Способ получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов

Изобретение относится к способу получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил) фенолов, которые могут найти применение в качестве антибактериальных, антигрибковых и антивирусных агентов, в качестве биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах. Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида с 1,2-этандитиолом с последующим добавлением о-, n-аминофенола и перемешиванием при температуре ~20°С и атмосферном давлении в течение 2-4 ч. Выход 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов (1) составляет 60-75%. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов общей формулы (1)

Азот и серосодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welboum A.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284. Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511. Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. M.: Дрофа, 2008, с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат. РФ №2206726, 2003).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения соединений 1,5,3-дитиазепинанового ряда, а именно 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии ВF₃·2НОАс при комнатной температуре за 2 ч по схеме

Известным способом не могут быть получены 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил) фенолы общей формулы (1).

Известен способ (В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, С.Р. Хафизова, Т.В. Тюмкина, А.А. Яковенко, М.Ю. Антипин, Л.М. Халилов, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2006, №3, с.305) получения шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно N-арил-1,3,5-дитиазинанов (3) взаимодействием, соответственно, о-, n-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°C по схеме

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известным способом не могут быть получены 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолы общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов общей формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида с 1,2-этандитиолом при комнатной (~20°С) температуре в течение 30 мин с последующим добавлением о-, n-аминофенола и катализатора Sm(NО₃)₃·6Н₂O, взятых в мольном соотношении формальдегид:1,2-этандитиол:о-, n-аминофенол:Sm(NО₃)₃·6Н₂O=20:10:10:(0.8-1.2). Смесь перемешивают 2-4 ч при температуре ~20°C и атмосферном давлении в этаноле (ЕtOН) в качестве растворителя, выделяют 2-, 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолы общей формулы (1) с выходом 60-75%. Реакция протекает по схеме

2- и 4-(1,5,3-Дитиазепинан-3-ил)фенолы общей формулы (1) образуются только лишь с участием формальдегида, 1,2-этандитиола и о-, n-аминофенола, взятых в мольном соотношении 20:10:10 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается селективность реакции. В присутствии других альдегидов (например, алкилзамещенные альдегиды), других серосодержащих соединений (например, алкил-, арилтиолы) или других замещенных анилинов (например, алкил-, ариланилины) целевые продукты (1) не образуются. Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6Н₂O больше 12 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора Sm(NО₃)₃·6Н₂O менее 0.8 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, -10°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в этаноле, т.к. в нем хорошо растворяются исходные реагенты.

Существенные отличия предлагаемого способа

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента сероводорода с образованием шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно, N-арил-1,3,5-дитиазинанов (3). Известный способ не позволяет получать 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолы общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходного реагента применяется 1,2-этандитиол, реакция идет под действием катализатора Sm(NО₃)₃·6Н₂O. В отличие от известных способов предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолы общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°C помещают 20 ммоль водного раствора (37%) формальдегида и 10 ммоль 1,2-этандитиола, перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют 1.0 ммоль Sm(NO₃)₃·6Н₂O и 10 ммоль о-аминофенола в 5 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, колоночной хроматографией на SiO₂ выделяют 2-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенол с выходом 68%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
№№ п/п	Исходный аминофенол	Соотношение аминофенол: формальдегид: 1,2-этандитиол: Sm(NО3)3·6Н2О, ммоль	Время реакции, ч	Выход (1), %
1	о-аминофенол	10:20:10:1.0	3	68
2	-«-	10:20:10:0.8	3	60
3	-«-	10:20:10:1.2	3	75
4	-«-	10:20:10:1.0	2	63
5	-«-	10:20:10:1.0	4	72
6	n-аминофенол	10:20:10:1.0	3	65

Все опыты проводили в этаноле при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 2-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенола (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Одномерные спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) проводились на спектрометре Bruker Avarice 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - СDСl₃).

Т.пл. 82-84°С. Элюент толуол:этилацетат:ацетон (8:1:1), R_f 0.9. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.08 (уш.с., 4Н, СН₂ (6,7)); 4.55 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.76 (уш.с, 1Н, ОН (14)); 6.86-6.90 (т, 1Н, СН (10)); 6.96-6.98 (д, 1Н, СН (9)); 7.12-7.16 (т, 1Н, СН (11)); 7.51-7.53 (д, 1Н, СН (12)). Спектр ЯМР¹³С, δ, м.д.: 38.02 (т, С-6, С-7), 59.38 (т, С-2, С-4), 114.66 (д, С-9), 120.36 (д, С-10), 124.60 (д, С-12), 127.71 (д, С-11), 136.85 (с, С-8), 151.66 (с, С-13).

Спектральные характеристики 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенола (Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами 12. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Одномерные спектры ЯМР (¹Н, ¹³С) проводились на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектр высокого разрешения получен на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.).

Т.пл. 91-93°С. Элюент толуол:этилацетат:ацетон (4:1:1), R_f 0.8. Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.08 (уш.с., 4Н, СН₂ (6,7)); 4.73 (уш.с., 4Н, СН₂ (2,4)); 6.80-6.82 (д, 2Н, СН (9,13)); 6.88-6.90 (д, 2Н, СН (10,12)). Спектр ЯМР¹³С, δ, м.д.: 36.05 (т, С-6, С-7), 56.43 (т, С-2, С-4), 116.11 (д, С-9, С-13), 118.71 (д, С-10, С-12), 140.50 (с, С-8), 149.82 (с, С-11). MALDI TOF, m/z: 227.913. C₁₀H₁₃NOS₂. Найдено 227.3484.

Способ получения 2- и 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенолов общей формулы (1):

отличающийся тем, что к предварительно полученной при 20°С в течение 30 мин смеси формальдегида с 1,2-этандитиолом добавляют о- или п-аминофенол, растворенный в этаноле, и катализатор Sm(NО₃)₃·6Н₂O при мольном соотношении о-, п-аминофенол:формальдегид:1,2-этандитиол:Sm(NO₃)₃·6Н₂O, равном 10:20:10:(0,8-1,2), и проводят реакцию при ~20°С в течение 2-4 ч.