Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью

Авторы патента:


Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее эндотелиопротекторной активностью

 


Владельцы патента RU 2467744:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому химическому соединению - производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, а именно 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионату калия, обладающему повышенной эндотелиопротекторной активностью, которое может найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающим эндотелиопротекторной активностью.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).

Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).

Предложенные фармацевтические композиции, представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом, действующих однонаправленно, для повышения эффективности при лечении заболевания сердечно-сосудистой системы. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.

Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного средства при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных с острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).

Известна эндотелиопротективная эффективность самого 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (милдроната) (М.В.Корокина и Е.В.Артюшкова с соавторами («Эндотелиопротекторные свойства эналаприла и милдроната» Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация 2011, №4 с.57-61, «Эндотелио- и кардиопротективные эффекты цитопротектора метаболического действия мельдония при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота» сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ, Курск 2009 г, с.95-97).

При экспериментальном моделировании артериальной гипертензии у животных увеличение реактивных форм кислорода приводит к эндотелиальной дисфункции, что подтверждается улучшением эндотелиозависимой релаксации при введении антиоксидантов. В настоящее время для коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности NO при одновременном повышении супероксид аниона, который обладает способностью тормозить экспрессию и активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между NO и О2 ведет к образованию высокотоксичного пироксинитрита (ONOO-), 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (милдронат) сам антиоксидантными свойствами не обладает, но повышает в организме концентрацию гамма-бутиробетаина (ГББ), так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее активных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме. Механизм эндотелиопротекторного действия милдроната является опосредованным, т.е. увеличивая количество, ГББ способен защищать клетки от эффектов свободных радикалов, но это осуществляется через индукцию биосинтеза NO.

Принимая в расчет важность изменения антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения эндотелиопротекторной активности милдроната, необходимо повышение его антиоксидантного действия, способствующего увеличению эндотелиопротекторных свойств.

Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающего более выраженной эндотелиопротекторной активностью.

Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с гидроокисью калия и 5-гидрокисиникотиновой кислотой в присутствии растворителя при нагревании.

обладающее эндотелиопротекторной активностью.

Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное эндотелиопротекторное и антиоксидантное действия перед препаратом сравнения - милдронатом, за счет введения новой функциональной группы

(5-гидрокисиникотинат), что позволило усилить эндотелиопротекторное свойство нового химического соединения.

Известно, что введение функциональной группы 5-гидроксиникотината в молекулу позволяет проявлять наличие антидиабетических (Liepinsh E. et al.), гиполипидемических эффектов, а также антиоксидантной активности данной группы, которая реализуется путем нормализации содержания продуктов перекисного окисления липидов в эритроцитах (Смирнов Л.Д., Терехина и соавт., 1999), тем самым эта группа позволит обеспечить повышение эндотелиопротекторного эффекта и дать возможность более широкого использования нового производного для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Предлагаемое новое производное в патентной и научно-технической литературе не описано.

Пример получения 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия.

К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°С и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 3,34 г (0,024 моля) 5-гидрокисиникотиновой кислоты, перемешивают 30 минут, охлаждают до 5-8°С, кристаллизуют. Образовавшийся осадок отделяют, промывают 2×5 мл охлажденного 2-пропанола, сушат, получают 8,1 г (выход 91,8%) мелкокристаллический гигроскопичный продукт, Тразлож 220-222°С.

Найдено, %: С - 38,91; Н - 6,05; N - 11,29; C12H18N3O5K1•2,5 H2O;

Вычислено, %: С - 39,13; Н - 6,25; N - 11,41.

ИК-спектр, см-1: 3476, 3416, 2960, 2892, 1584, 1484, 1396, 1312, 1156, 792 (хлорид натрия).

Фармакологические свойства заявленного соединения

Опыты проводят на белых крысах, самцах линии Wistar массой 250-300 г. L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену. Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Biopac Systems, Inc.». Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссеида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при р<0,05.

Пример конкретного выполнения

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8, при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 с последующим восстановлением. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (в дозе 25 мг/кг) вызывала артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6 мм рт.ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата приводило к следующим показателям АД (САД - 181,8±9,3, ДАД - 128,8±6,0 мм рт.ст.), а в экспериментах с 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия (в дозе 199,1 мг/кг внутрибрюшинно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 183,1±3,8, ДАД - 125,1±4,5 мм рт.ст.), следовательно, и милдронат, и исследуемое производное не оказывали статистически значимого влияния на САД и ДАД и не предотвращали развитие выраженной гипертензии в экспериментах. Дозу производного рассчитывали по формуле:

,

где Д1 - доза исследуемого производного 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия;

Д2 - доза для препарата сравнения - милдронат;

M1 - молекулярная масса 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия;

М2 - молекулярная масса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат (милдроната);

При выборе дозы милдроната исходили из минимальной терапевтической дозы препарата с использованием коэффициента пересчета доз для животных, в данном случае для крыс (Freireich et al., 1966, Уланова И.П. и др. 1968).

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привела к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления артериального давления (АД) в ответ на введение НП (эндотелийнезависимая вазодилатация) к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ (эндотелийзависимая вазодилатация).

Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1±0,1 у интактных и 5,4±0,6 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился милдронат, это отношение соответствовало значению 2,9±0,4, а в группе с введением 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия - 2,3±0,2 (таблица 1). Что говорит о наиболее выраженном эндотелиопротекторном эффекте исследуемого производного.

Результаты влияния 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME-индуцированного (25 мг/кг внутрибрюшинно, однократно в течение 7 дней) дефицита оксида азота приведены в таблице 1.

Таблица 1.
Группы животных Функциональная проба САД, мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, в ус. ед. КЭД, ус. ед.
Интактные Исходное 137,7±3,7 101,9±4,3
АХ 84,3±4,4 38,7±2,8 1268,0±74,8 1,1±0,1
НП 83,0±3,7 42,1±4,4 1375,3±93,7
Получавшие L-NAME (25 мг/кг) Исходное 190,3±6,7 145,0±3,9
АХ 110,6±5,2 82,8±6,6 695,3±87,6 5,4±0,6
НП 88,7±4,7 50,8±4,2 3322,7±116,7
L-NAME (25 мг/кг) + милдронат (90 мг/кг) Исходное 181,8±9,3∗∗ 128,8±6,0∗∗ 2,9±0,4∗∗
АХ 84,6±3,6 52,2±2,7 823,96±111,4∗∗
НП 93.2±4,9 57,6±6,1 2389,5±179,6∗∗
L-NAME (25 мг/кг)+5-гидрокисини котинат 3-(2,2,2-триметилгид разиний) пропионата калия (199,1 мг/кг) Исходное 183,1±3,8∗∗ 125,1±4,5∗∗
АХ 91,5±3,4 64,5±2,6 821,0±99,2∗∗ 2,3±0,2∗∗
НП 104,7±6,5 63,0±6,7 1888,3±177,2∗∗
Примечание: -- р<0,05 в сравнении с интактной группой, ∗∗ - р<0,05 в сравнении с L-NAME, САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении функциональных проб, КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME, 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом и его производным 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, но эндотелиопротекторный эффект производного 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия выше по сравнению с препаратом сравнения милдронат за счет введения новой функциональной группы. Указанные свойства предлагаемого производного могут найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-,
где , обладающее эндотелиопротекторной активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, конкретно к способу получения этилового эфира 3-оксо-3-(2,6-дихлорпиридин-3-ил)пропановой кислоты формулы: Способ заключается в ацилировании калия 3-оксо-3-этоксипропаноата 2,6-дихлорникотиноилхлоридом в присутствии безводного растворителя, триэтиламина и хлорида магния с последующей обработкой реакционной массы водным раствором соляной кислоты и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют этилацетат, при этом мольное соотношение 2,6-дихлорникотиноилхлорида: калия 3-оксо-3-этоксипропаноата равно 1:1.4-1.6.

Изобретение относится к соединению формулы I, применяемом в качестве гербицидов, в которой Q1 представляет Н или F; Q2 представляет галоген при условии, что когда Q1 представляет Н, Q2 представляет Сl или Вr; R1 и R2 независимо представляют Н, C1-C6-ацил; и Аr представляет полизамещенную арильную группу, выбранную из группы, состоящей из а), b), с), в которой W1 представляет галоген; X1 представляет С1-С4-алкил, C1-С4 -алкокси, C1-C4- галогеналкил, -NR 3R4; Y1 представляет С1 -С4-алкил, C1-С4-галогеналкил, галоген или -CN, или, когда X1 и Y1 взяты вместе, представляет -O(СН2)nО-, в котором n=1; и R3 и R4 независимо представляют Н или С1-С4-алкил; W2 представляет F или Сl; X2 представляет F, Сl, -CN, С1 -С4-алкил, С1-С4-алкокси, C 1-C4- алкилтио, С1-С4-алкилсульфинил, C1-C4-алкилсульфонил, C1-C 4- галогеналкил, С1-С4-галогеналкокси, С1-C4-алкоксизамещенный C1-C 4- алкил, С1-С4-алкоксизамещенный С1-С4-алкокси, -NR3R4 или фторированный ацетил; Y2 представляет галоген, С1-С4-алкил, С1-С4 -галогеналкил или -CN, или когда W2 представляет F, X2 и Y2, взятые вместе, представляют -O(СН 2)nО-, в котором n=1; и R3 и R4 независимо представляют Н или C1-С6-алкил; Y3 представляет галоген или -CN; Z3, представляет F, Сl, -NO2, С1-С4-алкокси, -NR 3R4; и R3 и R4 независимо представляют H; пригодные в сельском хозяйстве производные по карбоксильной группе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), в которой Ar представляет собой фенил, фуранил, тиофенил, тиазолил, пиридинил; R1 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, низшего алкокси, галогена и нитро; R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; R4 представляет собой гидрокси или остаток пирролидин-2-карбоновой кислоты, пиперидин-2-карбоновой кислоты или 1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты, присоединенных через атом азота аминокислотного остатка; n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; m означает 0, 1, 2, 3 или 4; р означает 0, и s означает 0, или к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что соединение не представляет собой S-1-[5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбонил] пирролидин-2-карбоновую кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)фуран-2-карбоновую кислоту, 3-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 2-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-3-илоксиметил)бензойную кислоту, 4-(бифенил-4-илоксиметил)бензойную кислоту, 5-(бифенил-4-илоксиметил)тиофен-2-карбоновую кислоту.

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа.

Изобретение относится к некоторым новым 6-(1,1-дифторалкил)-4-аминопиколинатам их производным, а также к использованию этих соединений в качестве гербицидов. .

Изобретение относится к соединениям, ингибирующим гормон-чувствительную липазу, представленным общей формулой (XXXXIVa-b) где R1ap и R 2ap независимо выбраны из C1-6алкила, арила, где каждый из C1-6алкила, арила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-6 алкила при условии, что если R1ap и R 2ap являются одинаковыми, то они не являются метилом или этилом; и где между заместителями R1ap и R2ap может, но необязательно, присутствовать ковалентная связь; и где R5ap, R 6ap и R7ap независимо выбраны из водорода и F; и R4ap выбран из водорода, сульфанила, галогена, амино, нитро, C1-6 алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила, где каждый из сульфанила, амино, C1-6алкила, гетероарила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, C 1-6алкила, арила, гетероарила, где каждый из C 1-6алкила, арила, гетероарила, может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, галогена, амино, C1-6алкила, С 3-8гетероциклила, где каждый из амино, C 1-6алкила, С3-8гетероциклила может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, C1-6алкила, где C1-6алкил может быть, но необязательно, замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из оксо, при условии, что R4ap не является метилом; к фармацевтической композиции, а также к применению данных соединений в целях получения лекарственного средства для ингибирования липолитической активности гормон-чувствительной липазы.

Изобретение относится к кристаллической форме гемифумарата алискирена и ее применению. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента кардиоселективный -адреноблокатор - метопролол, и может применяться для лечения артериальной гипертензии (моно- и комбинированная терапия с др.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается лечения хронической обструктивной болезни легких с бронхоэктазами. .

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается повышения эффективности антигипертензивной терапии и снижения гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией 2-й стадии 2-й степени с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (риск 3).

Изобретение относится к новым полифункциональным аминокислотным производным фуллерена С60, обладающим биологической активностью, а также к способам их получения и способу ковалентного связывания производных фуллерена с SH-содержащими белками.

Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии в кардиологии, и может быть использовано для создания сборов из растительного сырья для лечения артериальной гипертензии.
Наверх