Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена



Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена
Способ получения терапевтически полезных производных трифенилбутена

 


Владельцы патента RU 2465261:

ХОРМОС МЕДИКАЛ ЛТД (FI)

Настоящее изобретение относится к способу получения терапевтически-полезных производных трифенилбутена формулы (Ia) или (Ib)

в котором соединение формулы (II)

алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(СН2)2-O-(СН2)2-O-Pr или формулы Х-(СН2)2-O-Pr, соответственно, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III) или формулы (IV)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением целевых соединений в виде Z-изомеров. Также настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (Ib) в виде Z-изомера, в котором соединение формулы (II)

алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)

и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием конечного продукта. 4 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к получению двух производных трифенилбутена, полезных в терапии в качестве селективных модуляторов эстрогенного рецептора.

Описание предшествующего уровня техники

Публикации и другие материалы, используемые здесь для иллюстрации уровня техники и, в частности, для объяснения дополнительных практических деталей, включены в настоящее описание в виде ссылки.

“SERMs” (селективные модуляторы эстрогенного рецептора) имеют как эстроген-подобные, так и антиэстрогенные свойства (Kaufman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539,1995). Эффект может быть тканеспецифический, как в случае тамоксифена и торемифена, которые проявляют эстрогенподобные эффекты в костях, частичный эстрогенподобный эффект в матке и печени и чистый антиэстрогенный эффект в ткани молочной железы. Основываясь на опубликованной информации, многие SERMs способны в большей степени вызывать симптомы менопаузы, чем предотвращать их. Однако они имеют другие важные преимущества при использовании у пожилых женщин: они уменьшают общий или LDL холестерин, таким образом минимизируя риск сердечно-сосудистых заболеваний, и они могут предотвращать остеопороз и ингибировать рост рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Оспемифен, (Z)-2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]этанол, который является одним из основных метаболитов торемифена, известен как агонист и антагонист эстрогена (Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol.(1990)27:8-12; WO 96/07402 и WO 97/32574). Оспемифен имеет относительно слабый эстрогенный и антиэстрогенный эффекты в классических гормональных тестах (Kangas, 1990). Он имеет антиостеопорозное действие и уменьшает уровень общего и LDL холестерина как при исследованиях на экспериментальных моделях, так и при введении человеку. Он также имеет противораковую активность на ранних стадиях развития рака молочной железы на животных моделях рака молочной железы. Оспемифен также является первым SERM, для которого было продемонстрировано наличие лечебных эффектов при климактерических синдромах у здоровых женщин. Использование оспемифена для лечения некоторых климактерических расстройств и заболеваний, связанных с атрофией, или расстройств у женщин в постменопаузный период раскрыто в WO 02/07718 и WO 03/103649.

WO 01/36360 раскрывает группу SERMs, которые являются тканеспецифическими эстрогенами и которые могут быть использованы у женщин для лечения климактерических симптомов, остеопороза и болезни Альцгеймера и/или сердечно-сосудистых заболеваний без риска возникновения рака. Некоторые соединения можно вводить мужчинам для защиты от остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и болезни Альцгеймера без эстрогенного побочного эффекта (гинекомастия, уменьшение либидо и т.д.). Среди соединений, раскрытых в вышеупомянутой патентной публикации, соединение (Z)-2-{2-[4-(4-хлор-1,2-дифенилбут-1-енил)фенокси]-этокси}этанол (также известный под непатентованным наименованием фиспемифен), показал очень интересный гормональный профиль, предполагающий его особую ценность для лечения расстройств у мужчин. WO 2004/108645 и WO 2006/024689 предполагают использование фиспемифена для лечения или профилактики возрастных симптомов у мужчин, таких как симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей и заболеваний или расстройств, относящихся к возрастной андрогенной недостаточности у мужчин.

Известны способы синтеза таких соединений, как оспемифен и фиспемифен, включающие довольно много стадий. WO 02/090305 раскрывает способ получения фиспемифена, в котором на первой стадии получают соединение трифенилбутана с дигидрокси замещенной бутановой цепью. Это соединение на второй стадии превращают в трифенилбутен, где цепь является 4-хлорзамещенной. Затем целевой Z-изомер кристаллизуют. В заключение защитную группу удаляют для высвобождения этанол-этокси цепи молекулы.

В известных способах отделение целевого Z-изомера является трудоемким. Бензильную защитную группу, используемую для защиты этанол-этокси цепи в течение реакционных стадий, довольно трудно удалить.

Краткое изложение сущности изобретения

Как оспемифен, так и фиспемифен, вероятно, выйдут на рынок в ближайшем будущем. Таким образом, существует большая потребность в эффективных способах получения этих соединений в больших масштабах.

Еще одной целью является предоставление способов, имеющих общие черты, чтобы синтез соединений легко мог быть осуществлен с использованием одних и тех же видов оборудования и материалов.

Таким образом, согласно одному аспекту данное изобретение касается способа получения соединения формулы (Ia) или (Ib):

где соединение формулы (II)

а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,

где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формула (Ia), или

b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-(CH2)2-O-Pr, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), или

с) алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где X представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)

И сложный эфир восстанавливают с получением соединения формулы (Ib).

Подробное описание изобретения

Фиспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ia)

и оспемифен представляет собой Z-изомер соединения формулы (Ib)

Обычное исходное вещество в синтезе (Ia) или (Ib), а именно соединение (II), ранее известно (Toivola, 1990; EP 0095875). Согласно способу, раскрытому в EP 095875, это соединение было получено путем алкилирования соответствующего простого эфира с получением (II). Способ может быть использован для получения смеси изомеров соединений (Ia) и (Ib), наиболее предпочтительно получение чистых E- и Z-изомеров указанных соединений.

В частности, если требуется получение Z-изомеров соединений (Ia) или (Ib), предпочтительным способом для синтеза соединения (II) является реакция Мак Мурри (McMurry) коммерчески доступных исходных веществ, 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном. Реакция Мак Мурри представляет собой широко известную восстановительную конденсацию кетонов, включающую две стадии: (1) перемещение одного электрона к карбонильной группе от щелочного металла, за которым следует (2) удаление кислорода 1,2 диола с использованием низковалентного титана с получением алкена. Эта реакция главным образом дает Z-изомер соединения (II).

Алкилирование на стадиях a) и b) осуществляют в органических растворителях, предпочтительно в тетрагидрофуране. Также предпочтительно добавить основание к растворителю, более предпочтительно гидрид натрия.

Стадию алкилирования проводят при температуре и времени, обеспечивающих устойчивое алкилирование соединения (II).

Защитная группа Pr может быть любой подходящей защитной группой такой, как бензил, замещенный бензил, аллил, тетрагидропиранил или другие спиртовые защитные группы, очевидные для специалиста в данной области техники; см., например, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999, pp.23-200. В предпочтительном варианте защитная группа представляет собой тетрагидропиранил. Эта защитная группа очень легко удаляется с помощью способа, известного для таких групп среднему специалисту в данной области техники. Например, кислотно-лабильная спиртовая защитная группа, такая как тетрагидропиранильная группа (например 2-тетрагидропиранил), может быть удалена с использованием кислоты такой, как HCl. Бензильная группа может быть удалена с использованием такого способа, как гидрирование с Pd на угле в качестве катализатора или взаимодействием порошка Zn и ацетилхлорида.

X предпочтительно представляет собой I или Br в алкилирующем реагенте на стадиях а) и b).

В алкилирующем реагенте на стадии с) X предпочтительно представляет собой I, Br или Cl, наиболее предпочтительно Br.

Алкильный заместитель R в алкилирующем реагенте на стадии c) предпочтительно представляет собой С1-4-алкил, наиболее предпочтительно этил.

Восстановление соединения (V), полученного на стадии с), проводят восстанавливающим агентом, предпочтительно литий аллюмогидридом. Другие восстановительные агенты хорошо известны для среднего специалиста в данной области техники.

Стадии способов, раскрытых здесь, проводят при температурах и в течение времени, достаточных для получения раскрытых соединений (Ia) и (Ib). Выбор параметров, основываясь на этом раскрытии, может быть легко сделан специалистом в данной области техники без чрезмерного экспериментирования.

В целом предпочтительные воплощения настоящего изобретения обеспечивают значительное преимущество по сравнению с известными способами получения соединений формул (Ia) и (Ib):

- Использование тетрагидрофурана в качестве растворителя и гидрида натрия в качестве основания на стадиях алкилирования а) и b) обеспечивает образование целевых продуктов с хорошим выходом.

- Использование тетрагидропиранила в качестве защитной группы является предпочтительным, потому что эта защитная группа легко удаляется с хорошим выходом продукта.

- Синтез соединения (II) по Мак Мурри приводит в основном к Z-изомеру. Это особенно важно, когда желательны Z-изомеры конечных продуктов Ia и Ib.

Изобретение будет проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕР 1

4-(4-хлор-1,2 -дифенил-бут-1-енил)фенол (Соединение II)

Цинк (15,0 г, 0,23 моль) и тетрагидрофуран (ТГФ) (180 мл) добавляли в реакционный сосуд и охлаждали до -10°С. Тетрахлорид титана добавляли по каплям к смеси (21,6 г, 0,114 моль) при температуре около -10°С. После того, как добавление было закончено, смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Затем смесь охлаждали до 40°С и к смеси добавляли 4-гидроксибензофенон (7,68 г, 0,039 моль) и 3-хлорпропиофенон (6,48 г, 0,039 моль), растворенные в ТГФ (75 мл). Кипячение с обратным холодильником продолжали в течение дополнительных 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь выливали в водный раствор карбоната калия (21 г K2CO3+210 мл воды) и оставляли на ночь при комнатной температуре. Смесь отфильтровывали и осадок промывали ТГФ. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Этилацетатную фазу выпаривали досуха и остаток кристаллизовали сначала из смеси метанол-вода (8:2), а затем из смеси метанол-вода (9:1). Выход 5,4 г.

Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl) 6,48 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,75 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,4 (м, 10H, ароматические протоны)

ПРИМЕР 2

2-(2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этокси)-тетрагидрапиран (Соединение III, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)фенол (0,33 г, 0,001 моль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. К раствору добавляли гидрид натрия (0,036 г, 0,0015 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. К раствору добавляли 2-[2-(2-йод-этокси)-этокси]-тэтрагидропиран (0,6 г, 0,002 моль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-х часов. После охлаждения и добавления воды смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток использовали на следующей стадии реакции без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 3

2-{2-[4-(4-хлор-1,2 дифенил-бут-1-енил)-фенокси]этокси}-этанол (Соединение Ia)

Остаток предыдущей стадии реакции (Пример 2) растворяли в этаноле (10 мл) и раствор подкисляли 2 N водным хлороводородом. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривали, добавляли воду и смесь экстрагировали три раза дихлорметаном. Органическую фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из смеси гептан-этилацетат (8:2). Выход 0,216 г.

Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,58-3,65 (м, 2H, OCH2 CH 2OH), 3,7-3,82 (м, 4H,-CH 2OCH 2CH2OH), 3,97-4,04 (м, 2H, ArOCH 2-), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,78 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны)

ПРИМЕР 4

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,23 г, 0,689 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота. Гидрид натрия (0,025 г, 1,03 ммоль) добавляли к раствору и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Добавляли 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропиран (0,3 г, 1,17 ммоль), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2-х часов. Дополнительные порции 2-(2-йод-этокси)-тетрагидропирана (0,5 г, 2 ммоль) добавляли к смеси в течение семи часов. После охлаждения и добавления воды ТГФ выпаривали и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Органическую фазу промывали 2 N водным гидроксидом натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Остаток (который представляет собой Соединение (IV), где Pr представляет собой тетрагидропиранил) растворяли в этаноле и подкисляли 2 N водным раствором хлороводорода. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выпаривали и экстрагировали дихлорметаном. После промывания водой органическую фазу сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии смесью дихломерметан/метанол 9,5/0,5 в качестве элюента. Выход 0,17 г, 59%.

Z-изомер: 1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH 2 CH 2), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

ПРИМЕР 5

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

Соединение было получено тем же способом, как описано в Примере 4, с использованием 2-(2-йод-этоксиметил)-бензола в качестве реагента и удалением бензильной защитной группы с использованием способа, описанного в примере (E) Патента US № 6891070 B2, включенном сюда в виде ссылки. Кратко, удаление проводят в атмосфере азота в присутствии порошка Zn и ацетил хлорида.

ПРИМЕР 6

Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Соединение V, где R представляет собой этил)

4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенол (0,5 г, 0,0015 моль), абсолютный этанол (10 мл), карбонат калия (0,62 г, 0,0045 моль) и этилбромацетат (0,373 г, 0,00224 моль) смешивали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильников в течение 2,5 часов. Затем горячую смесь отфильтровывали и остаток промывали абсолютным этанолом. Фильтрат выпаривали, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Этилацетат сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Выход 260 мг, 52%. Продукт был использован без дальнейшей очистки на следующей реакционной стадии.

1H ЯМР (CDCl3+MeOH-d4): 1,25 (т, 3H, CH2 CH 3), 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 4,22 (кв, 2H, OCH 2CH3), 4,49 (с, 2H, ArOCH 2-), 6,56 (д, 2H, ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д,2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

Альтернативный способ проведения алкилирования, описанный в Примере 6, представляет собой замену абсолютного этанола и карбоната калия гидридом натрия и тетрагидрофураном. Предварительные эксперименты давали продукт с высоким выходом (90%) после короткого времени реакции (около 1 часа) при комнатной температуре.

ПРИМЕР 7

2-[4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-этанол (Соединение Ib)

Этиловый эфир [4-(4-хлор-1,2-дифенил-бут-1-енил)-фенокси]-уксусной кислоты (Пример 6) растворяли в тетрагидрофуране при комнатной температуре в атмосфере азота. Литий алюмогидрид добавляли к раствору маленькими порциями до тех пор, пока реакция не была завершена. Реакцию подавляли путем добавления к смеси насыщенного раствора хлорида аммония. Продукт экстрагировали в толуоле, который высушивали и выпаривали под вакуумом. Выход 100 мг, 43%.

1H ЯМР (CDCl3): 2,92 (т, 2H, =CH 2CH2Cl), 3,42 (т, 2H, =CH2 CH 2Cl), 3,85-3,89 (м, 4H, OCH 2 CH 2), 6,56 (д, 2H ароматический протон в орто-положении к гидрокси группе), 6,80 (д, 2H, ароматический протон в мета-положении к гидрокси группе), 7,1-7,43 (м, 10H, ароматические протоны).

Следует понимать, что способы настоящего изобретения могут быть осуществлены в форме различных воплощений, только несколько из которых раскрыты здесь. Среднему специалисту в данной области техники ясно, что существуют другие воплощения, которые не выходят за рамки сущности изобретения. Таким образом, описанные воплощения являются иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие.

1. Способ получения соединения формулы (Ia) или (Ib)

где соединение формулы (II)

а) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер, или
b) алкилируют алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

2. Способ по п.1, в котором соединение формулы (II) получают реакцией Мак Мурри 4-гидроксибензофенона с 3-хлорпропиофеноном.

3. Способ по п.1 или 2, в котором алкилирование на стадиях а) или b) проводят в тетрагидрофуране.

4. Способ по п.1, в котором защитная группа представляет собой тетрагидропиранил.

5. Способ по п.1 или 2, в котором защитная группа представляет собой бензил.

6. Способ по п.1 или 2, в котором Х в алкилирующем реагенте на стадии а) или на стадии b) представляет собой I или Br.

7. Способ получения соединения формулы (Ia)

включающий:
алкилирование соединения формулы (II)

алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (III)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ia), где соединение (Ia) представляет собой Z-изомер.

8. Способ по п.7, в котором Х представляет собой I.

9. Способ по п.7, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.

10. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.

11. Способ по п.7, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.

12. Способ по п.9, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.

13. Способ получения соединения формулы (Ib)

включающий:
алкилирование соединения формулы (II)

алкилирующим реагентом формулы Х-(CH2)2-O-Pr,
где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и Pr представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы (IV)

которое подвергают удалению защитной группы Pr с получением соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

14. Способ по п.13, в котором Х представляет собой I.

15. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой тетрагидропиранил или бензил.

16. Способ по п.13, в котором Pr представляет собой 2-тетрагидропиранил.

17. Способ по п.16, в котором защитную группу Pr удаляют с использованием кислоты.

18. Способ по п.15, в котором Pr представляет собой бензил и удаляется с использованием цинка и ацетилхлорида.

19. Способ получения соединения формулы (Ib)

в котором соединение формулы (II)

алкилируют алкилирующим реагентом формулы X-CH2-COOR, где Х представляет собой Cl, Br, I, мезилокси или тозилокси, и R представляет собой алкил, с получением соединения формулы (V)

и сложную эфирную группу V восстанавливают с образованием соединения формулы (Ib), где соединение (Ib) представляет собой Z-изомер.

20. Способ по п.19, в котором Х представляет собой Br.

21. Способ по п.20, в котором R представляет собой C1-4-алкил.

22. Способ по п.21, в котором R представляет собой этил.

23. Способ по п.19, в котором указанный сложный эфир восстанавливают с использованием литий алюмогидрида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к усовершенствованному способу выделения диэтиленгликоля и триэтиленгликоля, которые широко используются в процессах получения полиуретанов и смол, для осушки природного газа, в качестве пластификаторов и компонентов антифризов, вакуумной ректификацией из смеси этиленгликолей, обработанной щелочным алкоголятом полиалкиленгликоля или простого полиэфира на основе оксида алкилена.

Изобретение относится к способу выделения алкил-глицериновых эфиров, обладающих высоким биологическим действием, из морских жиров. .
Изобретение относится к технологии органического синтеза, а именно к технологии получения пентаэритрита и дипентаэритрита, используемых в лакокрасочной и других отраслях химической промышленности.

Изобретение относится к новым соединениям: первичному спирту разветвленного эфира: и к способу его получения, в которой R1 представляет водород или углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 углеродных атомов, R2 представляет алкильный радикал, имеющий от 1 до 7 углеродных атомов, x представляет число от 3 до 16, где общее число углеродных атомов в спирте составляет от 9 до 24; к сульфату алкилового эфира: XOSO 3М и к способу его получения, в которой М представляет водород или катион, и Х представлен формулой в которой R1 представляет водород или углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 углеродных атомов, R2 представляет алкильный радикал, имеющий от 1 до 7 углеродных атомов, x представляет число от 3 до 16, где общее число углеродных атомов в сульфате алкилового эфира составляет от 9 до 24; к алкоксисульфату спирта: в которой R1 представляет водород или углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 углеродных атомов, R2 представляет алкильный радикал, имеющий от 1 до 7 углеродных атомов, x представляет число от 3 до 16, А представляет алкиленовый радикал, имеющий число атомов углерода в интервале от 2 до 4, у представляет число от 1 до 9, где общее число углеродных атомов в алкоксисульфате спирта, исключая А, составляет от 9 до 24, и М представляет водород или катион; и к алкоксилату разветвленного алканола: в которой R1 представляет водород или углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 углеродных атомов, R2 представляет алкильный радикал, имеющий от 1 до 7 углеродных атомов, x представляет число от 3 до 16, А представляет алкиленовый радикал, имеющий число атомов углерода в интервале от 2 до 4, у представляет число от 1 до 9, где общее число углеродных атомов в алкоксилате алканола, исключая А, составляет от 9 до 24; которые используются в моющих композициях.

Изобретение относится к способу получения гликолевых эфиров, применяемых в качестве активных растворителей для смол в производстве материалов для нанесений покрытий на поверхности, растворителей в производстве тормозных жидкостей, в качестве антиобледенителей в составе различных топлив на нефтяной основе в нефтеперерабатывающей промышленности, антифризов в автомобильной промышленности, а также в качестве продуктов специального ассортимента для бытового применения.

Изобретение относится к смеси разветвленных первичных спиртов от С11 до С36, а также к смеси их сульфатов, алкоксилатов, алкоксисульфатов и карбоксилатов, которые обладают высокой моющей способностью в холодной воде и хорошей биологической разлагаемостью.

Изобретение относится к способу получения присадки, используемой для очистки моторного топлива. .
Изобретение относится к двухстадийному способу получения 2-(фторметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севофлурана) взаимодействием 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанола-2 с 1,3,5-триоксаном или параформальдегидом и хлорсульфоновой кислотой, с последующим выделением 2-(хлорметокси)-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропана (севохлорана) и обработкой его фторидом щелочного металла (водным раствором фторида калия) или аммония в присутствии триэтиламина.

Изобретение относится к способу получения простых полифторалкиловых эфиров формулы H(CF2)n CH2OR (n=2, 4, 6; R=н-Pr, н-Bu, изо-Bu, н-С5Н11, изо-С 5Н11, н-С6Н 13, С6Н11(циклогексил), RF (где RF=H(CF 2)nCH2, n=2, 4, 6, 8), Ph, ArCH2 (где Ar=Ph, п-Cl-Ph, п-СН3О-Ph, м-NO2-Ph)) реакцией соответствующих спиртов или фенола с полифторалкилхлорсульфитами в присутствии растворителя при смешении реагентов при температуре -10 - -5°С.

Изобретение относится к способу получения низкомолекулярных йодированных органических веществ и полимеров, включающих эти вещества. .

Изобретение относится к способу получения (пер)фторгалогенэфиров общей формулы (I): ,которые используют при получении фторированных виниловых эфиров, которые представляют собой класс ценных мономеров для получения разнообразных полимеров.

Изобретение относится к способу получения симметричных ди(полифторалкиловых) эфиров формулы [H(CF2)n СН2]2О (n=2, 4, 6) из соответствующих полифторированных спиртов в присутствии катализатора -N,N-диметилформамида, заключающийся в смешении реагентов при температуре -15÷-10°С, с их последующим взаимодействием.

Изобретение относится к получению перфторированных органических соединений, используемых в медицине, электронике, электротехнике, текстильной и химической промышленности.
Изобретение относится к получению полифторированных эфиров формулы ROCF2CF2H, где R = CH3- или HCF2CF2CH2-. .

Изобретение относится к новым жидким в нормальных условиях омега-гидрофторалкиловым эфирам, которые обладают свойствами поверхностно-активных веществ и могут быть использованы для вытеснения воды с поверхности, в композициях для удаления загрязнителя с изделия, в композициях для пожаротушения, для изготовления пенопласта, при пайке в паровой фазе.
Изобретение относится к способу очистки фторметил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропилового эфира путем снижения содержания 1,1,1,3,3-3-гексафторизопропилового спирта. .

Изобретение относится к масляной среде, пригодной для получения диметилового эфира и/или метанола, используемой для реакции синтеза в процессе реакции с суспензионным слоем в качестве среды, содержащей в качестве основного компонента разветвленный насыщенный алифатический углеводород, содержащий 16-50 атомов углерода, 1-7 третичных атомов углерода, 0 четвертичных атомов углерода и 1-16 атомов углерода в разветвленных цепях, связанных с третичными атомами углерода; причем, по меньшей мере, один третичный атом углерода связан с углеводородными цепочками длиной 4 или более атомов углерода, расположенными в трех направлениях.
Наверх