Никотиновая композиция для перорального применения, содержащая аминокислотный буфер


 


Владельцы патента RU 2465904:

МАКНЕЙЛ АБ (SE)

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает забуференную фармацевтическую пероральную композицию, содержащую никотин, где указанная композиция забуферена по меньшей мере одной аминокислотой, выбранной из аргинина, аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, орнитина, фенилаланина, серина, треонина, валина, цистеиновой кислоты, N-глицилглицина и орнитина, и/или ее солью, и тем, что содержит рН-регулирующее соединение, в тех случаях, когда рН-регулирующая емкость указанной по меньшей мере одной аминокислоты и/или ее соли является недостаточной. Также рассматриваются способ и система доставки никотина в любой форме, и применение никотина для получения пероральной композиции, в соответствии с вышесказанным, для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей в табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и контролирования массы тела после прекращения курения. Изобретение обеспечивает снижение посторонних привкусов буферных агентов в композиции, а также понижение токсичности буферного агента. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 10 пр., 3 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим никотин, для доставки никотина в ротовую полость пациента. Эти композиции содержат одну или несколько аминокислот в качестве буферных агентов. Особый интерес представляют эндогенные аминокислоты. Изобретение также относится к способу и системе для доставки никотина, а также к применению и получению указанных композиций.

Предпосылки к созданию изобретения

Задача изобретения касается табачной зависимости и ее снижения. В последние годы, с признанием вредных эффектов курения табака правительственными органами, группами здоровья и другими заинтересованными организациями были предприняты многочисленные компании и программы для распространения информации о вреде табакокурения. Кроме того, и в результате признания вредных эффектов было много программ, направленных на попытки сокращения распространенности курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является главным ингредиентом табака, используемого в сигаретах, сигарах, нюхательном табаке и подобном, вызывающим зависимость. Никотин также является средством, вызывающим привыкание, и для курильщиков характерно проявление сильной склонности снова начать курить после успешного прекращения курения в течение периода времени. Никотин является вторым в мире наиболее используемым допингом после кофеина из кофе и чая.

Основной проблемой табакокурения является его огромное влияние на здоровье. Считается, что заболевания, связанные с курением, вызывают приблизительно 3-4 миллиона смертей в год. В соответствии с данными Системы центров контроля и профилактики заболеваний курение сигарет среди взрослых - Соединенных Штатов, 1995. MMWR 1997; 46:1217 - 1220 около 500000 человек в США умирает ежегодно в результате использования табака. Действительно, чрезмерное курение в настоящее время признано одной из главных проблем со здоровьем во всем мире. Это мрачное последствие курения табака убедило многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения предпринять решительные действия против использования табака.

Хотя на сегодняшний день табакокурение снижается во многих развитых странах, трудно представить себе, как общество могло бы избежать употребления второго в мире наиболее используемого допинга. Распространенность курения по-прежнему возрастает во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Самое лучшее, что может сделать заядлый курильщик, это прекратить курить полностью или по меньшей мере уменьшить курение. Опыт показывает, однако, что большинство курильщиков находит это чрезвычайно трудным, поскольку, чаще всего, табакокурение в результате приводит к наркологическому расстройству или тяге. В международной классификации Всемирной организации здравоохранения («ВОЗ») имеется диагноз, называемый табачной зависимостью. Другие организации, наподобие Американской ассоциации психиатров, называют это пристрастие никотиновой зависимостью. Общепринятым является то, что трудности прекращения курения являются результатом зависимости от никотина у заядлых курильщиков. Наиболее важными факторами риска, связанными со здоровьем, однако, являются вещества, которые образуются в процессе сгорания табака, такие как канцерогенные смолы, монооксид углерода, N-нитрозамины, альдегиды и синильная кислота.

Эффекты никотина

Никотин представляет собой вызывающий зависимость ядовитый алкалоид C5H4NC4H7NCH3, полученный из растения табака. Никотин также используют в качестве инсектицида. Прием никотина (например, в виде курения сигареты, сигары или трубки) может давать курильщику ощущения, доставляющие удовольствия. Однако курение является опасным для здоровья, и, следовательно, желательно создать альтернативный путь приема никотина приятным и безвредным образом, который мог быть использован для облегчения отказа от курения и/или использован в качестве замены курения.

При курении сигареты никотин быстро абсорбируется в кровь курильщика и достигает головного мозга в течение примерно десяти секунд после вдыхания. Быстрое усвоение никотина дает потребителю быстрое удовольствие или приятное возбуждение. Удовольствие обычно длится на протяжении времени курения сигареты и в течение некоторого периода времени после этого. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая привыкание природа курения дает высокую мотивацию для разработки способов, композиций и устройств, которые могут быть использованы для того, чтобы бросить привычку курения сигарет.

Продукты, заменяющие никотин

Одним из путей сокращения курения является предоставление никотина форме или образом, отличающимися от курения, и были разработаны некоторые продукты для удовлетворения этой потребности. Композиции, содержащие никотин, являются доминирующими средствами лечения табачной зависимости.

Успехи в достижении сокращения распространенности курения были сравнительно небольшими при использовании известных в настоящее время продуктов. В существующем уровне техники имеются как поведенческие подходы, так и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально бросают курить после применения некоторого поведенческого или фармакологического подхода, чтобы несколько уменьшить курение, обычно начинают снова и возвращаются к привычке курить на их прежнем уровне примерно в течение периода времени один год.

В качестве помощи тем, кто желает бросить курить, существует несколько способов и форм продуктов, заменяющих никотин, доступных на рынке. Были описаны некоторые способы и средства, для ослабления желания человека использовать табак, которые включают стадию введения пациенту никотина или его производного, как описано в патенте США номер 5810018 (никотинсодержащий спрей для перорального применения), патенте США номер 5939100 (никотинсодержащие микросферы) и патенте США номер 4967773 (никотинсодержащие леденцы).

Были описаны никотинсодержащие капли в нос (Russell et al., British Medical Journal. Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction. Vol. 82, p. 983 (1987)). Капли в нос, однако, трудно применять и неудобно использовать на работе или в других общественных местах. Пути введения никотина посредством прямой доставки в носовую полость путем распыления известны из патента США номер 4579858, DE 3241437 и W093/12764. Однако при применении назальных никотиновых композиций может быть местное раздражение полости носа. Трудность в применении также приводит к непредсказуемости введенной дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных пластырей для чрескожного введения никотина (Rose, в Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Никотинсодержащие кожные пластыри, которые на сегодняшний день получили широкое использование, могут вызывать местное раздражение, и абсорбция никотина является медленной и находится под влиянием кожного кровотока.

Кроме того, ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, известны для поглощения паров никотина, как указано в патенте США номер 5167242. Указанные средства и способы направлены на проблемы, связанные с никотиновой зависимостью.

Одним эффективным продуктом, который используют в качестве заменителя курения и/или в качестве вспомогательного средства при отказе от курения, которое основано на никотине, является жевательная резинка Никоретте. Этот продукт был одной из первых форм заменителей никотина, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (FDA) и остается одним из наиболее используемых продуктов заменителей никотина. Жевательная резинка Nicorette® находилась на рынке примерно 60 стран в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин находится в форме комплекса с нерастворимым катинообменником (полакрилексом), который распределен в гуммиоснове. Никотин медленно высвобождается из жевательной резинки в результате жевания, и будет достигать аналогичных уровней в плазме, как при курении сигареты, примерно через 30 минут в зависимости от тактики жевания, т.е. медленно или быстро энергично. Патентами, связанными с этим продуктом, например, являются патент США номер 3877468, патент США номер 3901248 и патент США номер 3845217.

Предшествующий уровень техники и проблемы

В WO 02/102357 описывается никотинсодержащая жевательная резинка с нанесенным покрытием. Эта жевательная резинка обеспечивает улучшенную абсорбцию никотина через слизистую в ротовой полости. Тем самым достигается большее чувство удовольствия, подобное сигаретному, и более быстрое ослабление тяги к курению. Однако большинство буферов, предложенных в WO 02/102357, обладают посторонними вкусами, и к жевательной резинке следует добавлять один или несколько вкусовых ароматизирующих веществ, для того чтобы покрыть посторонний вкус. Некоторые соли глицина упоминаются в перечне буферов без какого-либо упоминания, имеют эти соли какой-либо неприятный вкус или нет.

В WO 2005/023227 описываются никотинсодержащие композиции, в которых никотин абсорбирован в и/или на целлюлозе организма несеменного происхождения, особенно из водорослей, бактерий и/или грибов. Как в WO 02/102357 также большинство буферов, предложенных в WO 2005/023227, обладают посторонними вкусами. Некоторые соли глицина упоминаются в перечне буферов без какого-либо упоминания, обладают эти соли каким-либо неприятным вкусом или нет.

Oqawa Tazuko et al.: «Screening of bitterness-suppressing agents for quinine: The use of molecularly imprinted polymers»; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 94, No. 2 (Feb 2005), 353-362, считает, что некоторые аминокислоты могут заглушать горечь хинина, хотя большинство аминокислот не заглушают такую горечь. В любом случае, Oqawa et al. не описывают пригодность аминокислот в качестве буферных агентов в никотинсодержащих композициях. Хинин и никотин очень различаются химически и фармакологически, что означает, что сведения по хинину как таковые не могут применяться в отношении никотина.

Проблемы с посторонними вкусами от буферов могут возникать со всеми другими никотинсодержащими фармацевтическими композициями для пероральной доставки, такими как спреи для полости рта, жевательные таблетки, таблетки, леденцы, жевательные резинки, капсулы, микрогели с липидным наполнителем, пероральные пленки и различные композиции типа конфет.

Таким образом, существует необходимость в усовершенствовании никотинсодержащих фармацевтических композиций для пероральной доставки во избежание посторонних вкусов от используемых буферов. Многие буферные соединения, описанные как новые и имеющие изобретательский уровень в настоящей заявке, являются особенно эффективными, поскольку представляют собой эндогенные аминокислоты, т.е. они уже присутствуют в организме человека.

До настоящего времени не было представлено каких-либо сведений о применимости аминокислот в качестве буферов в никотинсодержащих фармацевтических композициях. В US 5733572 описаны заполненные газом микросферы, которые, как утверждается в длинном и необоснованном подробном списке, могут дополнительно содержать никотин и некоторые аминокислоты, последние, хотя не из-за буферных свойств, а благодаря достижению депо-эффекта.

Краткое изложение сущности изобретения

При получении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, необходимыми являются органолептические характеристики. Кроме того, во многих случаях существует необходимость получить оптимальный рН в ротовой полости для возможности достижения эффективно быстрого поглощения активного ингредиента. Используя в этом продукте буферный агент, можно установить указанный pH. Однако количество фармацевтически приемлемых буферных агентов ограничено, и некоторые из наиболее часто используемых буферных агентов обладают отчетливыми посторонними привкусами. Следовательно, один или несколько вкусо-ароматических веществ обычно добавляют к композиции для того, чтобы покрыть эти посторонние привкусы. Более того, вкусо-ароматические вещества также используют в композиции для получения продукта с приятным вкусом. Возможность применения буферного агента без постороннего вкуса или со сравнительно слабым посторонним вкусом облегчает получение и упрощает процесс придания вкуса. Многие буферные агенты аминокислотного типа не обладают неприятным собственным вкусом и, следовательно, применение таких эксципиентов в никотинсодержащих продуктах для перорального всасывания авторы настоящего изобретения сочли благоприятным.

Другим важным критерием при выборе буферных агентов в никотинсодержащих композициях является токсичность. Многие из известных аминокислот могут быть классифицированы как безвредные, поскольку они находятся в огромных количествах, несколько граммов в день, в обычном питании.

Другие преимущества использования аминокислот в качестве буферов в никотинсодержащих композициях охватывают отсутствие неприятного запаха и то, что многие из аминокислот, представляющих интерес, имеют фармакопейные статьи как в USP/NF, так и Ph.Eur, и что многие из них найдены в FDA-перечне неактивных ингредиентов.

С учетом изложенных выше недостатков, известных в уровне техники, при попытке доставки никотина пациенту таким образом, чтобы осуществить всасывание никотина через слизистые в ротовой полости пациента, в настоящем изобретении предложен новый улучшенный продукт, системы и способы осуществления всасывания никотина через слизистую в ротовой полости пациента, избегая посторонних привкусов от используемого буфера.

Одним объектом настоящего изобретения является получение действенного и эффективного продукта, а также способов и систем для всасывания никотина у пациента и избежание недостатков таких ранее известных продуктов и способов.

Настоящее изобретение относится к пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме, которая забуферена по меньшей мере одной аминокислотой и которая содержит pH-регулирующее вещество, рН-регулирующая емкость указанной по меньшей мере одной аминокислоты должна быть недостаточной.

Настоящее изобретение также относится к способу доставки пациенту никотина в любой форме, предусматривающему введение пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость пациента, и, при необходимости, обеспечивая высвобождение никотина, в любой форме в пероральной композиции, в слюну в ротовой полости, и абсорбцию в системный кровоток пациента, а также к способу получения такой композиции. В спрее для полости рта никотин доступен непосредственно, по той причине, что нет необходимости в его высвобождении в слюну, как указано выше. Следовательно, фраза «при необходимости» включена в предыдущее предложение и в соответствующие предложения ниже, и в формулу изобретения.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу уменьшения позывов к курению и использованию веществ, содержащих табак, и/или обеспечения чувства удовольствия от курения без курения, предусматривающему стадии замены, по меньшей мере частично, вещества, содержащего табак, указанной выше пероральной композицией, введение пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме в ротовую полость пациента, и при необходимости, обеспечивая высвобождение никотина в любой форме в пероральной композиции в слюну в ротовой полости и абсорбцию пациентом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к системе доставки пациенту никотина в любой форме, содержащей указанную пероральную композицию, и по меньшей мере одно другое средство для уменьшения тяги к курению и использованию табака, а также к системе уменьшения тяги к курению или использованию табака иным способом и/или для обеспечения чувства удовольствия от курения без курения, включающей пероральную композицию как описано выше, и по меньшей мере один способ уменьшения тяги к курению или использованию табака иным способом. Указанная система может представлять собой систему, в которой по меньшей мере один способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для полости рта, назальных спреев, чрескожных пластырей, ингаляционных устройств, леденцов, таблеток, и парентеральными способами, подкожными способами и способами через слизистые; или другое применение табака.

Используя аминокислоту только в качестве буфера, или в качестве основного буфера, в указанной пероральной композиции решается изложенная выше проблема с посторонними привкусами от использованных буферов. Кроме того, такой буфер может, как сказано выше, считаться подходящим с точки зрения токсичности.

Подробное описание изобретения

Определения

Используемый в контексте настоящего изобретения термин «пероральная композиция» или аналогичный термин означает все композиции, подходящие для размещения в ротовой полости для доставки никотина главным образом на слизистую мембрану ротовой полости.

Термин «доставка в полость рта» в контексте настоящего изобретения означает доставку в системный кровоток посредством абсорбции активного начала любой тканью в ротовой полости.

Термин «полное снижение» или «полное» в контексте настоящего изобретения означает полное или по существу полное снижение.

Термин «контролируемое высвобождение» означает высвобождение никотина из пероральной композиции в ротовую полость пациента, посредством чего активное рассасывание или другое воздействие на пероральную композицию является контролирующим количество высвобождаемого никотина.

Термин «медленное высвобождение» означает, что никотин высвобождается из пероральной композиции при рассасывании или другом воздействии в течение периода времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы дозирования» означает одну единицу пероральной композиции.

Термин «транзиторный» означает непостоянное изменение, при котором релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени вернется к его величине или поведению до указанного изменения.

Термины «защечный» и «защечно» в контексте настоящего изобретения относится ко всей или любой части ткани ротовой полости.

Применяемые пероральные композиции

Большинство лекарственных форм, предназначенных для пероральной доставки никотина, имеют преимущество от использования выбранных аминокислот в качестве единственного или основного буферного агента. Эти композиции включают, например, спреи для полости рта, жевательные резинки, таблетки, тающие таблетки, леденцы, карамельные изделия, жевательные конфеты, резинки, капсулы, пероральные пленки, и жидкие, а также порошкообразные композиции для внутриротовой и пульмональной ингаляции.

Особыми композициями являются спреи для полости рта. Существуют дискретные лекарственные формы, являющиеся подходящими для достижения быстрого всасывания никотина через слизистую ротовой полости. Спреи для полости рта можно распылять непосредственно в полость рта или альтернативно, под язык. В приведенном ниже Примере 3 описывается производство спрея для полости рта в соответствии с изобретением.

Количество гуммиосновы в жевательной резинке в соответствии с изобретением составляет примерно 15-80% по массе всего ядра жевательной резинки, и предпочтительно примерно 40-80%. Количество гуммиосновы, используемое для медленного высвобождения никотина, обычно находится в более широком диапазоне при использовании никотина per se или при использовании абсорбированной формы.

Гуммиоснова может быть любого обычного происхождения, известного в этой области. Например, она может содержать гуммиоснову природного или синтетического происхождения, легко доступную из коммерческого источника. Природные гуммиосновы включают, например, чикли, тонкоребристые-, lechi de caspi-, soh-, siak-, katiau-, sorwa-, балата-, pendare-, малайя-, и персиковую камедь, природный каучук и природные смолы, такие как даммаровая смола и мастика. Синтетические гуммиосновы представляют собой смеси следующего:

- эластомеров (например, полимеров и/или пластицирующих веществ),

- пластификаторов (например, смол, эластомеров и/или растворителей)

- наполнителей (например, текстуризаторов и/или водонерастворимых адъювантов),

- размягчителей (например, жиров),

- эмульгаторов, восков

- антиоксидантов

- и веществ против слипания (например, виниловых полимеров и/или гидрофильных смол)

Другими примерами гуммиоснов являются камеди, включающие агар, альгинат, аравийскую камедь, камедь рожкового дерева, каррагенан, гхатти камедь, гуаровую камедь, камедь карайи, пектин, трагакантовую камедь, камедь бобов рожкового дерева, геллановую камедь и ксантановую камедь.

Примеры гелеобразующих веществ включают аравийскую камедь, крахмал, желатин, агар и пектин.

В тех случаях, когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты включают в массу жевательной резинки в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать целый ряд композиций жевательных резинок и количеств основы для жевательной резинки.

Различные жевательные продукты могут быть получены в зависимости от предпочтения потребителей и цели использования, в отношении уровня никотина, распределения никотина и других добавок.

Далее ниже следуют Примеры используемых жевательных резинок, таблеток, тающих таблеток, спреев для полости рта, мягких капсул, карамели, пероральных пленок, резинок и жевательных конфет в соответствии с настоящим изобретением. На основании указанных примеров также рассматриваются другие применимые варианты осуществления.

Буферный агент

Абсорбция никотина из ротовой полости в системный кровоток зависит от рН слюны, рН плазмы крови и кислотно-основного равновесия никотина, которое составляет примерно pKa = 7,8 при 37°C. Принимая pH слюны за 6,8, примерно только 10% никотина будет находиться в незаряженной основной форме. Следовательно, для облегчения абсорбции никотина в форме свободного основания, которая является формой предпочтительно абсорбируемой через слизистую, рН слюны должен быть увеличен. При рН 9,0 более 90% никотина будет находиться в легко абсорбируемой форме свободного основания.

В соответствии с настоящим изобретением, пероральная композиция забуферена с помощью веществ, агентов или других средств, которые по меньшей мере частично содержат аминокислоту, предпочтительно эндогенную аминокислоту, и/или ее соль.

Как сказано выше, многие буферные агенты аминокислотного типа не обладают собственным неприятным вкусом. Кроме того, многие общеизвестные аминокислоты, в особенности эндогенные, могут быть классифицированы как безвредные с точки зрения токсичности, поскольку они находятся в больших количествах, несколько граммов в день, в обычной пище.

По меньшей мере несколько из приведенных ниже критериев предпочтительно следует использовать при выборе аминокислот, применяемых в качестве буферов в никотинсодержащих композициях:

1) pKa в интервале 8,0 - 9,6 (поскольку буферная система должна работать в области рН выше значения pKa никотина при 25°C).

2) Растворимость в воде примерно более 10 г/кг.

3) Применимы с точки зрения токсичности.

4) Предпочтительно уже использовались в качестве буфера в фармацевтических композициях без никотина.

Наиболее подходящие аминокислоты перечислены в приведенной ниже Таблице 1.

Таблица 1
Особенно подходящие аминокислоты
Соединение Номер CAS Значение pKa
(в интервале
8-9,6)
Растворимость в воде, г/кг
Аргинин 74-79-3 9,00 182,6 a)
Аспарагин 70-47-3 8,73 25,1
Глутаминовая кислота 56-86-0 9,58 8,61a)b)
Глутамин 56-85-9 9,00 42
Глицин 56-40-6 9,58 250,9
Гистидин 71-00-1 9,09 43,5
Изолейцин 73-32-5 9,60 34,2
Лейцин 61-90-5 9,58 22,0
Лизин 56-97-1 9,16 Хорошо растворима a)b)
Метионин 63-68-3 9,08 56
Фенилаланин 63-91-2 9,09 27,9
Серин 56-45-1 9,05 50,2
Треонин 72-19-5 8,96 98,1
Валин 72-18-4 9,52 88,5
Цистеиновая кислота 13100-82-8 8,70 Хорошо растворима
N-глицилглицин 556-50-3 8,10 Информация отсутствует
Орнитин 70-26-8 8,78 Хорошо растворима
а) данные о буфере не в никотинсодержащих композициях
b) низкое или неопределенное значение растворимости в воде.

Полученные данные по аминокислотам взяты из «Handbook of Chemistry and Physics», 85 издание; Таблица 7-1 («20 standard amino acids that are the basic constituents of proteins») и Таблица 7-2 («Amino acids and related compounds of biochemical importance»).

Буферное действие создается таким образом, чтобы достичь транзиторного забуферивания слюны пациента при повышенном значении рН во время таяния, распадения или растворения пероральной композиции. Поскольку изменение временное, рН вернется к его нормальному значению после определенного периода времени.

Используя указанное изменение, в данном случае повышение, указанного рН слюны, изменяется всасывание никотина через слизистую в ротовой полости, например повышается по сравнению с всасыванием никотина в том случае, когда слюна не забуферена в соответствии с настоящим изобретением. Также, поскольку всасывание через слизистую в ротовой полости в соответствии с настоящим изобретением происходит быстрее, чем для никотина, незабуференного в соответствии с настоящим изобретением, меньше никотина будет проглатываться и достигать желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Никотин, который достигает ЖКТ, будет подвергаться пресистемному метаболизму, что снижает общее количество абсорбированного интактного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером, в основном будет ниже, чем при введении вместе с буфером.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают пероральные лекарственные формы, забуференные аминокислотой в сочетании с другими буферами или pH-регулирующими соединениями, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммоний и их смесей.

Еще дополнительные варианты осуществления могут охватывать применение аминокислоты вместе с другими фосфатными системами, такими как трехзамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфорнокислый натрий; и трикалия фосфат, вторичный кислый фосфат калия, и гидрохлорид кальция, глицинат натрия, трометанол и их смеси.

Карбонаты и фосфаты металлов являются предпочтительными дополнительными буферными агентами или рН-регулирующими соединениями.

Для дополнительного повышения буферной емкости без соответственно повышения рН, в особых вариантах осуществления можно использовать второй или дополнительный буферный агент к первому буферному агенту, например, такие как натриевые или калиевые бикарбонатные буферы. Кроме того, сильное основание, например гидроксид натрия, можно добавить к композиции для повышения ее основных свойств. Таким образом, следует стремиться поддерживать приятный вкус. Второй или дополнительный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочного металла, которые предпочтительны для этой цели. Таким образом, в дополнительных вариантах осуществления этого изобретения может содержаться аминокислота и смесь карбоната или фосфата щелочного металла и бикарбонат щелочного металла. Некоторые используемые соотношения в смеси представлены в приведенных ниже Примерах.

Количество буферного агента и необязательных рН-регулирующих соединений в пероральной композиции предпочтительно является достаточным в конкретных вариантах осуществления для транзиторного поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например рН 7-10.

Никотин можно вводить в различных формах, например в различных комплексах или солях. Количество буфера и необязательных рН-регулирующих соединений, необходимых для достижения повышения рН различных вводимых форм никотина, легко рассчитывается специалистом в данной области. Степень и продолжительность повышения рН зависит от типа и количества используемого буферного агента (агентов), а также дополнительно описанного в приведенных ниже параграфах.

Активный ингредиент

В соответствии с настоящим изобретением, представленная пероральная композиция содержит никотин в любой форме (например, свободного основания, соли или комплекса).

Совместно с никотином предполагается включение никотина, 3-(1-метил-2-пирролидинил)-пиридина, с его основной формой, в том числе синтетический никотин, а также никотиновые экстракты из табачных растений, или их частей, например, рода Nicotiana отдельно или в сочетании; или фармацевтически приемлемых солей.

Соединение никотина должно быть форме, растворимой в слюне, или облегчающей быстрое высвобождение никотина в слюну в ротовой полости, и, дополнительно, последующее всасывание никотина из слюны в ротовой полости в системный кровоток пациента. В тех случаях, когда никотин преобладает в форме никотин-полимерного комплекса, NRC, высвобождение никотина этим комплексом модифицировано в присутствии буфера.

В предпочтительных вариантах осуществления, никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из никотина в форме свободного основания, никотиновой соли, производного никотина, такого как никотиновый катионообменник, никотиновый инклюзионный комплекс или никотин в любой нековалентной связи, никотин, связанный с цеолитами, никотин, связанный с целлюлозой или микросферами крахмала, и их смесями.

Известны и могут быть использованы многочисленные соли никотина, например, соли, представленные в Таблице 2, предпочтительно, монотартрат, гидротартрат (также называемый битартратом или дигидратом битартрата), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 2
Возможные кислоты, используемые для образования никотиновой соли
Кислота Молярное соотношение* кислота:никотин
Муравьиная 2:1
Уксусная 3:1
Пропионовая 3:1
Масляная 3:1
2-метилмасляная 3:1
3-метилмасляная 3:1
Валериановая 3:1
Лауриновая 3:1
Пальмитиновая 3:1
Винная 2:1
Лимонная 2:1
Яблочная 2:1
Щавелевая 2:1
Бензойная 1:1
Гентизиновая 1:1
Галловая 1:1
Фенилуксусная 3:1
Салициловая 1:1
Фталевая 1:1
Пикриновая 2:1
Сульфосалициловая 1:1
Дубильная 1:5
Пектиновая 1:3
Альгиновая 1:2
Соляная 2:1
Платинохлористоводородная 1:1
Silicotungstic 1:1
Пировиноградная 2:1
Глутаминовая 1:1
Аспарагиновая 1:1
* рекомендуется во время производства

Инклюзионный комплекс может представлять собой никотин-циклодекстриновое (1-1) соединение, такое как никотин-β-циклодекстрин.

Подходящие катионообменники приведены ниже в Таблице 3 и дополнительно описаны в патенте США номер 3845217. Предпочтительными являются никотиновые катионообменники полиакрилатов, такие как Amberlite collection от фирмы Rohm & Haas.

Таблица 3
Характерные катионообменники
Название Тип поперечно-сшитого полимера Производитель
Amberlite IRC 50 Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas
Amberlite IRP 64 Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas
Amberlite IRP 64M Дивинилбензол-метакриловая кислота Rohm & Haas
BIO-REX 70 Дивинилбензол-акриловая кислота BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 118 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas
Amberlite IRP 69 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas
Amberlite IRP 69M Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas
BIO-REX 40 Фенольный BIO-RAD Lab.
Amberlite IR 120 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas
Dowex 50 Стирол-дивинилбензол Dow Chemical
Dowex 50W Стирол-дивинилбензол Dow Chemical
Duolite С 25 Стирол-дивинилбензол Chemical Process Co
Lewatit S 100 Стирол-дивинилбензол Farbenfabriken Bayer
lonac С 240 Стирол-дивинилбензол lonac Chem.
Wofatit KP S 200 Стирол-дивинилбензол I.G. Farben Wolfen
Amberlyst 15 Стирол-дивинилбензол Rohm & Haas
Duolite C-3 Фенольный Chemical Process
Duolite C-10 Фенольный Chemical Process
Lewatit KS Фенольный Farbenfabriken Bayer.
Zerolit215 Фенольный The Permutit Co.
Duolite ES-62 Стирол-дивинилбензол Chemical Process
BIO-REX 63 Стирол-дивинилбензол BIO-RAD Lab.
Duolite ES-63 Стирол-дивинилбензол Chemical Process
Duolite ES-65 Фенольный Chemical Process
Ohelex 100 Стирол-дивинилбензол BIO-RAD Lab.
Dow Chelating Resin A-l Стирол-дивинилбензол Dow Chemical Company
CM Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals
SE Sephadex C-25 Декстран Pharmacia Fine Chemicals

К представленной пероральной композиции можно добавить одно или несколько дополнительных веществ. Дополнительные вещества далее описаны в следующем ниже разделе Другие дополнительные вещества к пероральной композиции.

Количество и распределение никотина в пероральной композиции

Никотин в любой форме в соответствии с настоящим изобретением составляют в композицию для обеспечения пациента дозой вещества для достижения эффекта. Эффектом может быть обеспечение чувства удовольствия от курения без курения. Другим эффектом введенного никотина в любой форме может быть уменьшение тяги к курению или использованию табака.

Эффектом также может быть сочетание уменьшения указанной тяги и обеспечение чувства удовольствия от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для обеспечения такого эффекта у пациента. Это количество, разумеется, может варьировать в популяции.

В соответствии с настоящим изобретением, варианты осуществления пероральной композиции включают варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции. В различных вариантах осуществления это количество может включать 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 8 мг, рассчитанное как форма свободного основания никотина на единицу дозы.

Другие предпочтительные варианты осуществления могут включать варианты осуществления, в которых никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-6 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции.

Еще более предпочтительные варианты осуществления содержат никотин в любой форме в количестве 0,5-5 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы пероральной композиции.

Никотин в любой форме может быть распределен в пероральных композициях в различных вариантах осуществления. Различные распределения никотина по пероральным композициям будет предполагать введение никотина пациенту различными путями. Это может, затем, обеспечить несколько возможностей для приспособления состава композиции для перорального применения в соответствии с потребностями различных пациентов в зависимости от тяги к курению или использованию табака у пациента. В приведенных ниже примерах описаны такие различные варианты осуществления.

Другие дополнительные вещества к пероральной композиции

Сильное основание, например гидроксид натрия, может быть добавлено в композицию, чтобы придать ей слабоосновные свойства.

К пероральной композиции необязательно могут быть добавлены другие дополнительные вещества. Необязательные добавки содержат по меньшей мере одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из растворителей, таких как этанол или вода; сорастворителей, таких как пропиленгликоль; стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты; смягчителей, таких как сорбит и глицерин; загустителей, таких как коллоидный диоксид кремния; связующих, таких как ксантановая камедь; наполнителей, таких как маннит, изомальт, порошок какао и кросповидон; солюбилизаторов, таких как Полисорбат 80 и Атмос 300; каучуки, липидные барьеры, такие как сложные эфиры жирных кислот сахарозы и гидрогенизированные растительные масла; пленкообразующие агенты, такие как свиной желатин, Пуллулан, каррагенан, пектин, камедь бобов рожкового дерева и ксантановая камедь; эмульгаторы, такие как пектин, соевый лецитин, моностеарат глицерина, касторовое масло и полоксамер; вещества, способствующие скольжению, такие как коллоидный диоксид кремния; смазывающие вещества, такие как стеарат магния; вещества покрытия, такие как касторовое масло и сорбит; плавкие носители, такие как растительные масла; подсластители, вкусовые, ароматические, охлаждающие вещества, усилители вкуса и аромата, красители, витамины, минералы, фтор, освежители дыхания, вещества для отбеливания зубов, и их смеси. В соответствии с настоящим изобретением в продукт необязательно добавляют по меньшей мере одну из таких добавок.

Могут быть добавлены усилители в основном для увеличения всасывания никотина через слизистую из ротовой полости.

Подсластители в основном добавляют для улучшения вкуса. Подсластители содержат один или несколько синтетических или природных сахаров, т.е. любую форму углеводов, подходящих для использования в качестве подсластителя, а также так называемые искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам, например, NutraSweet®, ацесульфат или Ацесульфам К, ацесульфам калия, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин, стевзид и неотам.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбит, ксилит, отдельных сахаров, экстрагированных из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахарозы), декстрозы (также называемой глюкозой), фруктозы (также называемой леавулозой) и лактозы (также называемой молочным сахаром); сорбита, маннита, глицерина, ксилита, эритрита, мальтитного сиропа (или гидрогенизированного крахмального гидролизата), изомальта, лактита; и смесей сахаров, в том числе глюкозного сиропа, например, гидролизатов крахмала, содержащих смесь декстрозы, мальтозы и ряда сложных сахаров, инвертированного сахарного сиропа, например, сахарозы, инвертированной инвертазой (также называемой сукразой или сакразой), содержащей смесь декстрозы и фруктозы, сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащие смесь главным образом леавулозы, декстрозы, мальтозы, лактита, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров; и солод или экстракты солода.

Вкусовые и ароматические добавки могут содержать один или несколько синтетических или природных вкусовых или ароматизирующих агентов, маскирующих вкус. Вкусовые и ароматические вещества могут быть выбраны из эфирных масел, включая перегонки, экстракции растворителями или холодные прессования измельченных цветов, листьев, кожуры или очищенных фруктов, содержащих смеси спиртов, сложных эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включающих либо разбавленные растворы эфирных масел, либо смеси синтетических химических веществ, перемешанных для соответствия природному вкусу фруктов, например, клубники, малины и черной смородины; искусственных и природных вкусов напитков и спиртных напитков, например коньяка, виски, рома, шерри, портвейна и вина; табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовые соки, включая сок, выжатый из мытых очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мята обыкновенная, мята перечная, гультерия, пряная корица, какао, ваниль, лакрица, ментол, эвкалипт, анисовые семена, орехи (например, арахис, кокос, фундук, каштан, грецкий орех, орехи кола), миндаль, изюм; и порошок, мука или части растительного материала, в том числе части табачного растения, например, рода Nicotiana, в количествах, существенно не влияющих на уровень никотина, и имбирь.

Красящие добавки могут быть выбраны из красителей, одобренных в качестве пищевых добавок.

Стабилизирующие добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из антиоксидантов, в том числе витамина Е, т.е. токоферола, аскорбиновой кислоты, пиросульфита натрия, бутилгидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, эдетовой кислоты и эдетатных солей; и консервантов, в том числе, лимонной кислоты, винной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты и сорбиновой кислоты. В предпочтительных вариантах осуществления содержится антиоксидант в качестве стабилизатора, и еще более предпочтительно антиоксидант витамин Е и/или бутилированный гидрокситолуол (BHT).

Способ доставки пациенту никотина в любой форме

Настоящее изобретение может быть использовано для доставки никотина пациенту (индивидууму) различными путями. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения способ доставки пациенту никотина в любой форме предусматривает стадии:

а) введения пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме в соответствии с изобретением, в ротовую полость пациента, и

b) при необходимости обеспечение высвобождения никотина в любой форме в пероральной композиции в слюну в ротовой полости, и абсорбции в плазму крови пациента.

Способ доставки никотина в любой форме может дополнительно предусматривать стадии:

c) введения пациенту никотина в любой форме путем замедленного высвобождения на протяжении периода времени. Такой период времени может быть по меньшей мере 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Способ снижения тяги к курению или использованию табака

Другой особенностью настоящего изобретения является возможность применять настоящее изобретение для снижения тяги к курению. Способ снижения тяги к курению или использованию никотинсодержащих продуктов табака и/или обеспечения чувства удовольствия от курения без курения в соответствии с настоящим изобретением предусматривает стадии:

a) замены по меньшей мере частично никотинсодержащего продукта табака пероральной никотинсодержащей композицией, лишенной табака,

b) введения пациенту пероральной композиции, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость пациента, и

c) при необходимости, обеспечения высвобождения никотина в любой форме в пероральной композиции в слюну в ротовой полости, и абсорбции пациентом.

В другом варианте осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает стадии введения пациенту никотина в любой форме путем длительного высвобождения на протяжении периода времени. Этот период времени может быть по меньшей мере 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Дополнительные варианты осуществления способа доставки никотина пациенту могут включать стадии комбинированного введения пероральной композиции по меньшей мере с еще одним способом снижения тяги к курению или использованию табака.

Материалом, содержащим табак, может быть материал, используемый, например, для курения, нюхания или жевания, и может включать сигарету, сигару, трубочный табак, нюхательный табак, снюс и жевательный табак.

Устойчивое снижение тяги к курению и использованию табака

Настоящее изобретение также может быть использовано для снижения тяги к курению или использованию табака. Тем не менее, чтобы продолжить у пациента ощущение или чувство удовольствия, и во избежание возвращения влечения, может быть получено длительное облегчение влечения после начального облегчения влечения. Длительное облегчение влечения достигается применением пероральной композиции таким образом, чтобы обеспечить длительное всасывание никотина. Длительное облегчение влечения и/или ощущение или чувство удовольствия у пациента будет длиться, пока у пациента в плазме крови поддерживаются уровни никотина на достаточно высоком уровне для достижения этого чувства.

Пациент может этого достичь, используя пероральную композицию на протяжении периода времени, такого как 5, 10, 20, 30 или 40 минут или дольше, например, медленное высвобождение никотина, вызванное контролируемым высвобождением, например, индивидуальным применением.

Прекращение тяги к курению или использованию табака

Для некоторых пользователей, целью может быть прекращение использования никотина полностью, вследствие некоторых причин, например, по состоянию здоровья, экономических, социальных или поведенческих. Это прекращение курения или тяги к использованию табака может достигаться дальнейшим снижением количества никотина в любой форме постепенно на протяжении периода времени. В особом варианте осуществления настоящего изобретения, описанный выше способ облегчения влечения дополнительно может предусматривать стадии снижения количества никотина в пероральной композиции, описанной выше, постепенно на протяжении периода времени, так, чтобы достичь полного освобождения от тяги к табаку. Этот способ приводит к постепенному процессу отвыкания на протяжении периода времени.

Различные типы курильщиков достигают чувства снижения влечения при различных уровнях никотина в плазме. Это может, разумеется, влиять на индивидуальные типы программ введения пероральной композиции в соответствии с настоящим изобретением. Различные типы курильщиков включают, например, ищущих максимальных уровней, или курильщиков, которые требуют постоянного уровня никотина выше уровня синдромов отмены.

Одной стратегией может быть снижение частоты введения пероральной композиции. Другие варианты осуществления включают изменение дозы никотина в указанных пероральных композициях, а также сочетание этих двух. Также, эта стратегия может включать пероральную композицию, по существу, без никотина в любой форме. Такую пероральную композицию можно вводить в конце периода лечения, когда влечение является низким или, по существу, отсутствует.

Системы доставки никотина для облегчения влечения

В соответствии с настоящим изобретением существует система доставки пациенту никотина в любой форме, в частности для облегчения влечения. Такая система содержит пероральную композицию в соответствии с изобретением и по меньшей мере одно другое средство для снижения тяги к курению.

Другая система в соответствии с настоящим изобретением также может представлять собой систему снижения тяги к курению и применению табака и/или обеспечения чувства удовольствия от курения без курения. Такая система содержит пероральную композицию в соответствии с настоящим изобретением и по меньшей мере один другой способ или средство для снижения тяги к курению или применению табака. Другие способы или средства также могут представлять сопутствующий или действующий взаимосвязанно способ, выбранный из группы, состоящей из введения посредством спреев для полости рта, назальных спреев, чрескожных пластырей, ингаляционных устройств, леденцов, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и через слизистые; или применение табака.

В особом варианте осуществления, по меньшей мере один другой способ предусматривает введение никотина.

Применение пероральной композиции

Применение пероральной композиции в соответствии с настоящим изобретением может включать получение быстрого и/или длительного, и/или полного снижения тяги к курению и использованию табака или для обеспечения ощущения курения без курения, как описано выше.

Дозу никотина выбирают для обеспечения пациенту индивидуального сенсорного восприятия и удовольствия действием никотина в любой форме. Применение пероральной композиции также может быть отдельным применением в соответствии с изобретением или сочетанием с другими средствами или способами, известными в области борьбы с наркотической зависимостью. В особенности, настоящее изобретение может быть использовано в сочетании с другими средствами, как описано выше в способах в приведенных выше разделах.

Применение может давать быстрое снижение тяги к курению или использованию табака. Другие варианты осуществления включают обеспечение медленного снижения тяги к курению или использованию табака.

Применение для терапии и лечения

Пероральная композиция по настоящему изобретению может быть использована в терапии и лечении. Указанная терапия может представлять собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и контроля за массой тела после прекращения курения.

Никотин также может быть использован для пероральной композиции в соответствии с изобретением для лечения указанных заболеваний.

Дополнительно, никотин может быть использован при получении никотинсодержащей пероральной композиции в соответствии с изобретением, для лечения указанных заболеваний.

Получение пероральной композиции

Пероральные композиции по настоящему изобретению в основном получают в соответствии со способами, известными из уровня техники. В качестве примера, а не для ограничения, способы получения приведены ниже в Примерах.

В приведенных ниже Примерах описано смешивание, раскатывание и рифление жевательных резинок, а также прессование жевательных резинок. В приведенных ниже Примерах также представлена информация по получению других вариантов осуществления настоящего изобретения.

Для удобства композиции добавок в соответствии с изобретением, например буферную систему, делают одновременно в соответствии с известными из уровня техники способами получения, например, буферов. В зависимости от физических свойств включенной буферной системы может быть удобным добавлять буферную систему/ы либо с жидкой частью, либо с твердой частью композиции. В случае буферных систем, доступных в виде мелкоизмельченных порошков, удобнее всего, разумеется, добавить эти порошки с твердой, измельченной в порошок, частью или другими добавками. Этот конечный продукт затем можно проанализировать и упаковать.

Анализ никотина

Анализ всасывания никотина и действие в соответствии с настоящим изобретением, может быть проведен в соответствии со стандартными методиками, известными из уровня техники, например, используя биоанализ для определения никотина или его метаболитов в плазме пациента.

ПРИМЕРЫ

Представленные ниже примеры вариантов осуществления настоящего изобретения являются иллюстрирующими и неограничивающими. Специалист в данной области может на основании следующих примеров рассматривать также другие варианты осуществления настоящего изобретения. Размеры партий для производства представленных ниже композиций могут быть модифицированы в соответствии с фактической потребностью и фактическими средствами производства. Если не указано иное, в приведенном ниже способе получения применяются методики и оборудование, известные из уровня техники.

В приведенных ниже Примерах используемыми аминокислотами являются L-аргинин, глицин и N-глицилглицин. Специалист в данной области может, тем не менее, заменить L-аргинин, глицин и N-глицилглицин одной или несколькими другими аминокислотами, такими как аминокислоты, выбранные из приведенной выше Таблицы 1, тем самым, адаптируя количество(а) аминокислот соответственно современным способам. Кроме того, специалист в данной области может легко рассчитать, нужно ли добавлять рН-регулирующее соединение. В соответствии с этим, в некоторых приведенных ниже Примерах в дополнение к буферу было добавлено вещество, регулирующее рН.

Пример 1 Таблетки

Таблетка 275 мг с 2 мг никотина

Ингредиенты Количество в композиции (мг)
Никотина битартрат дегидрат 6,1
L-аргинин 17,9
Маннит 210,9
Ксантановая камедь 11,0
Кросповидон 11,0
Вкусовые вещества 9,9
Аспартам 1,6
Ацесульфам K 1,1
Стеарат магния 5,5

Способ получения:

Указанные выше ингредиенты перемешивают. Затем смесь прессуют в таблетки путем прямого прессования в соответствии со способами, известными из уровня техники.

Пример 2 Тающие таблетки

Это таблетки, предназначенные для таяния в полости рта, после чего растаявшее вещество адгезируется на слизистой рта, где никотин откладывается для входа в ткань.

Тающая таблетка 400 мг с 2 мг никотина

Ингредиенты Относительное количество в композиции (% мас./мас.)
Никотина битартрат дегидрат 1,5
Порошок какао 35,0
Растительное масло 41,6
L-аргинин 4,5
Маннит 10,4
Диоксид титана 2,7
Соевый лецитин 1,0
Аспартам 0,4
Ацесульфам K 0,2
Вкусовые вещества 2,7

Способ получения.

Получение как таковое происходит при комнатной температуре. Часть жирового компонента, т.е. растительного масла, растапливают. Твердые компоненты, т.е. никотиновую соль, порошок какао, буферный агент, маннит, оксид титана, подсластители и вкусовые вещества добавляют и перемешивают. Уменьшение размера частиц твердых компонентов проводят путем измельчения смеси в рафинирующих вальцах. Если твердые компоненты уже имеют требуемый размер частиц, например, путем измельчения до перемешивания с жировым компонентом, обходятся без вращательного рафинирования. После возможной обработки в рафинирующих вальцах смесь перемешивают с оставшимся растопленным растительным маслом или растапливают заново (при отвердении) и смешивают с оставшимся растопленным растительным маслом. Перемешивание расплава осуществляют в подходящем миксере. Добавляют жидкий компонент, т.е. соевый лецитин.

Таблетки в основном получают, используя подходящие технологии, такие как формование, экструзия или застывание, в том числе пастиллирование, при необходимости после подходящего предварительного кондиционирования. Также могут быть использованы другие подходящие способы производства, известные из уровня техники.

Пример 3A Спрей для полости рта

Никотиновый спрей для полости рта с 14,3 мг никотина/мл и pH 9,0

Ингредиенты мг/мл
Никотина свободное основание 14,3
Этанол 100,0
Пропиленгликоль 150,0
Глицерин 25,0
L-аргинин 58,3
Гидрокарбонат натрия 14,3
Полоксамер 40,0
Левоментол 10,0
Вкусовое вещество 4,0
Охлаждающее вещество 3,0
Подсластители 3,0
Соляная кислота до pH 9,0
Очищенная вода q.s.

Пример 3B Спрей для полости рта

Никотиновый спрей для полости рта с 14,3 мг никотина/мл и pH 9

Размер партии: 1000 мл

Ингредиенты мг/мл
Никотина свободное основание 14,3
Этанол 100,0
Пропиленгликоль 150,0
Глицерин 25,0
Глицерин или L-аргинин 25,0 или 58,3
Гидрокарбонат натрия 14,3
Полоксамер 40,0
Левоментол 10,0
Вкусовое вещество 4,0
Охлаждающее вещество 3,0
Подсластители 3,0
Соляная кислота до pH 9,0
Очищенная вода q.s.

В Примерах 3 A и 3 B, и в некоторых из следующих Примеров, рН-регулирующая емкость аминокислотного буфера повышается добавлением соответствующего количества рН-регулирующего соединения.

Процесс производства:

Смесь I

1. Очищенную воду загружают в сосуд.

2. Добавляют Полоксамер, который должен быть растворен во время перемешивания до перехода на следующую стадию.

3. Добавляют подсластители, глицин (или L-аргинин) и гидрокарбонат натрия.

4. Продолжают перемешивание до растворения всех компонентов.

Смесь II

5. Этанол загружают в сосуд.

6. Добавляют левоментол и перемешивание продолжают до растворения.

7. Добавляют пропиленгликоль, вкусовое вещество, глицерин и охлаждающее вещество. Встряхивание продолжают до получения гомогенного раствора.

Конечное перемешивание

8. Выливают Смесь II в Смесь I и перемешивают до достижения гомогенного раствора.

9. К раствору добавляют никотин, осторожно перемешивая.

10. Измеряют pH раствора. Доводят pH до 9, добавляя соляную кислоту.

11. Добавляют очищенную воду в достаточном количестве до размера партии. Раствор перемешивают до получения прозрачного раствора.

Пример 4 Капсулы

Мягкие никотиновые капсулы 2 мг

Ингредиенты % (мас./мас.)
Ингредиенты ядра:
Никотина свободное основание 2,2 %
Триглицериды средней длины цепи 86,6%
Вкусовые вещества и подсластители 7,8%
L-аргинин 2,9%
Коллоидный диоксид кремния 0,5%
Ингредиенты внутренней оболочки:
Сложный эфир жирной кислоты и сахарозы 60,0%
Гидрогенизированное растительное масло 40,0%
Ингредиенты наружной оболочки:
Свиной желатин 80,0%
Сорбит 18,0%
Глицерин 2,0%
Массовое соотношение:
Ядро/внутренняя оболочка/наружная оболочка 64/30/6
Общая масса капсулы: 142 мг

Применение:

Цельные мягкие гелевые капсулы представляют собой мягкие желатиновые капсулы, которые отличаются их сферической формой и тонкой цельной желатиновой оболочкой. Эта тонкая оболочка делает капсулы подходящими для использования в продуктах, растворяющихся в ротовой полости по сравнению с обычно изготавливаемыми мягкими желатиновыми капсулами, которые предназначены для разжевывания или проглатывания.

Способ получения:

Цельные мягкие гелевые капсулы получают путем формирования капель, состоящих из двух или нескольких концентрических слоев. Капли формируют путем подачи различных жидкостей через концентрические насадки. Самая наружная насадка подает гидрофильный раствор, состоящий из желатина и добавок, например пластификаторов. Одна или несколько насадок, распложенных внутреннее, подают липофильную жидкость (например, масла, триглицериды), в которой может быть диспергировано одно или несколько активных веществ. Липофильный центр и гидрофильный периметр сформированных капель обеспечивает хорошее разделение фаз между компонентами ядра и оболочки. Сформированные капсулы затем подвергают последовательным стадиям обработки, таким как охлаждение, сушка, промывание и отбор по размеру и по форме.

Пример 5A Карамельные изделия

Никотиновые карамельные изделия с 2 мг никотина

Ингредиенты % (мас./мас.)
Очищенная вода -
Изомальт 78,0
Мальтитол 75% раствор 19,5
Никотина битартрат дигидрат 0,2
L-аргинин 1,6
Вкусовое вещество 0,7
Всего 100,0

Масса карамели 3,5 г

Никотин/карамель 2 мг

Способ получения:

1. В лабораторный стакан из нержавеющей стали добавляют очищенную воду, изомальт и раствор мальтитола. Перемешивают и нагревают при непрерывном помешивании.

2. Прекращают нагревание и охлаждают до 135-140°C. Добавляют никотина битартрата дигидрат и перемешивают до полного диспергирования. Добавляют L-аргинин и перемешивают при 120°C до диспергирования.

3. Добавляют вкусовое вещество, перемешивают до однородности.

4. Разливают в формы, дают остыть.

Пример 5B Карамельные изделия

Никотиновые карамельные изделия с 2 мг никотина

Ингредиенты % (мас./мас.)
Очищенная вода
Изомальт 78,0
Мальтитол 75% раствор 15,2
Никотина битартрата дигидрат 0,6
N-глицилглицин 3,2
Карбонат натрия 1,0
Вкусовое вещество 2,0
Всего 100,0

Масса карамели 1,0 г

Никотин/карамель 2 мг

Способ получения:

1. В лабораторный стакан из нержавеющей стали добавляют очищенную воду, изомальт и раствор мальтитола. Перемешивают и нагревают при непрерывном перемешивании.

2. Прекращают нагревание и охлаждают до 135-140°C. Добавляют никотина битартрата дигидрат и перемешивают до полного диспергирования. Добавляют N-глицилглицин, карбонат натрия и перемешивают при 120°C до диспергирования.

3. Добавляют вкусовое вещество, перемешивают до однородности.

4. Разливают в формы, дают остыть.

Пример 6 Пленки для полости рта

Никотиновая двухслойная пленка с 2 мг никотина

Ингредиент мг/пленка (активная часть) мг/пленка (буферная часть)
Никотина свободное основание 2,00 -
Пуллулан 30,0 29,9
Ксантановая камедь 0,04 0,04
Камедь бобов рожкового дерева 0,08 0,08
Каррагенан 0,38 0,38
Пектин 0,27 0,27
Полисорбат 80 0,46 0,46
Атмос 300 0,46 0,46
Сукралоза 2,10 2,10
Сорбит 2,90 2,90
Ментол 1,95 1,95
Вкусовое вещество 12,7 12,7
Краситель 0,02 0,02
L-аргинин - 4,09
Безводный карбонат натрия - 1,23
Винная кислота 3,7 -
Очищенная вода Примерно 4,20 Примерно 4,20
Промежуточный итог 60 60
Всего 120

Способ получения (Часть 1)

1. Смешивают вместе Пуллулан, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан и пектин.

2. К смеси добавляют нагретую воду

3. Добавляют сахарозу и сорбит, перемешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры.

4. Предварительно смешивают полисорбат 80, Атмос 300, краситель, ментол и вкусовое вещество и добавляют к смеси.

5. Добавляют винную кислоту, а затем никотин в виде свободного основания, и перемешивают.

6. Распределяют раствор пуллулана на субстрате желаемой толщины и сушат горячим воздухом.

Способ получения (Часть 2):

1. Смешивают вместе пуллулан, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, пектин, L-аргинин и карбонат натрия.

2. К смеси добавляют нагретую воду.

3. Добавляют сахарозу и сорбит, перемешивают до растворения. Охлаждают до комнатной температуры.

4. Предварительно смешивают Полисорбат 80, Атмос 300, краситель, ментол и вкусовое вещество и добавляют в смесь.

5. Распределяют раствор пуллулана на субстрате желаемой толщины и сушат горячим воздухом.

Получение (Часть 3)

1. Распределенную пленку (активное вещество) и распределенную пленку (буфер) кладут друг на друга и слегка сжимают вместе.

2. Разрезают на желаемый размер. Подходит размер, например, 24 мм × 33 мм.

При необходимости барьерный слой может быть расположен между поливной пленкой, содержащей активное вещество, и поливной пленкой, содержащей буфер, во избежание химических реакций между этими двумя пленками.

Также рассматриваются многослойные пленки для полости рта.

Пример 7 Резинки

Никотиновая резинка с 1 мг никотина

Ингредиенты г на кусок
Изомальт 3,7
Подсластитель 1,0
Вода 0,1
Пектин 0,1
L-аргинин 0,036
Вкусовая добавка 0,1
Никотина битартрат дигидрат 0,0032
Всего 5

Способ получения:

1. Нагревают изомальт до температуры плавления и добавляют подсластитель, и оставляют смесь охлаждаться.

2. К охлажденной смеси добавляют раствор пектина, L-аргинин и вкусовое вещество.

3. добавляют никотина битартрата дигидрат, тщательно перемешивают.

4. Распределяют, используя крахмальные формы, на желаемую форму и размер, используя способы, известные в данной области.

Пример 8 Жевательные конфеты

Никотиновая жевательная конфета с 1 мг никотина

Ингредиенты г на конфету
Изомальт 3,4
Подсластитель 1,0
Вода 0,1
Растительное масло 0,3
Моностеарат глицерина 0,1
L-аргинин 0,036
Вкусовое вещество 0,1
Никотина битартрат дигидрат 0,0032
Всего 5 г

Способ получения

1. Нагревают изомальт до температуры плавления и добавляют подсластитель, и оставляют смесь охлаждаться.

2. К охлажденной смеси добавляют растительное масло, L-аргинин и вкусовое вещество. Хорошо перемешивают.

3. Добавляют никотина битартрата дигидрат. Хорошо перемешивают. Распределяют в формы или экструдируют и разрезают на желаемый размер, используя способы, известные в этой области.

Пример 9A Прессованные жевательные резинки

Пример 9A

Никотинсодержащая прессованная жевательная резинка с 2 мг никотина

Ингредиенты Количество в композиции (мг)
Никотин-полимерный комплекс (NRC) 20% 10
Основа для жевательной резинки 556
L-аргинин 36
Карбонат натрия q.s.
Касторовое масло 60
Сорбит 140
Вкусовые вещества 118
Подсластители 5
Коллоидный диоксид кремния 22,5
Стеарат магния 20
Тальк 22,5
Гидрокарбонат натрия q.s.

Способ получения:

1) Никотин-полимерный комплекс перемешивают с гидрофильным водорастворимым элементом, т.е. сорбитом.

2) Гидрофобный элемент, который практически нерастворим в воде, т.е. касторовое масло, нагревают до подходящей температуры до получения раствора.

3) Смесь, полученную на стадии 1) добавляют в раствор 2) при интенсивном перемешивании.

4) Указанную выше смесь 3) охлаждают до температуры ниже комнатной и перемешивают с гуммиосновой и другими дополнительными веществами.

5) Указанную выше смесь 4) при необходимости просеивают для удаления агрегатов и прессуют в жевательные резинки способом прямого прессования.

Пример 9B

Никотиновая прессованная жевательная резинка с 2 мг никотина

Ингредиенты Количество в композиции (мг)
Никотин-полимерный комплекс 20% 10
Основа жевательной резинки 300
L-аргинин 36
Карбонат натрия q.s.
Изомальт 95
Сорбит 491
Вкусовые вещества 30
Подсластители 3
Коллоидный диоксид кремния 5
Стеарат магния 20
Гидрокарбонат натрия q.s.

Описание способа производства:

1) Перемешивание: порошкообразную смесь гуммиосновы, содержащей гуммиоснову, подсластители и скользящее вещество, перемешивают с активным, вкусовым веществом, скользящим веществом, искусственными подсластителями, буферными агентами и лубрикантом.

2) Таблетирование: указанную выше смесь просеивают для удаления агрегатов, при необходимости, и прессуют в жевательные резинки способом прямого прессования.

Пример 10 Жевательные резинки, полученные путем перемешивания, раскатывания и рифления

Ингредиенты 2 мг
состав единицы дозирования
(мг)
4 мг
состав единицы дозирования
(мг)
Никотин-полимерный комплекс 20% 10 20
Основа жевательной резинки 657 650
Ксилит 250 230
L-аргинин 43 65
Вкусовые вещества 32 22
Левоментол 2 2
Оксид магния 1 1

Способ получения:

Перемешивание, раскатывание и рифление осуществляют обычным способом. Двойные моноголопастные смесители используют для перемешивания гуммиосновы с другими компонентами композиции. Гуммиоснову размягчают в миксере. Посредством нагревания (из нагревательной рубашки) и перемешивания гуммиоснова становится пластичной. Так, размягченную основу перемешивают с жидкими компонентами, а твердые вещества в виде порошкообразной смеси. Теплую массу выгружают из миксера в форме буханок, сваленных в кучу на подносах на тележке, и хранят в кондиционируемом помещении до начала следующей стадии. Это для охлаждения жевательной резинки.

После этого проводят раскатывание и рифление. Жевательную резинку экструдируют в тонкий пласт, который раскатывают множеством пар каландров до нужной толщины. Вальцы для рифления, обычно две пары, разрезают пласт на куски нужного размера.

Затем пласты переносят в кондиционируемое помещение на подносах, на которых пласты охлаждают, чтобы сделать их достаточно хрупкими для раскалывания. Кондиционированные пласты жевательной резинки затем пропускают через дробилку, которая представляет собой вращающийся барабан, который разделяет пласты на отдельные куски жевательной резинки по бороздкам.

На стадии сортировки деформированные жевательные резинки отбраковывают. Полученные таким образом жевательные резинки дополнительно проверяют путем прохождения через металлодетектор.

1. Забуференная фармацевтическая пероральная композиция, содержащая никотин, характеризующаяся тем, что указанная композиция забуферена по меньшей мере одной аминокислотой, выбранной из аргинина, аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, орнитина, фенилаланина, серина, треонина, валина, цистеиновой кислоты, N-глицилглицина и орнитина, и/или ее солью, и тем, что содержит рН-регулирующее соединение в тех случаях, когда рН-регулирующая емкость указанной по меньшей мере одной аминокислоты и/или ее соли является недостаточной.

2. Пероральная композиция по п.1, забуференная таким образом, что после перорального введения пациенту пероральной композиции рН слюны пациента повышается на 0,2-4 единицы рН.

3. Пероральная композиция по п.2, забуференная таким образом, что после введения пациенту пероральной композиции рН слюны пациента повышается на 0,5-2 единицы рН.

4. Пероральная композиция по п.1, забуференная аминокислотой вместе с одним или несколькими буферами и/или одним или несколькими рН-регулирующими соединениями, выбранными из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий, или натрий, или аммоний, в том числе трифосфат натрия, натрия фосфат двузамещенный; трикалия фосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксид кальция, трометамол и их смесей.

5. Пероральная композиция по п.1, в которой никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из никотиновой соли, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как никотиновый катионобменник, никотиновый инклюзионный комплекс или никотин в любой нековалентной связи; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей.

6. Пероральная композиция по п.5, в которой никотиновый инклюзионный комплекс представляет собой циклодекстриновый комплекс, такой как β-циклодекстрин.

7. Пероральная композиция по п.5, в которой никотиновый катионобменник представляет собой полиакрилатный катионобменник.

8. Пероральная композиция по п.5, в которой никотиновая соль представляет собой монотартрат, битартрат, цитрат, малат и/или гидрохлорид.

9. Пероральная композиция по п.1, в которой никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы.

10. Пероральная композиция по п.9, в которой никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-6 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы.

11. Пероральная композиция по п.10, в которой никотин в любой форме присутствует в количестве 2-5 мг, рассчитанном как форма свободного основания никотина на единицу дозы.

12. Пероральная композиция по п.1, в которой необязательно по меньшей мере одно или несколько дополнительных веществ выбрано из группы, состоящей из растворителей, со-растворителей, стабилизаторов, консервантов, антиоксидантов, смягчителей, загустителей, связующих, наполнителей, солюбилизаторов, каучуков, липидных барьеров, пленкообразующих агентов, эмульгаторов, скользящих веществ, смазывающих веществ, покрытий, тающих носителей, подсластителей, вкусовых веществ, ароматизаторов, охлаждающих веществ, усилителей, красителей, витаминов, минералов, фтора, освежителей дыхания, средств для отбеливания зубов и их смесей.

13. Пероральная композиция по п.1, находящаяся в форме спрея для полости рта, капсулы, жевательной резинки, жевательной таблетки, таблетки, тающей таблетки, леденца, карамельного изделия, жевательной конфеты, резинки или пленки для полости рта.

14. Пероральная композиция по п.1, не имеющая покрытия.

15. Пероральная композиция по п.13, где таблетка представляет собой никотинсодержащую таблетку, которая содержит никотина битартрата дигидрат, аминокислоту, маннит или наполнитель, ксантановую камедь или другое связующее вещество, кросповидон или другой дезинтегрант, одно или несколько вкусовых веществ и один или несколько искусственных подсластителей.

16. Пероральная композиция по п.13, где тающая таблетка представляет собой никотинсодержащую тающую таблетку, которая содержит никотина битартрата дигидрат, порошок какао или другой наполнитель/текстуризатор/вещество для маскирования вкуса, растительное масло или другой тающий носитель, аминокислоту, маннит или другой разбавитель, соевый лецитин или другой эмульгатор, краситель, искусственные подсластители и вкусовые вещества.

17. Пероральная композиция по п.13, где спрей представляет собой никотинсодержащий спрей для полости рта, содержащий свободное основание никотина, этанол или другой растворитель, аминокислоту, полоксамер или другой солюбилизатор, тетрацеминдинатрий или другой стабилизатор и искусственные подсластители.

18. Пероральная композиция по п.13, где мягкая капсула представляет собой никотинсодержащую мягкую капсулу, которая содержит в ядре свободное основание никотина, триглицериды средней длины цепи или другой липофильный носитель, вкусовые вещества, аминокислоту и загуститель, во внутренней оболочке гидрофильные вещества, образующие оболочку, и в наружной оболочке вещество, образующее оболочку, и смягчители.

19. Пероральная композиция по п.13, где карамельное изделие представляет собой никотинсодержащее карамельное изделие, содержащее никотина битартрата дигидрат, изомальт, мальтитол и аминокислоту и вкусовое вещество.

20. Пероральная композиция по п.13, где пленка для полости рта представляет собой никотинсодержащую пленку для полости рта, которая содержит никотина битартрата дигидрат, ксантановую камедь, камедь бобов рожкового дерева, каррагенан, пектин, пуллулан, аминокислоту, полисорбат, искусственный подсластитель и вкусовое вещество.

21. Пероральная композиция по п.13, где резинка представляет собой никотинсодержащую резинку, которая содержит никотина битартрата дигидрат, изомальт, пектин, аминокислоту, искусственный подсластитель и вкусовое вещество.

22. Пероральная композиция по п.13, где жевательная конфета представляет собой никотинсодержащую жевательную конфету, которая содержит никотина битартрата дигидрат, изомальт, растительное масло, аминокислоту, подсластитель и вкусовое вещество.

23. Пероральная композиция по п.13, где жевательная резинка представляет собой никотинсодержащую жевательную резинку, полученную путем прямого прессования, которая содержит никотинполимерный комплекс, гуммиоснову, аминокислоту, один или несколько подсластителей, искусственных подсластителей, скользящих веществ, вкусовых веществ и смазывающих веществ, и необязательно гидрофобные агенты.

24. Пероральная композиция по п.13, где жевательная резинка представляет собой никотинсодержащую жевательную резинку, полученную путем смешивания, раскатывания и рифления, которая содержит никотинполимерный комплекс, гуммиоснову, подсластитель, вкусовые вещества и аминокислоту.

25. Композиция по любому из пп.15-24, в которой аминокислота присутствует в сочетании с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, в том числе бикарбоната или сесквикарбоната, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий, или натрий, или аммоний, в том числе трехзамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфорнокислый натрий; трикалия фосфат, трикалия фосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроксид кальция, трометамол и их смесей.

26. Композиция по п.1, используемая в терапии.

27. Композиция по п.26, где терапия представляет собой терапию заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и для контролирования массы тела после прекращения курения.

28. Способ доставки никотина в любой форме пациенту, предусматривающий стадии
a) введения пациенту пероральной композиции по любому из пп.1-14 в ротовую полость и,
b) при необходимости, обеспечение высвобождения никотина в любой форме в пероральной композиции в слюну в ротовой полости и абсорбции в системный кровоток пациента.

29. Система доставки пациенту никотина в любой форме, содержащая пероральную композицию по любому из пп.1-14 и по меньшей мере одно другое средство для снижения тяги к курению или использованию табака.

30. Система по п.29, в которой по меньшей мере одно другое средство представляет собой сопутствующее или аналогичное средство, выбранное из группы, состоящей из спреев для полости рта, назальных спреев, чрескожных пластырей, ингаляционных устройств, леденцов, таблеток, средств для парентерального введения, средств для подкожного введения и средств для введения через слизистые или средств для применения табака.

31. Система по п.30, в которой по меньшей мере одно средство обеспечивает введение никотина.

32. Применение никотина для получения продукта по любому из пп.1-24 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита, и для контролирования массы тела после прекращения курения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к технологии получения новой лекарственной формы 3,31-дииндолилметана. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической и косметической промышленности и медицине. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения ранозаживляющего лекарственного средства. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической нейропротекторной и антиоксидантной композиции, содержащей 100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного, 400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния и 10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, и при этом дополнительно содержит 10-50 мг никотинамида и 15-30 мг вещества, выбранного из идебенона или убихинона (коэнзима Q10), и к способу лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний, состояний, связанных с оксидантным стрессом, органического психосиндрома, обусловленного нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, черепно-мозговой травмы, интеллектуально-мнестических нарушений различного генеза, абстинентного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, интоксикаций, вызванных антипсихотиками, включающему введение фармацевтической композиции по изобретению в терапевтически эффективном количестве нуждающемуся в этом пациенту.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения фармацевтической композиции, содержащей активное вещество фенофибрат или одно из его производных, при необходимости в ассоциации со вторым активным веществом, в виде таблеток, отличающегося тем, что он включает в себя этап уплотнения активного вещества и эксципиентов сухой грануляцией.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается системы доставки, содержащей, по меньшей мере, один активный компонент, представляющий собой высокоинтенсивный подсластитель, инкапсулированный в инкапсулирующем материале, выбранном из группы, состоящей из поливинилацетата, полиэтилена, сшитого поливинилпирролидона, полиметилметакрилата, полилактидацида, полигидроксиалканатов, этилцеллюлозы, поливинилацетатфталата, полиэтиленгликолиевых сложных эфиров, сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата и их комбинаций, и модифицирующей прочность на разрыв добавке, выбранной из группы, состоящей из жира, эмульгатора, пластификатора, умягчителя, низкомолекулярного полимера, высокомолекулярного полимера, воска и их комбинаций, причем система доставки имеет прочность на разрыв по меньшей мере 10000 psi (фунтов/кв.дюйм).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической таблетки, содержащей лекарственное средство в терапевтически и/или профилактически эффективном количестве, которая имеет дезинтегрируемую в полости рта сердцевину и покрытие из примыкающего к ней эксципиента, где покрытие содержит геллановую камедь, при этом по существу все лекарственное средство содержится в сердцевине и не смешивается с гелановой камедью, где лекарственным средством является соединение формулы (I), где Х представляет собой О или S, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к области медицины. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой жидкую композицию для лечения табачной или никотиновой зависимости или для контроля веса после отказа от курения, характеризующуюся тем, что она является лечебным лосьоном для тела, который содержит никотин в любой форме в количестве 0,5-15 мг, рассчитанном относительно формы свободного основания никотина на унифицированную дозу, и растворитель, где композиция предназначена для трансдермального введения никотина пациенту и не содержит табака, при этом композиция не содержит какого-либо несшитого, нерастворимого в воде сополимера винилпирролидона, сополимеризованного с гидрофобным сомономером.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения препарата, усиливающего метаболизм алкоголя и продуктов его окисления. .

Изобретение относится к соединению формулы I, имеющему формулу: , где А представляет собой CH или N; R1 выбран из группы, состоящей из: циклоалкила, который является незамещенным или замещен гидрокси, низшим гидроксиалкилом или низшим алкокси, 1-гидрокси-2-инданила, низшего гидроксиалкила, низшего гидроксигалогеналкила, низшего гидроксиалкоксиалкила, СН2-CR9R10-циклоалкила и -CR 11R12-COOR13; R9 представляет собой водород или низший алкил; R10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкокси; R11 и R 12 независимо друг от друга представляют собой водород или низший алкил; R13 представляет собой низший алкил; R2 представляет собой водород; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинильное кольцо; R15 выбран из группы, состоящей из низшего алкоксиалкила, циклоалкила и фуранила, замещенного галогеном; R17 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и низшего галогеналкила; R4 и R 8 независимо друг от друга представляют собой водород или галоген; R5 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкокси, галогена, низшего галогеналкила, низшего галогеналкокси и циано; и их фармацевтически приемлемые соли, также изобретение относится к применению этих соединений для изготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, которые могут излечиваться агентами, повышающими уровень ЛВП-холестерина и к фармацевтической композиции на основе этих соединений.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается покрытых оральных лекарственных форм для доставки никотина в любой форме субъекту путем быстрой доставки в ротовую полость, включающих по меньшей мере одну сердцевину, никотин в любой форме и/или имитирующий никотин агент, по меньшей мере один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере одну или несколько других добавок, где указанный по меньшей мере один слой покрытия является забуференным, причем по меньшей мере трометамол используется в качестве забуферивающего агента.
Изобретение относится к медицине, кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования спазма коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца во время чрескожного коронарного вмешательства.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано в спортивной медицине, а также для профилактики и коррекции нарушений, обусловленных воздействием на организм стрессов и других неблагоприятных факторов окружающей среды.
Наверх