или, в зависимости от формы, может быть сольватированной. Формы С, D, G и К были обнаружены как кристаллические сольваты илапразола с растворителями 1,4-диоксан, ТГФ, метанол и вода соответственно.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, включающей кристаллическую форму гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, эффективном для ингибирования секреции желудочной кислоты, и фармацевтически приемлемый наполнитель. Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения различных описанных выше желудочно-кишечных нарушений, связанных с повышенной кислотностью.

Краткое описание рисунков

На Фигуре 1 показан рисунок РДП Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 2 показана ТГА термограмма Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 3 показана ДСК термограмма Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 4 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 4 показан ИК-спектр Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 6 показан спектр комбинационного рассеяния Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 7 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы С кристаллического полусольвата 1,4-диоксана с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 8 показан рисунок РДП Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 9 показана ТГА термограмма Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 10 показана ДСК термограмма Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 11 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 12 показан ИК-спектр Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 13 показан спектр комбинационного рассеяния Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 14 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы D кристаллического полусольвата ТГФ с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 15 рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 16 показана ДСК термограмма Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 17 показан протонный спектр ЯМР Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом в CD₂Cl₂.

На Фигуре 18 показан протонный спектр ЯМР Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом в DMSOd₆.

На Фигуре 19 показана изотерма динамической паровой сорбции/десорбции (ДПС) Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом.

На Фигуре 20 показано сравнение рисунка РДП Формы G кристаллического сольвата метанола с рацемическим илапразолом с рисунком РДП Формы I несольватированного кристаллического илапразола.

На Фигуре 21 показан рисунок РДП Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола.

Подробное описание изобретения

Илапразол, 2[[(4-метокси-3-метил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-5-(1Н-пиррол-1-ил) 1H-бензимидазол, является замещенным бензимидазолом, который действует как ингибитор переноса протона. Илапразол селективно и необратимо ингибирует секрецию желудочной кислоты путем ингибирования водород/калий аденозинтрифосфатазы (Н+К+-АТФаза) (переносчик протона). Ингибирование переносчика протона происходит путем образования дисульфидных ковалентных связей с доступными остатками цистеина этого фермента. Илапразол обладает пролонгированным действием, которое сохраняется после его выведения из плазмы. Смотри, например, патенты США №5703097 и 6280773, которые являются частью указанной заявки посредством ссылки.

Илапразол имеет эмпирическую формулу C₁₉H₁₈N₄O₂S и обладает молекулярным весом 366.44 Дальтон. Илапразол является хиральной молекулой со следующей структурной формулой (I):

.

Илапразол, как и все ингибиторы переносчиков протона, обладает такой особенностью, как хиральный атом серы, S*. Это может быть изображено следующим образом с единственной парой электронов у хирального атома серы, занимающей одно положение в каждом стереоизомере, как это показано ниже:

Действительная структура и действительная конформация (-)-S-илапразола были установлены посредством определения структуры единичного кристалла и приведены ниже. Смотри Пример 7 патентной заявки США №11/966,808 (авторы - Brackett и др., название "Твердые формы энантиочистого илапразола", поданной 2 декабря 2007 г., находящейся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой и полностью включенной в настоящую заявку путем ссылки.

В соответствии с этим его комплементарным энантиомером является (+)-R-илапразол, как показано ниже.

Хиральные молекулы хорошо известны химикам. Хиральные молекулы существуют в виде двух энантиоморфных форм, которые являются зеркальными отражениями друг друга. Так же как левая и правая руки являются зеркальными отражениями друг друга и не могут быть наложены друг на друга, энантиомеры хиральных молекул не могут быть наложены друг на друга. Единственным различием в этих молекулах является расположение групп, связанных с хиральным центром, в трехмерном пространстве. Физические свойства энантиомеров идентичны друг другу, за исключением вращения плоско поляризованного света. Именно вращение поляризованного света позволяет специалисту в данной области техники определить, является ли хиральное вещество энантиомерно чистым.

В твердом состоянии энантиомерно чистые материалы (также известные как энантиочистые материалы) по определению состоят из одного энантиомера и могут обладать свойствами, сильно отличающимися от свойств рацемата. Это, в частности, относится к кристаллическим формам. Рацематы могут кристаллизоваться в виде конгломератов (когда два энантиомера образуют идентичные зеркальные кристаллы, чистые энантиомеры), рацемических соединений (когда два энантиомера сосуществуют вместе и включены в специфические положения кристалла) или твердых растворов (когда энантиомеры могут быть расположены в случайных местах кристалла). Твердые формы могут быть охарактеризованы через различные физические свойства, такие как растворимость, точка плавления, дифракция рентгеновских лучей в порошке, твердофазный ЯМР, спектроскопия комбинационного рассеяния и ИК-спектроскопия.

Твердые формы сольватированного рацемического илапразола согласно настоящему изобретению обозначены как Формы С, D, G и К. Каждая кристаллическая форма сольватированного илапразола согласно настоящему изобретению описана в нижеприведенных Примерах. Различные кристаллические формы сольватированного рацемического илапразола могут быть идентифицированы или охарактеризованы путем сравнения их соответствующих спектров, например пиков РДП.

Протонные спектры ЯМР пригодны для того, чтобы показать, что каждая форма илапразола химически идентична исходному материалу. Дополнительные данные для каждой кристаллической формы, которые могут быть использованы для идентификации каждой из форм, представлены в Примерах, приведенных ниже. Каждая из описанных здесь форм обладает преимуществами по отношению к другим формам, например, для конкретной рецептуры или для производства, или как интермедиат.

Термин «рацемический» или «рацемат» определяется как смесь 1:1 двух энантиомеров илапразола безотносительно к их физическому состоянию. Рацемическая смесь илапразола может состоять из индивидуальных кристаллов, которые могут быть чистыми энантиомерами или смесями с различным соотношением R и S энантиомеров, таким как 90/10, 10/90, 86/14, 14/86, 70/30, 30/70, 50/50, также как и с другими соотношениями между указанных соотношений при условии, что в основной части энантиомерной композиции соотношение остается 1:1.

Каждая из форм рацемического илапразола согласно настоящему изобретению является в основном чистой или в основном свободной от других кристаллических форм или аморфного рацемического илапразола и других примесей. В этом контексте термин «в основном чистый» означает, что конкретная форма рацемического илапразола включает менее чем 15% другой кристаллической или аморфной формы. Предпочтительно иметь чистоту, в которой содержание других форм менее 10%, более предпочтительно менее 5%, более предпочтительно менее 2%, более предпочтительно менее 1% и наиболее предпочтительно менее 0.5%. Термин «в основном чистый» также означает, что указанная форма рацемического илапразола включает менее 3% других примесей, предпочтительно 2%, более предпочтительно 1% и наиболее предпочтительно 0.5%.

Кристаллические формы сольватированных соединений - это соединения, у которых молекула растворителя включена в кристаллическую решетку указанного соединения. Сольваты могут быть как стехиометрическими или нестехиометрическими. Стехиометрические сольваты обладают фиксированным соотношением молекул растворителя к молекулам соединения. Это обычно происходит ввиду образования связей между растворителем и молекулой соединения. В нестехиометрических сольватах растворитель не присутствует в фиксированном соотношении к молекулам соединения и может варьироваться. В нестехиометрических сольватах растворитель обычно присутствует в пустотах или каналах кристаллической решетки. Такие нестехиометрические сольваты часто называют «канальные сольваты».

Было показано, что основная масса рацемического илапразола образует сольваты с 1,4-диоксаном, ТГФ, метанолом и водой. Такие кристаллические сольваты, являющиеся предметом настоящего изобретения, включают Форму С кристаллического сольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном, Форму D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ, Форму G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом и Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола.

Хотя сольваты с 1,4-диоксаиом, ТГФ и метанолом не подходят для лечения различных заболеваний желудочно-кишечного тракта, связанных с кислотностью, они являются формами высокой чистоты, которые могут быть десольватированы с образованием илапразола высокой чистоты, свободного от нежелательных примесей. Например, Форма G сольвата с метанолом при десольватации дает Форму I кристаллического илапразола, как описано в патентной заявке США №11/966,808 (авторы - Brackett и др., название "Твердые формы энантиочистого илапразола", поданной 28 декабря 2007 г., находящейся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой и полностью включенной в настоящую заявку путем ссылки. Поскольку гидраты часто используют в качестве активных фармацевтических ингредиентов. Форма К является наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения. Сольватированные формы соединений также являются полезными как ключевые точки в выделении очищенных соединений в процессе синтеза. Сольваты также, по крайней мере, являются растворимыми формами соединений в сольватообразующем растворителе. Поэтому увеличение выхода соединения и его сольвата в конкретном растворителе может повысить выход получения этого соединения в указанном растворителе.

Илапразол пригоден для ингибирования секреции желудочной кислоты, а также для получения цитопротекторного эффекта в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, включая человека. В более широком смысле, илапразол может быть использован для предупреждения и лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих, включающих гастрит, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Как обсуждалось выше, такие желудочно-кишечные заболевания включают, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), пептическую язву, синдром Золлингера-Эллисона (СЗЭ), язвы и нестероидную гастропатию, индуцированную противовоспалительными лекарствами (НГИПЛ). Илапразол также может быть использован для предупреждения и лечения других желудочно-кишечных нарушениях, в которых желательно достижение цитопротекторного и/или антисекреторного эффекта, например у пациентов с гастриномами, у пациентов с острым кровотечением в верхней части желудочно-кишечного тракта, и у пациентов с историей хронического и чрезмерного потребления алкоголя.

Результаты первой фазы клинических испытаний, проведенных с илапразолом, показывают, что при использовании всех изученных дозировок подавление секреции желудочной кислоты происходит по истечении 24 часов. Результаты второй фазы клинических испытаний, проведенных с илапразолом, указывают на то, что илапразол в изученных вызывает облегчение симптомов у пациентов с желудочно-кишечными нарушениями и стимулирует быстрое излечивание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с повышенной кислотностью.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для ингибирования секреции желудочной кислоты, включающей Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением в количествах, эффективных для ингибирования секреции желудочной кислоты, и фармацевтически приемлемого носителя. Фармацевтические композиции описаны ниже.

Настоящее изобретение также относится к лечению различных желудочно-кишечных воспалительных заболеваний и нарушений, вызванных избытком кислоты, таких, как было описано выше, и обеспечению цитопротекции желудочно-кишечного тракта. Настоящее изобретение предоставляет способ ингибирования секреции желудочной кислоты путем назначения млекопитающему Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для ингибирования секреции желудочной кислоты. Настоящее изобретение также предоставляет способ лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний у млекопитающих путем назначения Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний. Также настоящее изобретение предоставляет способ получения цитопротекторного эффекта желудочно-кишечного тракта млекопитающих путем назначения Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением или фармацевтической композиции, содержащей его в количестве, достаточном для получения цитопротекторного эффекта желудочно-кишечного тракта.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя (также известного как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель). Такая фармацевтическая композиция также может содержать смесь кристаллических форм рацемического илапразола. Как описано выше, кристаллические формы рацемического илапразола пригодны для лечения различных нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с повышенной кислотностью. Фармацевтические композиции для лечения этих заболеваний и нарушений содержат терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, достаточное для ингибирования секреции желудочной кислоты, в качестве подходящего лечения пациентов с конкретным заболеванием или нарушением.

Фраза "терапевтически эффективное количество Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола, необходимое для ингибирования секреции желудочной кислоты" (обсуждаемое здесь в связи с фармацевтическими композициями), означает количество, необходимое для ингибирования или снижения секреции желудочной кислоты и, как следствие, для лечения, то есть для снижения эффекта, ингибирования или предупреждения различных желудочно-кишечных нарушений, связанных с повышенной кислотностью, и/или для получения цитопротекторного эффекта в желудочно-кишечном тракте. Действительное количество, необходимое для лечения любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включающих излечиваемое заболевание и его остроту; конкретную применяемую фармацевтическую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента; способ назначения; продолжительность приема; средство назначения; и скорость выведения кристаллической формы рацемического илапразола в соответствии с настоящим изобретением; продолжительность лечения; какие-либо лекарства, используемые в комбинации или случайно со специфическим соединением, входящим в него; и другие факторы, широко известные в медицинской практике. Такие факторы описаны Goodman and Oilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001), которая включена сюда посредством ссылки.

Абсорбция кристаллических форм рацемического илапразола может меняться в зависимости от того, когда субъект употреблял пищу по отношению к тому, когда была назначена и употреблена дозировка. Скорость абсорбции также может зависеть от типа пищи, в частности, если пища содержит большое количество жиров. Эти факторы, так же как и другие факторы, хорошо известные специалисту в данной области техники, которые могут влиять на абсорбцию ингибиторов протонной помпы, также могут в результате на эффективность кристаллических форм рацемического илапразола в ингибировании секреции желудочной кислоты. Было установлено, что абсорбция кристаллической формы рацемического илапразола может замедляться и биодоступность повышается, когда он принимается в сытом состоянии или приблизительно за пять минут перед употреблением пищи с высоким содержанием жира в сравнении с приемом в состоянии голода. Назначение кристаллических форм рацемического илапразола приблизительно за час до приема пищи с высоким содержанием жира дает результаты, сопоставимые с результатами, полученными в период назначения в состоянии голода. Эти полученные сведения согласуются с данными похожих исследований, проведенных с другими таблетированными формами ингибиторов протонных насосов.

Фармацевтической композицией согласно настоящему изобретению может быть любая фармацевтическая форма, которая содержит Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме, например, таблетки, капсулы, жидкой суспензии, инъекции, лекарства местного применения или проникающие через кожу. Исчерпывающее писание подходящих рецептур (включая рецептуры с контролируемым высвобождением, например с замедленным высвобождением, длительным/замедленным высвобождением и т.д.) может быть найдено в патентной заявке США №2006/013868, включенной здесь во всей полноте путем ссылки. Что касается инъекций и жидких суспензий, они должны быть составлены таким образом, чтобы в них присутствовали кристаллические формы рацемического илапразола.

В зависимости от типа фармацевтической композиции фармацевтически приемлемый носитель может быть выбран среди любых носителей или их комбинации, известных из предшествующего уровня техники. Выбор фармацевтически приемлемого носителя зависит от фармацевтической формы и желаемого способа назначения. Для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, которая содержит Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, должен быть выбран носитель, который сохраняет Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Другими словами, носитель не должен существенно Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. Ни один носитель не может считаться несовместимым с Формой К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению, кроме ситуации, когда он приводит к нежелательным биологическим эффектам или взаимодействует вредным способом с любым из компонентов фармацевтической композиции.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно приготавливаются в виде единичной дозированной формы для упрощения назначения и единообразия дозировки. Фраза "единичная дозированная форма" означает физически дискретную единицу терапевтического агента, подходящую для лечения пациента. Однако следует понимать, что общая дневная доза Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению и его фармацевтической композиции согласно настоящему определяется лечащим врачом в свете озвученного медицинского суждения.

[0054] Желательно назначать дозировку в составе композиции, где кристаллическая форма сольватированного рацемического илапразола высвобождается из дозированной формы в качестве первой и второй дозы и где первая и вторая дозы содержат количества кристаллической формы сольватированного рацемического илапразола, необходимые для достижения уровня в плазме в желаемой концентрации. Составы, подходящие для осуществления этого, описаны в заявке РСТ WO 2006/009602, которая включена здесь во всей полноте посредством ссылки.

Ввиду того, что Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению более легко сохраняется в ходе приготовления, твердые дозированные формы предпочтительны для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. В частности, предпочтительны твердые дозированные формы для орального применения, включающие капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешивают с, по крайней мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым носителем (также известным как фармацевтически приемлемый инертный наполнитель). Указанная твердая форма может, например, включать один или несколько носителей/наполнителей, известных из уровня техники, включающих: а) наполнитель, такой как крахмал, лактоза, моногидрат лактозы, сахароза, глюкоза, маннитол, цитрат натрия, двухосновный фосфат кальция кремниевая кислота; б) связующие вещества, такие как карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; в) увлажнители, такие как глицерин; г) дезинтеграторы, такие как агар, карбонат кальция, крахмал картофеля или тапиоки, альгинаты, некоторые силикаты, натриевый крахмал, соли гликолиевой кислоты карбонат кальция; д) медленно растворяющиеся агенты, такие как парафин; е) усилители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммония; ж) увлажняющие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина; з) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовый глинозем, и) смазывающие вещества (лубриканты), такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, гидроксид магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия; и к) вещества, улучшающие скольжение, такие как коллоидный диоксид кремния. Указанные твердые формы также могут содержать буферные агенты. Также они могут, не обязательно, содержать светонепроницаемые агенты и могут быть в составе композиции, которые высвобождают активное вещество только или преимущественно в определенной части кишечного тракта, и/или, что не обязательно, с замедленным высвобождением. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, Е. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), включенная здесь во всей полноте путем ссылки, описывает различные носители, используемые в приготовлении фармацевтических композиций, а также различные методики для их изготовления. Твердые дозированные формы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению также могут быть приготовлены с использованием покрывающего слоя или оболочки, такой как кишечная оболочка, и других хорошо известных в области приготовления фармацевтических рецептур, включая рецептуры и оболочки, созданные для того, что обеспечивать замедленное высвобождение активного фармацевтического ингредиента (АФИ). Например, патент США 6605303, включенный посредством ссылки, описывает рецептуры с замедленным высвобождением для орального применения, содержащие ингибитор протонного насоса омепразол. Соответственно, указанные твердые дозированные формы могут быть составами с замедленным или отложенным высвобождением. Примеры таблеток с замедленным высвобождением описаны в Примере 8 патентной заявки США №11/966,868.

Формой К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению также может быть твердая микрокапсулированная форма с одним или несколькими носителями, описанными выше. Микрокапсулированные Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению могут также использоваться в мягких и твердых желатиновых капсулах с носителем, таким как лактоза или молочный сахар, так же как с высокомолекулярными полиэтиленгликолями и подобными им соединениями.

Настоящее изобретение также предоставляет способы лечения желудочно-кишечных заболеваний, описанных выше. Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола и фармацевтические композиции, содержащие ее, могут, в соответствии с настоящим изобретением, назначаться в любом количестве, в любой форме фармацевтической композиции и в любом способе применения, эффективном для лечения. После получения состава с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в желаемой дозировке, указанные фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, как известно специалисту в данной области, могут быть назначены людям или другим животным орально, ректально, парэнтерально, внутривенно, с использованием катетера, интравагинально, непосредственно в брюшную полость, местно (в качестве порошков, мазей или капель), через ротовую полость в качестве орального или назального спрея или подобным образом в зависимости от места и остроты симптомов, подлежащих лечению. Как обсуждалось выше, при назначении фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению одним из этих способов указанные фармацевтические композиции содержат Форму К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению. В общем случае предпочтительно оральное назначение с использованием таблеток или капсул.

В определенных вариантах настоящего изобретения Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола согласно настоящему изобретению может назначаться в дозировке от около 0.001 мг/кг до около 50 мг/кг, от около 0.01 мг/кг до около 25 мг/кг или от около 0.1 мг/кг до около 10 мг/кг веса тела в день, один или несколько раз в день, до достижения желаемого терапевтического эффекта. Также нужно понимать, что дозировки меньше чем 0.001 мг/кг и больше чем 50 мг/кг (например, 50-100 мг/кг) также могут быть назначены субъекту. Для рецептур с замедленным высвобождением дозировка может варьироваться от около 5 мг до около 80 мг, предпочтительно от 10 мг до около 50 мг илапразола и наиболее предпочтительно от около 20 мг до около 40 мг.

Примеры

Пример 1 описывает получение илапразола. Примеры 2-4 описывают получение и характеристики четырех кристаллических форм сольватов илапразола, Форм С, D, G и К. Эти твердые формы охарактеризованы различными методами. Каждый из методов описан ниже.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре differential 2920 (ТА Instruments). Прибор калибровали с использованием индия в качестве эталонного материала Образец помещали в алюминиевую чашку для ДСК и аккуратно регистрировали вес. Ячейку с образцом уравновешивали при 25°С и нагревали с продувкой азотом со скоростью 10°С/мин или 40°С/мин до конечной температуры 350°С. Конкретная скорость нагрева и конфигурации чашки указаны в секции с комментариями над каждой индивидуальной термограммой. Использовали NC (non-crimped) - открытую конфигурацию чашки.

Динамическая паровая сорбция/десорбция (ДПС). Данные получили на увлажняющей равновесной системе VTI SGA-100. Для получения изотермы сорбции использовали диапазон сорбции при относительной влажности (ОВ) от 5 до 95% и диапазон десорбции от 95 до 5% ОВ с 10% инкрементом ОВ. Перед анализом образцы не высушивали. Равновесные критерии, использованные для анализа, были менее 0.0100% изменения веса в течение 5 минут с максимальным временем установления равновесия 3 часа в случае, когда весовой критерий не выполнялся. Данные не корректировали с учетом начального содержания влаги в образцах.

ИК-спектроскопия: ИК спектры снимали на спектрофотометре Magna-IR 860^® Fourier transform infrared (FT-IR) (Thermo Nicolet), оснащенном источником ИК-излучения Ever-Glo mid/far, расщепителем пучка с широким диапазоном из бромида калия (KBr) и детектором с дейтерированным триглицинсульфатом (DTGS). Устройство с пониженной общей отражательной способностью (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech) с германиевым кристаллом (Ge) использовали для сбора данных. Спектры представляют собой 256 наложенных сканирований с разрешением 4 см^-1. Данные по базовой линии получены на чистом кристалле германия. Спектры Log 1/R (R=reflectance, отражательная способность) были получены путем расчета соотношения двух наборов данных по отношению друг к другу. Калибровку длин волн проводили с использованием полистирола.

¹Н ЯМР анализ в растворе: для ¹Н ЯМР спектроскопии образцы готовили как раствор ~5-50 мг в растворителе, указанном в Примерах. Спектры были получены на спектрометре INOVA-400. Спектры были получены со следующими параметрами, указанными в Таблице 1.

Таблица 1: Параметры ¹Н ЯМР спектроскопии:

Растворитель: CD₂Cl₂, DMSOd₆

Температура: окружающая среда

Частота спина: 20 Гц

Последовательность импульсов: s2pul

Задержка релаксации: 5 секунд

Длительность импульса: 7.0-8.4 микросекунд

Время сбора данных: 2.5 секунды

Ширина спектра: 6400-7000 Гц

Число сканирований: 40

Количество точек при сборе данных: 32000-35000

Обработка данных:

Уширение линий: 0.2 Гц

Термогравиметрический анализ (ТГА): Термогравиметрические измерения проводили на термогравиметрическом анализаторе ТА Instruments 2950. В качестве калибровочных стандартов использовали никель и Alumel™. Каждый образец помещали в алюминиевую чашку и помещали в ТГ печь. Измерения начинали с температуры окружающей среды и затем нагревали в потоке азота со скоростью 10°С/мин до конечной температуры 350°С.

Спектроскопия комбинационного рассеяния (Raman): Фурье-спектры получали на спектрометре FT-Raman 960 (Thermo Nicolet). Указанный спектрометр использует длину возбуждения 1064 нм. Примерно 0.5 W энергии лазера Nd:YVO4 использовали для облучения образца. Спектры комбинационного рассеяния получали с использованием индий-галлий-арсенидного детектора (InGaAs). Образцы для анализа помещали в капилляр. В целом были получены 256 результатов сканирования образца в интервале 3600-100 см^-1 при разрешении 4 см^-1 с использованием «Happ-Genzel apodization». Калибровку длины волны осуществляли с использованием серы и циклогексана.

Рентгеновская дифракция в порошке (РДП): рисунок РДП получали с использованием дифрактометра Inel XRG-3000 Diffractometer, оснащенном «curved position» чувствительным детектором с диапазоном 2Θ с 120°. Данные, полученные в реальном времени, были получены с использованием излучения Cu Кα, начиная 4°2Θ с разрешением 0.03°2Θ. Напряжение и силу тока на трубке устанавливали на 40 кВ и 30 мА соответственно. Образцы снимали в течение от 5 до 15 минут. Рисунки показаны с 2.5 по 40°2Θ для облегчения их прямого сравнения. Образцы готовили для анализа и помещали их в тонкостенный стеклянный капилляр. Каждый капилляр помещали в верхнюю часть гониометра с приводом, позволявшим вращать капилляр в ходе сбора данных. Калибровку инструмента осуществляли ежедневно с использованием кремниевого эталона.

Метод выборки пиков в РДП: Каждый из файлов РДП, сгенерированных прибором Inel, конвертировали в Shimadzu файл с расширением.raw с использованием программного обеспечения File Monkey версии 3.0.4. Shimadzu файл с расширением .raw обрабатывали с использованием программного обеспечения Shimadzu XRD-6000 версии 4.1 с автоматическим определением положений пиков. Фраза "положение пика" означает максимальную интенсивность в профиле интенсивности пика. Параметры, использованные при выборе пиков, показаны с каждым набором данных. Использовали следующую процедуру с алгоритмом Shimadzu XRD-6000 "Basic Process" версия 2.6: 1) проводили сглаживание каждого рисунка; 2) базовый уровень вычитали, чтобы найти чистый, относительный уровень интенсивности пиков; и 3) пик Cu К.alpha2 (длина волны 1.5444 А) вычитали из рисунка при 50% интенсивности пика Си К alphal (1.5406 А) для всех рисунков.

Каждая Таблица, описывающая пики РДП для каждой из Форм, показывает пики, полученные с помощью метода выборки пиков, описанного выше. Положения пиков представлены в градусах 2Θ ± 0.2° 2Θ. I/Io - относительная интенсивность. Таблицы, описывающие пики для каждой из Форм, содержат пики, которые визуально присутствуют на дифрактограмме. Указаны только те пики, у которых I/Io больше 3. Пики, являющиеся характеристическими для каждой из конкретных Форм, идентифицированы и помечены жирным шрифтом. Затененные данные обозначают наборы характеристических пиков с относительной интенсивностью большей или равной 10.

Пример 1: Получение Формы А рацемического илапразола

3% KH4OH/ацетонитрил (MeCN) (6.00 кг, 15.0 частей) добавляли в колбу. После установления температуры около 5°С (2-8°С) добавляли илапразол (0.400 кг) и содержимое перемешивали в течение 1 часа. Суспензию отфильтровывали и осадок промывали с помощью 3% раствора NH₄OH в MeCN (2×0.400 кг, 2×1.00 объема).

Осадок помещали в колбу, добавляли 0.5% NH₄OH в EtOH (0.200 кг, 0.500 части) и концентрировали при 20-25°С под пониженным давлением до окончания дистилляции. 0.5% NH₄OH/EtOH (1.00 кг, 2.50 части) добавляли в колбу с последующим металенхлорида (2.40 кг, 6.00 частей). Полученный раствор концентрировали при 20-25°С под пониженным давлением до приблизительного объема 1.0 л (2.50 объемов). Добавляли 0.5% NH₄OH/EtOH (1.20 кг, 3.00 части) и полученную смесь концентрировали при максимальной температуре в 20-25°С под пониженным давлением до приблизительно 1.2 л (3.00 объема). Добавляли 0.5% NH₄OH/EtOH (0.200 кг, 0.500 части), содержимое охлаждали до 5°С (2-8°С) и перемешивали в течение 45 минут. Осадок отфильтровывали и промывали 0.5% NH₄OH/EtOH (0.200 кг, 0.500 части), EtOH (0.200 кг, 0.500 части) и МТВЕ (2×0.200 кг, 2×0.500 части). Фильтр с осадком высушивали под тягой в течение 2 часов, затем сушили под вакуумом при максимальной температуре 53°С в течение 92 часов. Выход Формы А рацемического илапразола составил 0.338 кг (85%). Размер частиц: 206.

Пример 2: Получение и определение параметров Формы С полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном

Раствор, содержащий 7 мл 1,4-диоксана и 10 мкл триэтиламина (ТЭА, использовавшегося для стабилизации илапразола в растворе), насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука при избытке твердой фазы в течение 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0,2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон закрывали и помещали в холодильник. Декантацией отделяли белый осадок, полученный после примерно 6 дней, и оставляли на воздухе для сушки с получением Формы С.

Рисунок РДП Формы С сольватированного илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 2. На Фиг.1 показан рисунок РДП для Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В таблице 3 описаны пики, идентифицированные в РДП.

Таблица 2
Условия получения рисунка РДП Формы А
Сглаживание [АВТО]
количество точек сглаживания=47
Вычитание базовой линии [АВТО]
количество точек взятия пробы=57
количество повторов=30
Разделение Ка1-а2 [вручную]
Соотношение Ка1-а2=50%

Поиск пика [АВТО]
точки дифференцирования=31
пороговое значение FWHM=0,050 гр
пороговое значение интенсивности=30 (par mil)
соотношение FWHM (n-1)/n=2
Коррекция системных ошибок [НЕТ]
Коррекция пика [НЕТ],

Таблица 3
Положения пиков в рисунке РДП Формы С
Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ)	I/I0
7.2	34
8.3	10
10.3	4
11.7	8
13.3	23
14.5	42
15.7	13
16.5	30
17.6	12
18.9	12
19.5	39
20.1	48
21.3	100
22.2	56
22.8	32
23.6	17
24.1	12
25.4	13
26.3	10
27.2	45
28.1	33
29.3	19
29.9	12
31.0	5
32.7	6
33.4	8
34.5	5

На Фиг.2 показана ТГА термограмма Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Образец показал потерю 12.8% веса при нагреве до 100°С.

На Фиг.3 показана ДСК термограмма Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Начало эндотермы наблюдалось при 94°С (максимум 111°С).

На Фиг.8 показан протонный спектр ЯМР раствора Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном в CD₂Cl₂. Пик в районе 3.65 ppm был отнесен к 1,4-диоксану, а интегральная кривая соответствует примерно 0.5 молям 1,4-диоксана. Соответственно протонный спектр ЯМР раствора указывает на то, что молярное соотношение илапразола к 1,4-диоксану в Форме С составляет примерно 1:0.5. Следовательно, было сделано заключение о том, что Форма С является кристаллическим полусольватом рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Пики протонного спектра ЯМР, показанного на Фиг.4, приведены в Таблице 4. Пики в районе 5.32 относятся к растворителю, а не к илапразолу. Пики около 1.0 и 2.5 относятся к триэтиламину (TEA), использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, а не к илапразолу.

Таблица 4
Пики 1Н спектра ЯМР Формы С полусольвата илапразола с 1,4-диоксаном
Ppm
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.8
6.3
4.8
4.6
3.9
3.6
2.2

На Фиг.5 показан ИК спектр Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В Таблице 5 указаны пики поглощения ИК спектра.

Таблица 5
Пики ИК спектра Формы С сольватированного илапразола
Положение:	706.8	Интенсивность:	0.0051
Положение:	729.4	Интенсивность:	0.0635
Положение:	782.1	Интенсивность:	0.0043
Положение:	817.4	Интенсивность:	0.0357
Положение:	828.3	Интенсивность:	0.0152
Положение:	851.8	Интенсивность:	0.0133
Положение:	869.0	Интенсивность:	0.0479
Положение:	886.8	Интенсивность:	0.0178
Положение:	903.7	Интенсивность:	0.0097
Положение:	956.21	Интенсивность:	0.0064
Положение:	969.71	Интенсивность:	0.0142
Положение:	1023.8	Интенсивность:	0.0969
Положение:	1047.9	Интенсивность:	0.0085
Положение:	1069.3	Интенсивность:	0.0182
Положение:	1080.1	Интенсивность:	0.0216
Положение:	1098.2	Интенсивность:	0.0211
Положение:	1117.0	Интенсивность:	0.0435
Положение:	1132.3	Интенсивность:	0.0096
Положение:	1155.8	Интенсивность:	0.0063
Положение:	1170.7	Интенсивность:	0.0038
Положение:	1223.0	Интенсивность:	0.0120
Положение:	1251.7	Интенсивность:	0.0238
Положение:	1262.7	Интенсивность:	0.0181
Положение:	1273.4	Интенсивность:	0.0138
Положение:	1302.1	Интенсивность:	0.0324
Положение:	1342.9	Интенсивность:	0.0066
Положение:	1361.2	Интенсивность:	0.0093
Положение:	1382.4	Интенсивность:	0.0066
Положение:	1391.2	Интенсивность:	0.0080
Положение:	1407.2	Интенсивность:	0.0158
Положение:	1437.1	Интенсивность:	0.0141
Положение:	1450.8	Интенсивность:	0.0091
Положение:	1460.4	Интенсивность:	0.0087
Положение:	1479.7	Интенсивность:	0.0176
Положение:	1518.1	Интенсивность:	0.0147
Положение:	1582.0	Интенсивность:	0.0224
Положение:	1626.5	Интенсивность:	0.0107
Положение:	1696.1	Интенсивность:	0.0019
Положение:	2575.8	Интенсивность:	0.0024
Положение:	2803.0	Интенсивность:	0.0040
Положение:	2851.9	Интенсивность:	0.0067
Положение:	2883.6	Интенсивность:	0.0056
Положение:	2911.0	Интенсивность:	0.0057
Положение:	2965.0	Интенсивность:	0.0070
Положение:	2985.2	Интенсивность:	0.0069
Положение:	3052.8	Интенсивность:	0.0081
Положение:	3081.5	Интенсивность:	0.0081

На Фиг.6 показан спектр комбинационного рассеяния (RAMAN) Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. В Таблице 6 указаны пики поглощения спектра комбинационного рассеяния.

Таблица 6
Пики поглощения спектра комбинационного рассеяния Формы С сольватированного илапразола
Положение:	416.7	Интенсивность:	14.205
Положение:	443.0	Интенсивность:	17.849
Положение:	466.9	Интенсивность:	6.773
Положение:	486.9	Интенсивность:	8.740
Положение:	498.4	Интенсивность:	12.577
Положение:	507.3	Интенсивность:	16.005
Положение:	531.9	Интенсивность:	11.313
Положение:	543.4	Интенсивность:	7.302
Положение:	574.0	Интенсивность:	9.796
Положение:	607.0	Интенсивность:	92.240
Положение:	640.3	Интенсивность:	3.518
Положение:	665.0	Интенсивность:	7.185
Положение:	690.9	Интенсивность:	36.389
Положение:	707.7	Интенсивность:	95.182
Положение:	717.7	Интенсивность:	101.517
Положение:	758.6	Интенсивность:	4.166
Положение:	782.9	Интенсивность:	48.570
Положение:	821.0	Интенсивность:	47.913
Положение:	831.9	Интенсивность:	68.359
Положение:	852.5	Интенсивность:	11.437
Положение:	873.2	Интенсивность:	11.618
Положение:	892.4	Интенсивность:	16.041
Положение:	904.3	Интенсивность:	18.712
Положение:	955.0	Интенсивность:	26.683
Положение:	967.5	Интенсивность:	92.863
Положение:	1019.2	Интенсивность:	81.462
Положение:	1070.3	Интенсивность:	20.919
Положение:	1080.5	Интенсивность:	12.424
Положение:	1099.0	Интенсивность:	27.385
Положение:	1113.0	Интенсивность:	21.472
Положение:	1134.0	Интенсивность:	73.551
Положение:	1179.6	Интенсивность:	90.482
Положение:	1202.9	Интенсивность:	34.082
Положение:	1224.9	Интенсивность:	46.371
Положение:	1252.5	Интенсивность:	58.963
Положение:	1263.1	Интенсивность:	57.765
Положение:	1274.8	Интенсивность:	203.385
Положение:	1306.0	Интенсивность:	169.771
Положение:	1343.5	Интенсивность:	387.824
Положение:	1391.0	Интенсивность:	73.318
Положение:	1410.1	Интенсивность:	54.936
Положение:	1437.8	Интенсивность:	117.225
Положение:	1469.7	Интенсивность:	79.147
Положение:	1484.9	Интенсивность:	51.522
Положение:	1514.5	Интенсивность:	123.228
Положение:	1577.9	Интенсивность:	57.554
Положение:	1591.7	Интенсивность:	65.022
Положение:	1628.0	Интенсивность:	142.296
Положение:	2520.5	Интенсивность:	1.451
Положение:	2663.9	Интенсивность:	4.214
Положение:	2717.9	Интенсивность:	11.387
Положение:	2745.6	Интенсивность:	7.485
Положение:	2773.2	Интенсивность:	7.385
Положение:	2852.2	Интенсивность:	70.064
Положение:	2867.9	Интенсивность:	39.738
Положение:	2882.9	Интенсивность:	35.868
Положение:	2894.0	Интенсивность:	36.531
Положение:	2936.2	Интенсивность:	79.432
Положение:	2966.1	Интенсивность:	108.294
Положение:	2984.8	Интенсивность:	65.967
Положение:	3017.1	Интенсивность:	38.215
Положение:	3068.2	Интенсивность:	70.018
Положение:	3105.1	Интенсивность:	45.900
Положение:	3122.3	Интенсивность:	25.130
Положение:	3140.0	Интенсивность:	63.509

На Фиг.7 показана изотерма ДПС Формы С кристаллического полусольвата рацемического илапразола с 1,4-диоксаном. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 1.2% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 1.1% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 4.1% веса от 95 до 5% относительной влажности.

Пример 3: Получение и определение параметров Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ

Раствор, содержащий 6 мл ТГФ и 10 мкл триэтиламина (ТЭА), насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука с избытком твердого вещества в течение примерно 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0.2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон помещали в холодильник. Примерно через 1 день прозрачный раствор помещали в морозильник. Осадок образовывался на 3-й день. Образец помещали в сухой лед примерно на 3 часа для того, чтоб увеличить выход. Белый осадок Формы D получали вакуумной фильтрацией.

Рисунок РДП Формы D сольватированного илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 7. На Фиг.8 показан рисунок РДП для Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 8 описаны пики, идентифицированные в РДП.

Таблица 7
Условия получения рисунка РДП Формы D
Условия обработки данных:
Сглаживание [АВТО]
количество точек сглаживания = 21
Вычитание базовой линии [АВТО]
количество точек взятия пробы = 23
количество повторов = 30
Разделение Ка1-а2 [вручную]
Соотношение Ка1-а2 = 50.0%
Поиск пика [АВТО]
точки дифференцирования = 17
пороговое значение FWHM = 0,050 гр
пороговое значение интенсивности = 30 (par mil)
соотношение FWHM (n-1)/n=2
Коррекция системных ошибок [НЕТ]
Коррекция пика [НЕТ]

Таблица 8
Положение пиков Формы D на рисунке РДП
Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ)	I/I0
3.3	4
4.3	3
6.2	3
7.1	88
8.2	31
8.7	3
11.1	3
11.5	18
13.1	4
13.4	31
14.0	16
14.3	44
14.8	8
15.6	13
16.4	25
17.0	5
17.3	4
18.6	13
19.5	42
20.1	34
20.5	8
21.4	100
22.3	43
22.8	27
23.2	33
24.1	4
27.1	18
27.3	28
27.9	19
28.2	13
29.1	12
29.5	6
30.8	3
32.6	6
33.0	4
33.4	4
34.2	4
34.4	3
36.3	4

На Фиг.9 показана ТГА термограмма Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Образец потерял 9.8% веса при нагревании до 100°С.

На Фиг.10 показана ДСК термограмма Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Начало эндотермы наблюдалось при 87°С (максимум 96°С).

На Фиг.11 показан протонный ЯМР спектр раствора Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ, который указывает на то, что молярное соотношение илапразола к ТГФ составляет примерно 1:0.5. Пики протонного спектра ЯМР приведены в Таблице 9. Пики в районе 5.32 относятся к растворителю, а не к илапразолу. Пики около 1.0 и 2.5 относятся к триэтиламину (TEA), использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, а не к илапразолу.

Таблица 9
Пики 1H спектра ЯМР Формы D
Ppm
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.7
6.3
4.8
4.7
3.8
3.7
2.2
1.8

На Фиг.12 показан ИК спектр Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 10 указаны пики поглощения в ИК спектре.

Таблица 10
Пики ИК спектра Формы D
Положение:	705.9	Интенсивность:	0.0109
Положение:	726.9	Интенсивность:	0.0791
Положение:	757.8	Интенсивность:	0.0046
Положение:	781.9	Интенсивность:	0.0095
Положение:	815.7	Интенсивность:	0.0532
Положение:	828.3	Интенсивность:	0.0252
Положение:	851.5	Интенсивность:	0.0241
Положение:	869.1	Интенсивность:	0.0227
Положение:	890.6	Интенсивность:	0.0207
Положение:	902.1	Интенсивность:	0.0253
Положение:	954.7	Интенсивность:	0.0123
Положение:	969.6	Интенсивность:	0.0225
Положение:	1026.0	Интенсивность:	0.134
Положение:	1056.3	Интенсивность:	0.0326
Положение:	1068.1	Интенсивность:	0.0340
Положение:	1098.9	Интенсивность:	0.0247
Положение:	1117.5	Интенсивность:	0.0213
Положение:	1134.2	Интенсивность:	0.0127
Положение:	1155.4	Интенсивность:	0.0097
Положение:	1170.3	Интенсивность:	0.0073
Положение:	1221.6	Интенсивность:	0.0175
Положение:	1252.1	Интенсивность:	0.0217
Положение:	1262.4	Интенсивность:	0.0300
Положение:	1273.1	Интенсивность:	0.0244
Положение:	1301.2	Интенсивность:	0.0474
Положение:	1342.4	Интенсивность:	0.0112
Положение:	1360.2	Интенсивность:	0.0126
Положение:	1381.8	Интенсивность:	0.0098
Положение:	1406.8	Интенсивность:	0.0219
Положение:	1437.9	Интенсивность:	0.0205
Положение:	1480.2	Интенсивность:	0.0284
Положение:	1517.9	Интенсивность:	0.0270
Положение:	1581.4	Интенсивность:	0.0338
Положение:	1626.4	Интенсивность:	0.0162
Положение:	2578.1	Интенсивность:	0.0034
Положение:	2803.2	Интенсивность:	0.0060
Положение:	2852.8	Интенсивность:	0.0080
Положение:	2872.3	Интенсивность:	0.0081
Положение:	2976.6	Интенсивность:	0.0117
Положение:	3014.1	Интенсивность:	0.0109
Положение:	3062.0	Интенсивность:	0.0122
Положение:	3081.0	Интенсивность:	0.0127

На Фиг.13 показан спектр комбинационного рассеяния (RAMAN) Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. В Таблице 11 указаны пики поглощения спектра комбинационного рассеяния.

Таблица 11
Пики поглощения спектра комбинационного рассеяния Формы D
Положение:	100.2	Интенсивность:	1.737
Положение:	122.2	Интенсивность:	1.095
Положение:	173.2	Интенсивность:	0.756
Положение:	244.7	Интенсивность:	0.385
Положение:	288.6	Интенсивность:	0.534
Положение:	502.7	Интенсивность:	0.517
Положение:	605.6	Интенсивность:	1.312
Положение:	706.5	Интенсивность:	1.207
Положение:	716.8	Интенсивность:	1.109
Положение:	781.2	Интенсивность:	0.483
Положение:	818.0	Интенсивность:	0.571
Положение:	908.4	Интенсивность:	0.578
Положение:	954.0	Интенсивность:	0.496
Положение:	967.1	Интенсивность:	1.118
Положение:	1017.8	Интенсивность:	1.075
Положение:	1028.1	Интенсивность:	0.815
Положение:	1072.2	Интенсивность:	0.465
Положение:	1134.9	Интенсивность:	1.173
Положение:	1178.8	Интенсивность:	1.425
Положение:	1225.8	Интенсивность:	0.601
Положение:	1253.3	Интенсивность:	0.765
Положение:	1275.0	Интенсивность:	3.032
Положение:	1306.0	Интенсивность:	2.499
Положение:	1343.4	Интенсивность:	7.169
Положение:	1391.2	Интенсивность:	0.701
Положение:	1409.8	Интенсивность:	0.818
Положение:	1436.6	Интенсивность:	1.821
Положение:	1468.9	Интенсивность:	1.309
Положение:	1515.2	Интенсивность:	2.686
Положение:	1579.7	Интенсивность:	1.068
Положение:	1591.1	Интенсивность:	1.362
Положение:	1630.2	Интенсивность:	3.040
Положение:	2873.7	Интенсивность:	0.990
Положение:	2936.6	Интенсивность:	2.167
Положение:	2960.7	Интенсивность:	1.503
Положение:	2984.1	Интенсивность:	1.665
Положение:	3069.9	Интенсивность:	1.662
Положение:	3103.1	Интенсивность:	1.073
Положение:	3140.6	Интенсивность:	1.154

На Фиг.14 показана изотерма ДПС Формы D кристаллического полусольвата рацемического илапразола с ТГФ. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 0.6% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 0.6% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 1.2% веса от 95 до 5% относительной влажности.

Пример 4: Получение и определение параметров Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом

Раствор, содержащий 3 мл метанола и 10 мкл триэтиламина (ТЭА) насыщали Формой А рацемического илапразола с использованием ультразвука с избытком твердого вещества в течение примерно 3 минут. Полученную суспензию отфильтровывали через 0.2 микронный нейлоновый фильтр в стеклянный флакон. Флакон закрывали и помещали в холодильник. Полученный в течение примерно 2 дней белый осадок очищали вакуумной фильтрацией и получали Форму G.

Рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения приведены в Таблице 12. На Фиг.15 показан рисунок РДП Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. В таблице 13 указаны пики, идентифицированные в рисунке РДП.

Таблица 12
Условия измерения для получения рисунка РДП Формы G
Условия обработки данных:
Сглаживание [АВТО]
количество точек сглаживания = 9
Вычитание базовой линии [АВТО]
количество точек взятия пробы =11
количество повторов = 30
Разделение Ка1-а2 [вручную]
Соотношение Ка1-а2 = 50%
Поиск пика [АВТО]
точки дифференцирования = 11
пороговое значение FWHM = 0,050 гр
пороговое значение интенсивности
=30 (par mil)
соотношение FWHM (n-1)/n=2
Коррекция системных ошибок [НЕТ]
Коррекция пика [НЕТ]

Таблица 13
Положение пиков Формы G на рисунке РДП
Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ)	I/I0
4.9	7
6.2	100
9.4	3
12.5	54
13.6	3
14.8	32
15.1	3
16.6	14
17.2	3
17.4	33
18.2	21
19.8	3
21.2	5
21.6	6
21.9	4
22.3	45
23.0	12
24.3	11
24.5	8
24.9	38
25.4	9
26.0	11
27.3	4
27.4	3
27.9	10
29.9	7
31.5	3
34.4	5
35.2	3

На Фиг.16 показана ДСК термограмма Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. ДСК термограмма обладала широкой эндотермой около 62°С, и вторая эндотерма наблюдалась при 114°С (максимум 133°С). Первая эндотерма возникла, вероятно, из-за десольвации (потери метанола), тогда как вторая эндотерма/экзотерма относится к плавлению/разрушению десольватированного материала.

На Фиг.17 показан протонный ЯМР спектр раствора Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом в CD₂Cl₂. Пик примерно при 3.4 ppm был отнесен к метанолу (МеОН), и интегральная кривая соответствует примерно 0.3 молям МеОН. Пик гидроксильной группы МеОН скрыт под пиком ТЭА примерно при 1.0 ppm. Таким образом, спектр на Фиг.17 указывает на то, что у Формы G соотношение илапразол: метанол составляет 1:0.3 в данном образце. Пики в протонном спектре ЯМР приведены в Таблице 14. Все пики около 5.32 ppm относятся к растворителю и не относятся к илапразолу. Пики между 1.0 и 2.5 ppm относятся к TEA, использовавшемуся для стабилизации илапразола в растворе, и не относятся к илапразолу.

Таблица 14
Пики 1Н спектра ЯМР Формы G
Ppm
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.8
6.3
5.3
4.8
4.6
3.9
3.4
2.2

На Фиг.18 показан другой протонный ЯМР спектр раствора Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом в DMSO-d₆. В этом спектре пик метанола наблюдался при 3.2 ppm (-СН₃) и интегральная кривая соответствует примерно 6.6 моля МеОН. В сравнении с Фиг.17 кристаллический сольват рацемического илапразола с метанолом на Фиг.18 содержит значительно больше метанола, указывая на то, что кристаллический сольват рацемического илапразола является сольватом с варьируемым соотношением компонентов.

На Фиг.19 показана ДПС изотерма Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом. Изотерма ДПС показывает потерю веса в 4.6% при 5% относительной влажности, увеличение веса в 3.9% от 5 до 95% относительной влажности и потерю 3.9% веса от 95 до 5% относительной влажности.

Получение несольватированной Формы I рацемического кристаллического илапразола из Формы G кристаллического сольвата рацемического илапразола с метанолом: Полный маленький шпатель Формы G помещали в стеклянный флакон весом 1 драхма. Открытый флакон выдерживали при комнатной температуре под вакуумом. Полученный примерно через 1 день белый порошок был Формой I несольватированного рацемического кристаллического илапразола. На Фиг.20 показан рисунок РДП для исходной Формы G и полученной Формы I.

Пример 5: Получение и определение характеристик Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола

Полный маленький шпатель Формы G (см. Пример 4) помещали в стеклянный флакон весом 1 драхма. Открытый флакон выдерживали при комнатной температуре и 75% относительной влажности. Примерно через 1 день образовался белый порошок, который был идентифицирован как Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола. Полагается, что указанный гидрат является моногидратом.

Рисунок РДП Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола был получен с использованием дифрактометра Inel XRG-3000. Условия измерения описаны в Таблице 15. На Фиг.21 показан рисунок РДП для Формы К кристаллического гидрата рацемического илапразола. В таблице 16 описаны пики, идентифицированные в РДП.

Таблица 15
Условия получения рисунка РДП Формы К
Условия обработки данных:
Сглаживание [АВТО]
количество точек сглаживания = 9
Вычитание базовой линии [АВТО]
количество точек взятия пробы = 11
количество повторов = 30
Разделение Ка1-а2 [вручную]
Соотношение Ка1-а2=50.0%
Поиск пика [АВТО]
точки дифференцирования = 9
пороговое значение FWHM=0,050 гр
пороговое значение интенсивности = 30 (par mil)
соотношение FWHM (n-1)/n=2
Коррекция системных ошибок [НЕТ]
Коррекция пика [НЕТ]

Таблица 16
Положение пиков Формы К на рисунке РДП
Положение (°2Θ ± 0,2 2°Θ)	I/I0
5.1	4
6.5	100
9.8	3
13.0	61
14.2	5
15.4	29
15.7	5
16.8	3
17.1	18
17.7	47
18.1	9
18.6	19
20.5	7
21.3	11
22.1	5
23.0	36
23.2	4
24.1	21
24.6	9
24.7	13
24.8	15
25.3	18
26.8	5
27.0	4
27.4	9
28.0	5
30.0	3
30.1	4
31.1	6
31.9	3
33.0	4
33.3	4
34.3	3
35.6	3

Заявитель приводит сравнительные данные, подтверждающие и доказывающие, что используемая в настоящем изобретении форма К кристаллического гидрата илапразола (активный ингредиент фармацевтических композиций) имеет степень растворимости, значительно превышающую степень растворимости илапразола в D1 и D2.

Образцы	Степень растворимости (%)
5 минут	10 минут	15 минут	30 минут	45 минут	60 минут
D1	18.24	24.09	26.65	29.82	30.85	31.08
D2	3.98	5.44	6.67	9.16	10.78	13.03
Форма К	36.27	47.63	52.38	54.05	59.17	60

Это влияет на скорость, с которой активный ингредиент, назначенный к оральному применению, сможет достигнуть кровотока пациента, то есть влияет на терапевтические последствия использования фармацевтических композиций, согласно изобретению.

Для подтверждения промышленной применимости Заявитель провел исследования для выявления активности кристаллического гидрата илапразола форма К по сравнению с илапразолом, описываемом в документах D1 и D2.

Тест на ингибирование действия фермента

Чтобы проверить эффект ингибирования действия H⁺/K⁺-АТФазы, который обеспечивается в настоящем изобретении, в D1 (WO 95/23140 А от 31.08.1995) и D2 (Kim, Dong Yeon et al: "IY-81149:Antiulcerative H H⁺/K⁺-ATPase Inhibitor", Drags of Future 1999,24(6), p.p.618-621), было проведен тест в лабораторных условиях.

В качестве зимогена Н⁺/K⁺-АТФазы использовали слизистую оболочку желудка кролика, которую центрифугировали в высокоскоростном центробежном сепараторе со скоростью 77000 единиц ускорения силы тяжести, в результате чего получили микросомальные фракции, которые были использованы. Степень ингибирования действия фермента определили следующим образом. В течение 5 минут предварительно инкубировали 60 µг Н⁺/K⁺-АТФазы вместе с образцом (соединением согласно настоящему изобретению) при температуре 37°С. В качестве субстрата к ним добавили 4 мМ АТР и в качестве кофермента 4 мМ Mg⁺⁺ и 20 мМ К⁺. С помощью спектрофотометра измерили на волне 660 нм количество образовавшегося неорганического фосфора, которое пересчитали в количество белка (методом Лоури определения содержания белка). В 3-5 пробирках, содержащих образец в различной концентрации IC₅₀, методом Личфилда-Уилкоксона измерили концентрацию, при которой действие фермента ослабляется на 50%. Результаты приведены в Таблице 1a.

Соединения	IC50 (М)
Форма K	2.5×10-6
D1	3.0×10-6
D2	2.7×10-6

Тест на ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности (на живых организмах)

Кроме того, в качестве теста на живых организмах методом Шея определили ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности у крыс в сравнении с нормальной контрольной группой. Был применен следующий конкретный метод.

Самцов крыс линии SD (весом 200±20 г) в течение 24 часов не кормили и давали им только воду, ввели эфир в качестве наркоза, рассекли брюшную полость, перевязали привратник желудка, суспендировали или растворили испытуемое вещество в 0-5% водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) и впрыснули в двенадцатиперстную кишку. Зашили брюшную полость и спустя 5 часов умертвили крыс эфиром, извлекли желудок и собрали желудочный сок. Желудочный сок в течение 10 минут центрифугировали со скоростью 10000 единиц ускорения силы тяжести при температуре 4°С, удалили выпавшую фазу, титровали количество желудочного сока (объем) и кислотность с помощью 0,02 N NaOH методом титрования до конечной точки рН 7,0, чтобы вычислить общий выход кислоты. Результаты приведены далее в Таблицах 2a и 3а.

Таблица 2а
Ингибирующий эффект секреции желудочной кислоты
	Емкость (мг/кг)	Число тестируемых животных	Объем (мл/100 г веса тела)	Уровень ингибирования (%)
Нормальный контроль		6	2.35±0.26	-
Form K	10	6	0.91±0.51	61.27
30	6	0.79±0.47	66.94
Нормальный контроль		6	3.2±0.17	-
D1	10	6	1.15±0.65	64.37
30	6	0.96±0.68	70.61
Нормальный контроль		6	2.5±0.27	-
D2	10	6	0.92±0.35	63.58
30	6	0.77±0.27	69.64

Таблица 3а
Эффект кислотного разложения
	Емкость (мг/кг)	Число тестируемых животных	Объем (микроэквивал./час)	Уровень ингибирования (%)
Нормальный контроль		6	27.31±9.34	-
Форма K	10	6	3.82±1.84	86.57
30	6	2.18±1.27	92.63
Нормальный контроль		6	54.28±8.24	-
D1	10	6	8.14±3.21	85.35
30	6	4.88±2.14	91.75
Нормальный контроль		6	46.71±3.27	-
D2	10	6	6.53±2.65	86.69
30	6	3.73±1.55	92.67

В описанных тестах, проведенных с использованием кристаллической формы К до приготовления лекарственного средства, значение IC50 для H⁺/K⁺-АТФазы, ингибирование секреции желудочного сока и расщепляющего действия кислотности у кристаллического гидрата илапразола формы К, согласно настоящему изобретению, является сходным с показателями D1 и D2, и, соответственно, в кристаллической форме К согласно настоящему изобретению по-прежнему сохраняется активность известного илапразола.

1. Кристаллический гидрат илапразола, характеризующийся тем, что рисунок рентгеновской дифракции в порошке содержит пики при 6,5° 2θ ± 0,2° 2Θ и 18,6° 2Θ ± 0,2° 2θ.

2. Кристаллический гидрат илапразола по п.1, отличающийся тем, что указанным кристаллическим гидратом рацемического илапразола является Форма К кристаллического гидрата рацемического илапразола.

3. Фармацевтическая композиция для ингибирования секреции желудочной кислоты, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического гидрата илапразола по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая от 10 до 50 мг илапразола.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что указанная композиция является фармацевтической композицией замедленного высвобождения.

6. Способ лечения желудочно-кишечного воспалительного расстройства в млекопитающем, включающий употребление пациентом, нуждающимся в таковом, терапевтически эффективного количества кристаллического гидрата илапразола по п.1.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество назначаемого илапразола находится в пределах от около 0,001 мг/кг до около 50 мг/кг веса тела в день.