Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов

Настоящее изобретение касается способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I

исходя из 17-кетостероидов формулы III

через промежуточные соединения формулы V

где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, указанные в описании. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 пр. 1 табл.

 

Настоящее изобретение касается способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов, промежуточных соединений способа как таковых, способа их получения и применения промежуточных соединений для получения стероидных 21,17-спиролактонов, в частности дроспиренона.

17α-(3-Гидроксипропил)-17β-гидроксистероиды формулы I

служат в качестве исходных веществ для синтеза фармакологически активных стероидных 21,17-карболактонов, таких как, например, эплеренон (9α,11α-эпокси-7α-метоксикарбонил-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), дроспиренон (6β,7β; 15β, 16β-диметилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), спиронолактон (7α-ацетилтио-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон), канренон (3-оксо-17α-прегна-4,6-диен-21,17-карболактон) и пропенон (6β,7β-метилен-3-оксо-17α-прегн-4-ен-21,17-карболактон). Синтез таких стероидных 21,17-спиролактонов проводят путем окисления соответствующих 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов

с использованием пригодных окислителей, таких как хромовая кислота (Sam и др. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528), хлорохромат пиридиния (ЕР 075189), дихромат пиридиния (Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584), бромат калия в присутствии рутениевого катализатора (ЕР 918791), или гипохлоритом щелочного или щелочноземельного металла в присутствии катализатора TEMPO (WO 2007/009821); и, необязательно, последующей катализируемой кислотой элиминации воды.

17-(3-Гидроксипропил)-17-гидроксистероиды могут быть получены путем гидрирования 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов. Синтез 17-(3-гидрокси-1-пропинил)-17-гидроксистероидов проводят путем индуцируемого основанием присоединения проп-1-ин-3-ола к соответствующим 17-кетостероидам [Bittler и др.; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch и др.; J. Med. Chem. 1987, 30, 1403-1409; ЕР 075189 В1].

Недостаток применения проп-1-ин-3-ола (пропаргилового спирта) в качестве функционализированной С3 структурной единицы состоит в резко выраженном образовании побочных продуктов (в частности, 17-этинилстероидов), вызванном его неустойчивостью к основаниям.

Неустойчивость пропаргилового спирта в итоге приводит к трудностям выделения чистого продукта и к уменьшению выхода.

Вследствие этого цель настоящего изобретения состоит в разработке доступного альтернативного способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I из соответствующих 17-кетостероидов формулы III, который обеспечивает возможность получения целевых соединений с более высоким выходом и чистотой.

В соответствии с изобретением эта цель достигается с помощью способа получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I,

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

где R3 может означать водород или группу

где

R30, R31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, С14-алкил или С14-алкокси;

R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может

означать двойную связь;

R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать

двойную связь; или вместе с R7 может означать α или β -СН2

группу;

R7 может означать водород, С14-алкил, С14-алкоксикарбонил,

С14-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или α

или β -СН2 группу;

R10 может означать водород, метил или этил;

R13 может означать метил, этил;

R15 может означать водород, C1-C4-алкил или вместе с R16 может

означать -СН2 группу или двойную связь;

R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН2

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где

R40, R41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С14-алкокси;

с получением соединений общей формулы V

b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной

функции соединения V

и

c) удаление бензиловой защитной группы.

Пригодными основаниями для присоединения пропинолового эфира (стадия а) являются алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов. Метилаты, этилаты и трет-бутилаты щелочных металлов являются предпочтительными. Трет-бутилат калия (KOtBu) в ТГФ в качестве растворителя обладает проверенными особенно предпочтительными свойствами. Присоединение предпочтительно проводят в температурном интервале от 0°С до 50°С.

Для того чтобы полностью завершить гидрирование алкинной функции, соединения формулы V вводят в реакцию с водородом в виде раствора или суспензии в соответствии с известными методиками в присутствии катализатора на основе переходного металла [V. Jäger и Н.G. Viehe в "Methoden der organischen Chemie" [Методы органической химии] (Houben-Weyl), т. V/2a, с. 693-700]. Продукт гидрирования затем может быть дебензилирован с помощью водорода, без необходимости выделения или очистки, либо в присутствии, например, Pd на угле [Larcheveque и др., Tetrahedron; 1988, 44, 6407-6418], либо путем восстановления по Берчу [Itoh и др., Tetrahedron Lett.; 1986; 27, 5405-5408] с получением соединений формулы I.

Катализатор, используемый для гидрирования алкинной функции предпочтительно является никелем Ренея или палладием на различных веществах-носителях.

Каталитическое дебензилирование проводят в присутствии пригодных катализаторов гидрирования на переходных металлах, предпочтительно Pd на угле или Pd(OH)2 на угле. Особенно пригодными растворителями для этой стадии являются протоносодержащие растворители, такие как, например, этанол.

Альтернативно дебензилированию при гидрировании удаление бензильной группы также может быть проведено с помощью восстановления по Берчу. Для этого продукт гидрирования вводят в реакцию в смеси инертных растворителей с щелочными металлами (литий, натрий, калий) или щелочноземельными металлами (кальций). Предпочтительно используемым растворителем является смесь жидкого NН3 или первичного амина и эфирного растворителя (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диглим и т.д.). В качестве восстановителя является предпочтительным литий или натрий.

В соответствии с изобретением восстановление по Берчу особенно предпочтительно проводят литием в смеси растворителей - жидком NН3 и диметоксиэтане.

Выход соединений формулы I при восстановлении по Берчу сопоставим с таковым при каталитическом дебензилировании.

Кроме того, настоящее изобретение также касается соединений формулы V в качестве промежуточных соединений и способа их получения, а именно способа получения соединений формулы V

включающего следующие стадии:

а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

где R3 может означать водород или группу

где

R30, R31, R32 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С14-алкокси;

R5 может означать водород, гидроксил или вместе с R6 может

означать двойную связь;

R6 может означать водород, вместе с R5 или R7 может означать

двойную связь; или вместе с R7 может означать α или β -CH2

группу;

R7 может означать водород, С14-алкил, С14-алкоксикарбонил,

С14-тиоацил; вместе с R6 может означать двойную связь или α

или β-СН2 группу;

R10 может означать водород, метил или этил;

R13 может означать метил, этил;

R15 может означать водород, С14-алкил или вместе с R16 может

означать -CH2 группу или двойную связь;

R16 может означать водород или вместе с R15 может означать -СН2

группу или двойную связь,

в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где

R40, R41, R42 независимо друг от друга могут означать водород, C1-C4-алкил или С14-алкокси.

В соответствии с настоящим изобретением способ, в котором 17-кетостероиды формулы III вводят в реакцию с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV,

где

R40, R41, R42 независимо друг от друга означают водород,

а именно с бензиловым эфиром проп-1-ин-3-ола IVa

является предпочтительным.

Способ в соответствии с изобретением получения соединений формулы I, в котором используют соединения формулы III,

где

R5 означает водород или гидроксил;

R6 означает водород или вместе с R7 означает α или β-CH2 группу;

R7 означает водород или α или β-CH2 группу;

R10 означает водород, метил или этил;

R13 означает метил, этил;

R15 означает водород, С14-алкил или вместе с R16 означает -CH2 группу;

R16 означает водород или вместе с R15 означает -СН2 группу,

является особенно пригодным и поэтому предпочтителен.

Особенно предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Ia,

в котором на стадии а) соединение IIIa

вводят в реакцию с получением Va

и далее проводят реакции на стадиях b) и с).

Наиболее предпочтительным способом в соответствии с настоящим изобретением является способ получения соединений Iа,

в котором на стадии а) соединение IIIa

вводят в реакцию в присутствии основания,

с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa

с получением соединения Vb

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Ia.

Таблица 1
Сравнение выходов продуктов способа в соответствии с изобретением и способов известного уровня техники
Способ/реагент на стадии а) Выход (% от теории)
IIIa→Vb Vb→Iа Общий (IIIa→Ia)
способ в соответствии с изобретением/ IVa 92 99 91
ЕР75189/проп-1-ин-3-ол 75* 99 74
*17α-(3-гидроксил-1-пропинильное) производное

Соединение la получается высокочистым с общим выходом 91% от теории, и его можно ввести в последующую реакцию без дополнительной очистки в соответствии с известными методиками с получением соединения IIа (дроспиренон) [ЕР 075189 В1, ЕР 918791 В1, WO 2007/009821].

Ссылка прямо здесь дается на пример Н на с.5, I. 25-32 в ЕР 075189 В1; примеры на с.5, I. 56-58 - с.6, I. 1-22 в ЕР 0918791 В1 и примеры на с. 12-15 и все содержание раскрытия в WO 2007/009821. Способы осуществления реакции соединения Ib с получением дроспиренона (соединение IIа), описанные в данных документах, входят в содержание раскрытия настоящей заявки на патент.

Путем применения промежуточных соединений Va или Vb для получения дроспиренона общий выход дроспиренона увеличивается по меньшей мере на 15%. Высокая чистота промежуточного соединения Ia, полученного в способе в соответствии с изобретением, приводит к дополнительным преимуществам способа (отсутствие необходимости выделения промежуточного соединения).

Способы получения

Общая методика 1 (ОМ1): Синтез соединений формулы V

606.1 ммоль алкоголята щелочного или щелочноземельного металла, предпочтительно трет-бутилата калия, растворяют в 120 мл тетрагидрофурана. В полученную смесь при температуре от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 5°С, дозируют раствор или суспензию 121.2 ммоль соединения формулы I или II и 133.3 ммоль пропинолового эфира формулы III в 520 мл тетрагидрофурана. После завершения реакции реакционную смесь обрабатывают 280 мл воды и затем доводят до нейтральной реакции путем добавления кислоты, предпочтительно уксусной кислоты. Водную фазу отделяют и отбрасывают.

Сырые продукты, полученные после упаривания тетрагидрофурана, перекристаллизовывают из пригодного растворителя и сушат.

Пример 1

6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-

бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Vb):

В соответствии с ОМ1 100 г (0.303 моль) 3β, 5β-дигидрокси-6β, 7β; 15β, 16β-диметиленандростан-17-она вводили в реакцию с 48.7 г (0.333 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 133 г (0.279 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=92% от теории.

[α]D20=-70.1° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

1H-ЯМР (400 МГц, СОСl3):δ=0.37-0.42(1H-m, Н-30 экзо*), 0.63 (1Н, td, J=9.0 Гц и 5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.78 (1Н, q, J=5.1 Гц, Н-31 эндо), 0.82-0.88 (1Н, m, Н-6), 0.85 (3Н, s, Н-19), 0.91 (3Н, s, Н-18), 1.13 (1Н, tt, J=8.4 Гц и 4.3 Гц, Н-7), 1.15-1.27 (4Н, m, Н-30 экзо, Н-1, Н-9, Н-11), 1.39-1.44 (1Н, m, Н-2α), 1.46-1.54 (3Н, m, Н-11, Н-12β, Н-15), 1.57 (1Н, dt, J=13.6 Гц и 2.9 Гц, Н-2β), 1.66-1.74 (3Н, m, Н-12α, Н-16, Н-8), 1.84 (1Н, td, J=14.5 Гц и 2.9 Гц, Н-1β), 1.96-2.01 (1Н, m, Н-4β), 2.04 (1Н, dd, J=12.1 Гц и 3.7 Гц, Н-1), 2.23 (1Н, dd, J=15.0 Гц и 3.3 Гц, Н-4α), 2.15-2.35, 2.55-2.70, 3.25-3.50 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.03 (1Н, s, br., H-3), 4.30 (2H, s, H-22), 4.64 (2H, s, H-23), 7.29-7.38 (5H, m, H-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=8.97 (CH2, C-30), 11.69 (CH2, C-31), 15.20 (CH, С-7), 16.67 (CH, C-15), 18.26 (СН3, С-18), 19.04 (СН3, С-19), 21.79 (CH2, C-11), 25.34 (CH, C-6), 26.81 (CH2, C-1), 27.06 (CH, C-16), 27.69 (CH2, C-2), 34.20 (CH, C-8), 38.62 (CH2, C-12), 40.42 (С, С-10), 42.65 (С, С-13), 43.04 (CH2, С-4), 44.59 (CH, С-9), 52.88 (CH, C-14), 57.63 (CH2, С-22), 67.09 (CH, C-3), 71.59 (CH2, С-23), 74.84 (С, С-5), 79.80 (С, С-17), 82.06 (С, С-21), 88.99 (С, С-20), 127.93 (CH, С-27), 128.06 (CH, С-26, С-28), 128.44 (CH, С-25, С-29), 137.40 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=476 (M+NH4-H2O)+, 459 (М+Н-H2O)+, 441 (459-H2O), 348 (M+NH410Н10O)+, 331 (476-С10Н9O), 313 (331-Н2O), 295 (313-Н2O), 164 (C11H16O+), 91 (С7Н7+)

ИК:ϑ=3390 (O-Н, валентные колебания спиртов), 3088, 3018 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов), 2937, 2867 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода), 2225 (С/С, валентные колебания алкина), 1052 (С-O, валентные колебания спиртов), 739 (=С-Н, деформационные колебания ароматического или олефинового углеводорода)

Пример 2

15β, 16β-Метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-3β, 5β, 17β-триол:

В соответствии с ОМ1 100 г (0.317 моль) 3β, 5β-дигидрокси-15β, 16β-метилен-андрост-6-ен-17-она вводили в реакцию с 50.9 г (0,349 моль) бензилового эфира проп-1-ин-3-ола.

Сырой продукт перекристаллизовывали из 700 мл толуола. Было получено 134.5 г (0.291 моль) 15β, 16β-метилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андрост-6-ен-5β, 17β-диола=92% от теории.

[a]D20=-120.3° (СНСl3, 12.15 мг в 1 мл раствора, Т=20°С, d=100 мм).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=0.35-0.42 (1Н, m, Н-30 экзо), 0.95 (3Н, s, H-18), 0.96 (3H, s, H-19), 1.14 (1H, ddd J=6.8 Гц, 3.7 Гц и 3.5 Гц, Н-30 эндо*), 1.28-1.35 (1H, m, H-11β), 1.38-1.42 (1H, m, H-15), 1.45-1.51 (2Н, m, H-1β, H-2), 1.50 -1.60 (3H, m, H-12β, H-11α, H-9), 1.60-1.65 (1H, m, H-2), 1.67-1.73 (2Н, m, H-16, H-12α), 1.83-1.89 (1H, m, H-1α), 1.88-1.97 (3Н, m, оба Н-4, Н-14), 2.15-2.19 (1H, m, Н-8), 2.25-2.40, 2.90-3.10, 3.05-3.25 (3Н, сильно уширенный, 3 раза ОН), 4.04-4.07 (1H, m, H-3), 4.28 (2Н, s, H-22), 4.62 (2Н, s, H-23), 5.49 (1 H, dd J=10.0 Гц и 2.8 Гц, Н-6), 5.68 (1H, dd J=10.0 Гц и 1.8 Гц, Н-7), 7.29-7.36 (5Н, m, Н-25, Н-26, Н-27, Н-28, Н-29)

13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3):δ=8.90 (СН2, С-30), 16.25 (СН, С-15), 18.05 (СН2, С-19), 18.28 (СН2, С-18), 21.12 (СН2, С-11), 24.73 (СН2, С-1), 27.31 (СН, С-16), 27.89 (СН2, С-2), 36.53 (СН, С-8), 38.77 (СН2, С-12), 39.12 (С, С-10), 40.68 (СН2, С-4), 42.86 (С, С-13), 43.99 (СН, С-9), 51.27 (СН, С-14), 57.59 (CH2, C-22), 67.31 (СН, С-3), 71.56 (СН2, С-23), 75.93 (С, С-5), 79.71 (С, С-17), 82.13 (С, С-21), 88.88 (С, С-20), 127.93 (СН, С-27), 128.02 (СН, С-7), 128.05 (СН, С-26, С-28), 128.44 (СН, С-25, С-29), 134.52 (СН, С-6), 137.35 (С, С-24)

МС (Cl): m/e=480 (M+NH4)+, 462 (480-H2O), 445 (M+H)+, 427 (445-Н2О), 334 (480-С10Н10О), 317 (462-С10Н9О), 299 (317-H2O), 281 (299-H2O), 244 (С17Н24O+), 164 (C11H16O+), 91 (С7Н7+)

ИК:ϑ=3480, 3425 см-1 (O-Н); 3119, 3025 см-1 (С-Н, валентные колебания ароматического и олефинового углеводородов); 2950 см-1 (С-Н, валентные колебания алифатического углеводорода); 2225 см-1 (С/С, валентные колебания алкина);

1055 см-1 (С-O, валентные колебания спиртов).

Общая методика 2 (ОМ2): Гидрирование и восстановление по Берчу соединений формулы V до соединений формулы I

277 ммоль соединения формулы V растворяют в 924 мл диметоксиэтана и обрабатывают 1.7 мас.% Pd/C (10%). Смесь сначала вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода реакционную смесь нагревают до 50°С и перемешивают до окончания абсорбции газа. Катализатор удаляют с помощью фильтрования. Фильтрат дозируют при -40°С в раствор, приготовленный из 396 мл диметоксиэтана, 699 мл NН3 и, по меньшей мере, 1664 ммоль лития. Затем добавляют порциями 406 мл метанола. После нагревания реакционной смеси до 20°С последнюю добавляют к раствору 76 мл уксусной кислоты в 1320 мл воды и смесь нейтрализуют путем добавления дополнительной уксусной кислоты и затем освобождают от диметоксиэтана и метанола путем перегонки в вакууме. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Общая методика 3 (ОМ3): Гидрирование и дебензилирование при гидрировании соединений формулы V до соединений формулы I

Фильтрат, приготовленный в соответствии с ОМ2, полностью освобождают от растворителя путем перегонки. Остаток, полученный при перегонке, помещают в 660 мл этанола и добавляют 2 мас.% Pd(OH)2/С (15-20%). Смесь вводят в реакцию с водородом при 20°С и давлении 3 бар. После завершения абсорбции водорода катализатор отделяют с помощью фильтрования. После добавления 660 мл воды этанол удаляют путем перегонки. Осажденное твердое вещество отделяют, промывают водой и сушат при 50°С.

Пример 3

6β, 7β; 15β, 16β-Диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триол (Ia):

100 г (0.210 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3- бензилоксипропинил)андростан-3β, 5β, 17β-триола вводили в реакцию в соответствии с ОМ2 или ОМ3. Было получено 81.1 г (0.208 моль) 6β, 7β; 15β, 16β-диметилен-17α-(3-гидроксипропил)андростан-3β, 5β, 17β-триола=99% от теории.

МС (Cl): m/e=389 (М-Н)+, 373 (М+Н-H2O)+, 355 (373-H2O), 337 (355-Н2О), 319 (337-H2O).

1. Способ получения 17α-(3-гидроксипропил)-17β-гидроксистероидов формулы I,

включающий следующие стадии:
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

где R3 может означать водород или группу

где R30, R31, R32 могут означать водород;
R5 может означать гидроксил или вместе с R6 может означать двойную связь;
R6 может означать вместе с R5 двойную связь; или вместе с R7 может означать β-СН2 группу;
R7 может означать водород или вместе с R6 может означать β-СН2 группу;
R10 может означать водород, метил или этил;
R13 может означать метил, этил;
R15 может означать вместе с R16 может означать β-СН2 группу;
R16 может означать вместе с R15 может означать β-СН2 группу, в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где R40, R41, R42 означают водород,
с получением соединений общей формулы V
;
b) осуществление полного каталитического гидрирования алкинной функции соединения V,
и
c) удаление бензиловой защитной группы.

2. Способ по п.1, где на стадии а) используют соединения формулы III, где
R5 означает гидроксил;
R6 означает вместе с R7 β-СН2 группу;
R7 означает вместе с R6 β-СН2 группу;
R10 означает метил или этил;
R13 означает метил, этил;
R15 означает вместе с R16 β-СН2 группу;
R16 означает вместе с R15 означает β-СН2 группу.

3. Способ по п.1 получения соединения Iа

где на стадии а) соединение IIIа

вводят в реакцию с получением соединения Va

где R40, R41, R42 означают водород,
и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии а) проп-1-ин-3-оловый эфир представляет собой соединение формулы IVa
.

5. Способ по п.1 получения соединений Iа,

где на стадии а) соединение IIIа

вводят в реакцию в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IVa

с получением соединения Vb

и далее проводят реакции на стадиях b) и с) с получением соединения Iа.

6. Промежуточные соединения формулы V

где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

7. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Va

где радикалы R3, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

8. Промежуточные соединения по п.6, а именно соединения формулы Vb

9. Промежуточное соединение по одному из пп.6-8, а именно 6β,7β;15β,16β-диметилен-17α-(3-бензилоксипропинил)андростан-3β,5β,17β-триол.

10. Способ получения промежуточных соединений формулы V

включающий следующую стадию
а) проведение реакции 17-кетостероидов формулы III

в присутствии основания,
с проп-1-ин-3-оловым эфиром формулы IV

где радикалы R3, R5, R6, R7, R10, R13, R15, R16, R40, R41 и R42 имеют значения, идентичные указанным в п.1.

11. Применение промежуточных соединений формулы V по п.6 для получения соединений формулы I.

12. Применение промежуточных соединений Va по п.7 для получения дроспиренона.

13. Применение промежуточных соединений Vb по п.8 для получения дроспиренона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к N-[3-оксо-лупано-28-ил]-пиперидину формулы (1) обладающему комплексной активностью - противоопухолевой, антиметастатической, противовоспалительной и цитопротекторной.

Изобретение относится к улучшенному способу получения бетулина из бересты (наружного слоя коры березы). .

Изобретение относится к области биоорганической химии и медицины, а именно к новым биологически активным производным тритерпеноидов лупанового ряда (бетулин, бетулиновая, бетулоновая кислоты), конкретно 6-гидрокси-N'-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (1) и 6-гидрокси-N'-[3 -гидроксилуп-20(29)-ен-28-оил]-2,5,7,8-тетраметил-3,4-дигидро-2Н-хромен-2-карбогидразиду (2), проявившим противовоспалительную активность.
Изобретение относится к способу разделения экстрактивных веществ растительного сырья и может быть использовано для очистки бетулина и других ценных веществ, которые могут найти применение в медицинской и парфюмерной промышленности.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения бетулиновой кислоты. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины.

Изобретение относится к выделению ценных химических продуктов из отходов переработки древесины, а именно к способу получения бетулина формулы I из бересты березы, используемого в медицинской и парфюмерной отраслях промышленности.
Изобретение относится к области органической химии, а именно к получению природных биологических активных веществ, и может быть использовано для получения бетулиновой кислоты.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения 3-О-фталата аллобетулина, который может найти применение как биологически активное средство, путем кипячения бетулина с фталевым ангидридом в 1,4-диоксане в присутствии катализатора - ортофосфорной кислоты в одну стадию с высоким выходом.

Изобретение относится к диацетату рацемического 18-этилгона-1,3,5(10),8(9)-тетраен-3,17 -диола, обладающему антиимплантационной и антиоксидантной активностью при пониженном утеротропном действии.

Изобретение относится к улучшенным способам получения 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона и 6-метиленандроста-1,4-диен-3,17-диона (МНН эксеместан) с использованием полученного 6-метиленандрост-4-ен-3,17-диона.

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. .

Изобретение относится к медицине, ветеринарии и фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к области биотехнологии, в частности к способу 11 -гидроксилирования 4-3-кетостероидов с помощью биомассы мицелия штамма Curvularia lunata ВКПМ F-988. .

Изобретение относится к стероидным лигандам для применения в индуцибельных системах экспрессии генов на основе ядерных рецепторов, а также к способам модуляции экспрессии представляющих интерес генов с использованием системы, включающей один или более комплексов ядерных рецепторов и один или более стероидных лигандов

Способ получения 17-(3-гидроксипропил)-17-гидроксистероидов

Наверх