Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью

Авторы патента:


Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью

 


Владельцы патента RU 2465268:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической хомии, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата-никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия (CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-

где R=, обладающему эндотелиопротекторной активностью. Предлагаемое производное может найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. 2 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям- никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калию, обладающим эндотелиопротекторной активностью.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).

Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).

Предложенные фармацевтические композиции представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионатом, действующих однонаправлено, для повышения эффективности при лечении заболевания сердечно-сосудистой системы. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.

Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного средства при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных с острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).

Известна эндотелиопротективная эффективность самого 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (милдроната) (М.В.Корокина и Е.В.Артюшковой с соавт. («Эндотелиопротекторные свойства эналаприла и милдроната» Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация, 2011, №4, с.57-61, «Эндотелио - и кардиопротективные эффекты цитопротектора метаболического действия мельдония при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота» Сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ, Курск, 2009 г., с.95-97).

При экспериментальном моделировании артериальной гипертензии у животных увеличение реактивных форм кислорода приводит к эндотелиальной дисфункции, что подтверждается улучшением эндотелиозависимой релаксации при введении антиоксидантов. В настоящее время для коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности NO при одновременном повышении супероксид аниона, который обладает способностью тормозить экспрессию и активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между NO и O2 ведет к образованию высокотоксичного пироксинитрита(ONOO-). 3-(2,2,2-Триметилгидразиний)пропионат сам антиокисидантными свойствами не обладает, но повышает в организме концентрацию гамма-бутиробетаина (ГББ), так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее активных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме. Механизм эндотелиопротекторного действия милдроната является опосредованным, т.е., увеличивая количество ГББ способен защищать клетки от эффектов свободных радикалов, но это осуществляется через индукцию биосинтеза NO.

Принимая в расчет важность изменения антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения эндотелиопротекторной активности милдроната необходимо повышение его антиоксидантного действия, способствующего увеличению эндотелиопротекторных свойств.

Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, обладающего более выраженной эндотелиопротекторной активностью.

Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с гидроокисью калия и никотиновой кислотой в присутствии растворителя при нагревании

где R=, обладающее эндотелиопротекторной активностью.

Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата-никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное эндотелиопротекторное действие перед препаратом сравнения - милдронат за счет введения новой функциональной группы (никотината), что позволило усилить эндотелиопротекторные свойство нового химического соединения.

Известно, что никотиновая кислота играет существенную роль в жизнедеятельности организма, являясь простетической группой ферментов - кодегидразы I (дифосфопиридиннуклеотида) и кодегидразы II (трифосфопиридиннуклеотида), которые выступают в качестве переносчиков водорода и осуществляют в организме окислительно-восстановительные процессы. Важнейшими эффектами никотиновой кислоты является выраженное сосудорасширяющее действие, которое проявляется коррекцией микроциркуляции, на фоне слабой антикоагулирующей активности. Кроме того, никотиновая кислота способствует снижению уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и повышению уровня липопротеидов высокой плотности, обладающих антиатерогенным эффектом. Вышеупомянутые свойства никотиновой кислоты могут способствовать повышению эндотелиопротекторной активности производного 3-(2,2,2-триметилгидразиния пропионата-никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия, тем самым обеспечить повышение эндотелиопротекторного эффекта и дать возможность более широкого использования нового производного для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Предлагаемое новое производное в патентной и научно-технической литературе не описано.

Пример получения никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия

К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°C и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 2,95 г (0,024 моля) никотиновой кислоты. Получают 5,84 г никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия (выход 91,8%), мелкокристаллический, гигроскопичный продукт, Тразлож 218-220°C.

Найдено, %: C - 43,41; H - 5,96; N - 12,69; C12H18N3O4K1·1,5 H2O;

Вычислено, %: C - 43,11; H - 6,29; N - 12,57.

ИК-спектр, см-1: 3432, 3392, 2972, 1596, 1552, 1480, 1400, 1324, 762, 704.

Фармакологические свойства заявленного соединения

Опыты проводят на белых крысах самцах линии Wistar массой 250-300 г. L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Вioрас Systems, Inc.». Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.

Пример конкретного выполнения

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8, при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 с последующим восстановлением. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата приводило к следующим показателям АД (САД - 181,8±9,3, ДАД - 128,8±6,0 мм рт.ст.), в экспериментах с никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия (в дозе 189,2 мг/кг внутрибрюшинно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 179,4±4,1, ДАД - 123,3±3,9 мм рт.ст.), следовательно, и милдронат, и исследуемое производное не предотвращали развитие выраженной гипертензии в экспериментах. Дозу производного рассчитывали по формуле:

,

где Д1 - доза исследуемого производного никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия;

Д2 - доза для препарата сравнения милдронат;

М1 - молекулярная масса никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия;

М2 - молекулярная масса 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат (милдронат)

При выборе дозы милдроната исходили из минимальной терапевтической дозы препарата с использованием коэффициента пересчета доз для животных в данном случае для крыс (Freireich et.al., 1966, Уланова И.П. и др. 1968).

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привела к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления артериального давления (АД) в ответ на введение НП (эндотелийнезависимая вазодилатация) к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ (эндотелийзависимая вазодилатация).

Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1±0,1 у интактных и 5,4±0,6 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился милдронат, это отношение соответствовало значению 2,9±0,4, а в группе с введением никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия - 1,6±0,3 (см. таблицу). Что говорит о наиболее выраженном эндотелиопротекторном эффекте исследуемого производного.

Результаты влияния 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME-индуцированного (25 мг/кг при внутрибрюшинно, однократно в течение 7 дней) дефицита оксида азота приведены в таблице.

Группы животных Функциональная проба САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, в усл.ед. КЭД, усл.ед.
Интактные Исходное 137,7±3,7 101,9±4,3
АХ 84,3±4,5 38,7±2,8 1268,0±74,8 1,1±0,1
НП 83,0±3,7 42,1±4,4 1375,3±93,7
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) Исходное 190,3±6,7* 145,0±3,9**
АХ 110,6±5,2* 82,8±6,6* 695,3±87,6* 5,4±0,6*
НП 88,7±4,7 50,8±4,2 3322,7±116,7*
L-NAME (25 мг/кг) + милдронат (90 мг/кг) Исходное 181,8±9,3* 128,8±6,0*
АХ 84,6±3,6 52,2±2,7 823,96±111,4** 2,9±0,4**
НП 93.2±4,9 57,6±6,1 2389,5±179,6**
L-NAME (25 мг/кг) + 5-никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия (189,2 мг/кг) Исходное 179,4±4,1** 123,3±3,9**
АХ 86,0,±5,2 50,8±2,9** 1151,8±205,9** 1,6±0,2**
НП 82,6±7,3 40,8±3,4 1842,9±224,7**
* p<0,05 в сравнении с интактной группой; ** p<0,05 в сравнении с L-NAME, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении функциональных проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME, 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионатом и его производным никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия, но эндотелиопротекторный эффект производного никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия значительно выше по сравнению с препаратом сравнения милдронат за счет введения новой функциональной группы, обладающей наиболее выраженными фармакологическими свойствами. Указанные свойства предлагаемого производного могут найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-,
где R=, обладающее эндотелиопротекторной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, II, IV и V , , , , значения радикалов, такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к способу получения оптически активного амлодипина путем оптического разделения (R,S)-амлодипинов, при котором (R,S)-амлодипин подвергают взаимодействию с оптически активной O,O'-дибензоил-винной кислотой в изопропанольном растворителе с получением оптически активной соли амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольвата, и обрабатывают оптически активную соль амлодипин-геми-дибензоил-L-тартрата или ее сольват основанием с получением оптически активного амлодипина.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к способу получения оптически чистого сольвата ДМФА L-гемитартрата (S)-амлодипина, включающий стадии обработки (R,S)-амлодипина основания L-винной кислотой в присутствии диметилформамида и сорастворителя.

Изобретение относится к оксидным ванадийтитановым катализаторам, используемым для получения никотиновой кислоты путем газофазного окисления -пиколина кислородом, и способам получения никотиновой кислоты с использованием данных катализаторов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II) и способу [18F]-фторирования биомолекул, в частности пептидов, с использованием соединения формулы (I). Полученные соединения, меченные 18F, полезны в качестве радиофармацевтических препаратов, особенно для применения в позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ). 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галоалкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галоалкокси; и R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил, включающему фторидное замещение, аминирование, реакцию с гидразином, галогенирование, гидролиз и этерификацию, а также катализируемое переходными металлами сочетание. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 6 пр.

Изобретение относится к способу получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенного)пиколината формулы I где R представляет собой (C1-C4)алкил, циклопропил, (C2-C4)алкенил или фенил, содержащий от 1 до 4 заместителей, в качестве которых независимо выбирают галоген, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (C1-C4)алкокси или (C1-C4)галогеналкокси; R1 представляет собой (C1-C12)алкил или незамещенный или замещенный (C7-C11)арилалкил; который включает следующие стадии: a) фторирование 3,4,5,6-тетрахлорпиколинонитрила источником фторид-ионов, b) аминирование 3-хлор-4,5,6-трифтор-2-пиколинонитрила аммиаком, c) замещение фторзаместителя в положении 6 4-амино-3-хлор-5,6-дифторпиколинонитрила с помощью бромоводорода (HBr), хлороводорода (HCl) или йодоводорода (HI) и гидролиз нитрила, d) этерификацию 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколинамида сильной кислотой и спиртом (R1OH) и e) сочетание 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-галогенпиколината формулы E с арил-, алкил- или алкенилметаллоорганическим соединением. 2 н.п. ф-лы, 4 пр.

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенного-5-метоксиметилпиридина формулы (I) где Z означает Н или галоген; Z1 означает Н, галоген, CN или NO2; Y2 означает ОМ, и М означает щелочной металл или щелочноземельный металл, включающий стадии: (i) реакция соединения формулы (II) где Q означает третичный алифатический или циклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический амин; Z означает Н или галоген; Z1 означает Н, галоген, CN или NO2; Y1 и Y2 каждый независимо означают OR1, NR1R2, или когда взяты вместе Y1Y2 означает -О-, -S- или -NR3-; R1 и R2 каждый независимо означают Н, C1-C4 алкил, необязательно замещенный С1-С4 алкоксигруппой или фенилом, необязательно замещенным от одной до трех C1-C4 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами или атомами галогена, или фенил, необязательно замещенный от одной до трех C1-C4 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами или атомами галогена; R3 означает Н или C1-C4 алкил, в смеси метанол/H2O, содержащей по меньшей мере 20 мас.% H2O (в пересчете на суммарное количество воды и бромида (II)), с основанием, содержащим МОСН3 и/или МОН, где М означает щелочной металл или щелочноземельный металл, под давлением в закрытой емкости при температуре от 75 до 110°С. Соединения формулы (I) являются пригодными промежуточными соединениями в синтезе гербицидных имидазолинонов, таких как имазамокс. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.

Изобретение относится к способу получения 5,6-дизамещенных-3-пиридилметил аммоний бромидов (I), где Q представляет собой третичный алифатический или циклический, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический амин; Z представляет собой водород или галоген; Z1 представляет собой водород, галоген, циано или нитро; Y и Y1 каждый независимо представляют собой OR1, NR1R2, или где вместе YY1, представляют собой -О-, -S- или NR3-; R1 и R2 каждый независимо представляют собой водород, С1-С4 алкил, необязательно замещенный С1-С4 алкокси или фенилом, необязательно замещенным одной-тремя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкокси группами или атомами галогена, или фенил, необязательно замещенный одной-тремя С1-С4 алкильными группами, С1-С4 алкокси группами или атомами галогена; R3 представляет собой водород или С1-С4 алкил, который включает стадии (i) взаимодействия соединения формулы (II), где символы имеют значения, указанные для формулы (I), с бромом в присутствии радикального инициатора в смеси растворителей, содержащей водную фазу и органическую фазу, где органическая фаза содержит растворитель, выбранный из 1,2-дихлорэтана, хлорбензола, 1,2-дихлорбензола, 1,3-дихлорбензола, 1,4-дихлорбензола и тетрахлорметана, и где значение pH водной фазы составляет от 3 до <8, получая 3-бромметил-5,6-дизамещенное пиридиновое соединение (III), где Y, Y1, Z и Z1 имеют значения, указанные для формулы (I), и (ii) взаимодействия бром соединения формулы (III) с третичным аминовым основанием Q в растворителе при температуре в интервале от 0°C до 100°C. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 пр.
Наверх