Предложено новое химическое соединение, производное 3-(2,2,2-три-метилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3N⁺NHCH2CH2COOKRCOO^-, где , обладающее эндотелиопротекторной активностью.

Показано усиление протекторных свойств эндотелия по сравнению с ранее известным милдронатом благодаря введению новой функциональной группы, обладающей наиболее выраженными антиоксидантными свойствами. Предлагаемое производное может найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях. 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям, глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающим эндотелиопротекторной активностью.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, опубл. 20.04.1995).

Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, опубл. 27.10.2010).

Предложенные фармацевтические композиции, представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионатом, действующих однонаправленно, для повышения эффективности при лечении заболевания сердечно-сосудистой системы. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.

Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного средства при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных с острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, опубл. 20.02.2007).

Известна эндотелиопротективная эффективность самого 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (милдроната) (М.В.Корокина и Е.В.Артюшковой с соавторами «Эндотелиопротекторные свойства эналаприла и милдроната» Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. 2011, №4, с.57-61, «Эндотелио- и кардиопротективные эффекты цитопротектора метаболического действия мельдония при экспериментальном моделировании дефицита оксида азота», сб. тр. межвуз. науч. конф., посвящ. памяти проф. Владислава Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ, Курск, 2009 г, с.95-97).

При экспериментальном моделировании артериальной гипертензии у животных увеличение реактивных форм кислорода приводит к эндотелиальной дисфункции, что подтверждается улучшением эндотелиозависимой релаксации при введении антиоксидантов. В настоящее время для коррекции эндотелиальной дисфункции перспективными считаются препараты, обладающие антиоксидантными свойствами, так как главным механизмом, лежащим в основе эндотелиальной дисфункции, является снижение продукции и биодоступности NO при одновременном повышении супероксид аниона, который обладает способностью тормозить экспрессию и активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), а также связывать и инактивировать NO, уменьшать его содержание в клетке. Сдвиг физиологического равновесия между NO и О² ведет к образованию высокотоксичного пироксинитрита (ONOO^-). 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат сам антиокисидантными свойствами не обладает, но повышает в организме концентрацию гамма-бутиробетаина (ГББ), так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее активных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме. Механизм эндотелиопротекторного действия милдроната является опосредованным, т.е., увеличивая количество ГББ, способен защищать клетки от эффектов свободных радикалов, но это осуществляется через индукцию биосинтеза NO.

Принимая в расчет важность изменения антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения эндотелиопротекторной активности милдроната, необходимо повышение его антиоксидантного действия, способствующего увеличению эндотелиопротекторных свойств.

Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, обладающего более выраженной эндотелиопротекторной активностью.

Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, полученное путем взаимодействия 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с гидроокисью калия и глицином в присутствии растворителя при нагревании,

где (глицинат), обладающее эндотелиопротекторной активностью.

Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное эндотелиопротекторное действие перед препаратом сравнения милдронатом за счет введения новой функциональной группы (глицинат), что позволило усилить эндотелиопротекторное свойство нового химического соединения.

Глицинат - это остаток заменимой аминокислоты глицина, которая выполняет ряд важнейших функций в организме, в частности, является центральным медиатором тормозного типа действия, улучшает метаболические процессы в тканях мозга, оказывает седативное и антидепрессивное действие, снижет психоэмоциональное напряжение, обладает свойством антиоксиданта, тем самым она позволит обеспечить повышение эндотелиопротекторного эффекта и дать возможность более широкого использования нового производного для профилактики и лечения сердечно - сосудистых заболеваний.

Предлагаемое новое производное в патентной и научно-технической литературе не описано.

Пример получения глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия

К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°С и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 1,80 г (0,024 моля) глицина. Получают 3,57 глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия, (выход 50,5% от расчетного), мелкокристаллический, очень гигроскопичный продукт, Т_разлож 195-197°С.

Найдено, %: С - 32,17; Н - 7,23; N - 14,38; C₈H₁₈N₃O₄K₁•2H₂O;

Вычислено, %: С - 32,54; Н - 7,45; N - 14,23.

ИК-спектр, см^-1: 3448, 3416, 3376, 3180, 2976, 1572, 1494, 1048, 1324.

Фармакологические свойства заявленного соединения

Опыты проводят на белых крысах-самцах линии Wistar массой 250-300 г. L-NAME (N-нитро-L-аргинин метиловый эфир) вводится внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг/сут. На 8 день от начала эксперимента под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг) вводят катетер в левую сонную артерию для регистрации показателей артериального давления (АД), болюсное введение фармакологических агентов осуществляют в правую бедренную вену.

Показатели гемодинамики: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряют непрерывно посредством датчика и компьютерной программы «Biopac Systems, Inc.». Функциональные пробы: эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВ) - внутривенное введение ацетилхолина (АХ) в дозе 40 мкг/кг, эндотелийнезависимая вазодилатация (ЭНЗВ) - внутривенное введение нитропруссида натрия (НП) в дозе 30 мкг/кг. При статистической обработке данных рассчитывали среднее значение, величину стандартного отклонения. Различия считали достоверными при p<0,05.

Пример конкретного выполнения

Болюсное внутривенное введение АХ в течение 3-5 с приводило к резкому падению артериального давления, достигающего пика у интактных животных для систолического давления (САД) - 84,3±4,4, для диастолического давления (ДАД) - 38,7±2,8, при этом в течение первых 2-3 с развивалась резкая брадикардия до 130-150 ударов в минуту. ЭНЗВ также характеризовалась снижением САД до 83,0±3,7, ДАД до 42,1±4,4 с последующим восстановлением. Блокада NO-синтазы с помощью длительного, ежедневного, в течение 7 суток внутрибрюшинного введения L-NAME (в дозе 25 мг/кг) вызывало артериальную гипертензию (САД - 190,3±6,7, ДАД - 145,0±3,9 мм рт.ст.) и приводила к меньшему снижению показателей АД после введения АХ (САД до 110,6±5,2, ДАД до 82,8±6,6 мм рт. ст.) и НП (САД до 88,7±4,7, ДАД до 50,8±4,2 мм рт.ст.) по сравнению с интактными животными.

Одновременное введение L-NAME и 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата приводило к следующим показателям АД (САД - 181,8±9,3, ДАД - 128,8±6,0 мм рт.ст.), в экспериментах с глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия (в дозе 159,6 мг/кг внутрибрюшинно) не приводило к снижению показателей исходных значений АД (САД - 181,8±8,8, ДАД - 135,1±4,2 мм рт.ст.), следовательно, и милдронат и исследуемое производное не предотвращали развитие выраженной гипертензии в экспериментах. Дозу производного рассчитывали по формуле:

где

Д₁ - доза исследуемого производного глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия;

Д₂ - доза для препарата сравнения милдроната;

M₁ - молекулярная масса глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия;

М₂ - молекулярная масса 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат (милдронат),

При выборе дозы милдроната исходили из минимальной терапевтической дозы препарата с использованием коэффициента пересчета доз для животных в данном случае для крыс (Freireich et.al., 1966, Уланова И.П. и др., 1968).

Принципиальная разница в ЭЗВ и ЭНЗВ у интактных животных и животных с введением ингибитора NO-синтазы L-NAME закономерно привела к необходимости выведения специального показателя, характеризующего степень эндотелиальной дисфункции, являющегося отношением площади треугольника над трендом реакции восстановления артериального давления (АД) в ответ на введение НП (эндотелийнезависимая вазодилатация) к площади треугольника над трендом реакции восстановления АД в ответ на введение АХ (эндотелийзависимая вазодилатация).

Рассчитывали это отношение у каждого животного интактной группы и крыс после моделирования блокады NO-синтазы и получили разницу данного показателя в 5 раз - соответственно 1,1±0,1 у интактных и 5,4±0,6 у животных, получавших L-NAME.

Таким образом, для дальнейшей оценки влияния АХ и НП при ЭЗВ и ЭНЗВ использовано это отношение как показатель коррекции эндотелиальной дисфункции. Так, в группе, где на фоне введения ингибитора NO-синтазы L-NAME вводился милдронат, это отношение соответствовало значению 2,9±0,4, а в группе с введением глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия - 2,1±0,3 (таблица 1), что говорит о наиболее выраженном эндотелиопротекторном эффекте исследуемого производного.

Результаты влияния 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и глицината 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия на коэффициент эндотелиальной дисфункции при моделировании L-NAME- индуцированного (25 мг/кг внутрибрюшинно, однократно в течение 7 дней) дефицита оксида азота приведены в таблице 1.

Таблица 1
Группы животных	Функциональная проба	САД, мм рт.ст.	ДАД, мм рт.ст.	S сосудистой реакции при проведении ЭЗВД с АХ и ЭНВД с НП, в усл. ед.	КЭД, усл. ед.
Интактные	Исходное	137,7±3,7	101,9±4,3		1,1±0,1
Интактные	АХ	84,3±4,5	38,7±2,8	1268,0±74,8	1,1±0,1
НП	83,0±3,7	42,1±4,4	1375,3±93,7
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	Исходное	190,3±6,7*	145,0±3,9*		5,4±0,6*
Получавшие L-NAME (25 мг/кг)	АХ	110,6±5,2*	82,8±6,6*	695,3±87,6*	5,4±0,6*
НП	88,7±4,7	50,8±4,2	3322,7±116,7*
L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)	Исходное	181,8±9,3**	128,8±6,**		2,9±0,4**
L-NAME (25 мг/кг)+милдронат (90 мг/кг)	АХ	84,6±3,6**	52,2±2,7*	823,96±111,4**	2,9±0,4**
НП	93.2±4,9**	57,6±6,1	2389,5±179,6**

L-NAME (25 мг/кг)+ глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калием (159,6 мг/кг)	Исходное	181,8±8,8**	135,1±4,2		2,1±0,3**
	АХ	98,5±3,3**	64,9±6,0**	1212,1±169,3**	2,1±0,3**
НП	102,8±6,5**	74,2±5,3**	2545,6±323,7**
Примечание:
* - p<0,05 в сравнении с интактной группой,
** - p<0,05 в сравнении с L-NAME,
САД - систолическое артериальное давление,
ДАД - диастолическое артериальное давление,
S - площадь над кривой восстановления артериального давления при проведении функциональных проб,
КЭД - коэффициент эндотелиальной дисфункции

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать активизацию коррекции эндотелиальной дисфункции на фоне введения L-NAME 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионатом и его производным глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия, но эндотелиопротекторный эффект производного глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата калия выше по сравнению с препаратом сравнения милдронатом за счет введения новой функциональной группы, обладающей наиболее выраженными антиоксидантными свойствами. Указанные свойства предлагаемого производного могут найти применение в медицине в комплексном лечении для коррекции эндотелиальной дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3H⁺NHCH2CH2COOKRCOO^-,
где , обладающее эндотелиопротекторной активностью.

Изобретение относится к области медицины, а именно к хирургии. .

Способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте рекомбинантным эритропоэтином при adma-подобной модели гестоза // 2466462

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для изучения возможности коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте у беременных.

Способ лечения острых тромбофлебитов нижних конечностей // 2464982

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения острых тромбофлебитов нижних конечностей. .

Способ лечения больных с хронической лимфовенозной недостаточностью нижних конечностей // 2464009

Изобретение относится к медицине, а именно к восстановительной медицине и ангиологии, и может быть использовано для лечения больных с хронической лимфовенозной недостаточностью нижних конечностей.

Способ склерозирующего лечения геморроя с использованием виброакустического воздействия // 2463090

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для склерозирующего лечения геморроя. .

Фармацевтические композиции для лечения капиллярной артериопатии // 2463048

Способ коррекции эндотелиальной дисфункции рекомбинантным эритропоэтином при adma-подобной модели гестоза // 2462766

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для изучения возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных.

Суппозитории ректальные для лечения геморроя, проктита и иных проктологических заболеваний // 2455978

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для лечения геморроя, проктита и иных воспалительных проктологических заболеваний в виде ректального суппозитория, характеризующееся тем, что оно содержит в качестве действующих веществ Югланэкс и Тыквеол, в качестве вспомогательных веществ содержит полиэтиленгликоль 1500 и эмульгатор Т2, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в граммах на 1 суппозиторий, массой 2,6 г.

Композиция, обладающая капилляропротективной активностью на основе дигидрокверцетина, и способ ее получения // 2451517

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к производству биологически активных средств на основе растительного сырья. .

Способ терапии кардиоваскулярной патологии // 2450272

Изобретение относится к медицине. .

Композиция биологически активных веществ, обладающая геропротекторной активностью, и способ комплексной коррекции возрастных изменений гормонального баланса, функций эпифиза и антиоксидантного статуса, включающий введение указанной композиции // 2464816

Изобретение относится к биологически активной композиции и может быть использовано как средство, обладающее геропротекторной активностью. .

Способ комплексной регионарной лимфотропной терапии острого среднего отита // 2464054

Изобретение относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и может быть использовано при поведении комплексной терапии острого среднего отита. .

Фармацевтическая композиция для лечения сердца пролонгированного действия // 2464018

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента кардиоселективный -адреноблокатор - метопролол, и может применяться для лечения артериальной гипертензии (моно- и комбинированная терапия с др.

Средство, стимулирующее экспрессию гена коактиватора pgc-1a // 2460524

Изобретение относится к области фармакологии медицины и касается применения трекрезана в качестве стимулятора экспрессии гена коактиватора PGC-1, что приводит к увеличению содержания митохондрий в мышечной ткани, росту работоспособности поперечно-полосатой мускулатуры.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью // 2458690

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - бромникотинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (СН3)3N+НСН2 СН2СООКRСОО-где , обладающему повышенной противоишемической активностью.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью // 2458054

Изобретение относится к области медицины, конкретно - к новому химическому соединению, производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - никотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, (CH3)3N+NHCH2 CH2COOKRCOO-, где , обладающее противоишемической активностью.

Комплекс трис-(2-гидроксиэтил)амина с бис-(2-метилфеноксиацетатом) цинка, повышающий цитокинную активность суммарной триптофанил-трнк-синтетазы // 2457837

Изобретение относится к созданию новых биологически активных соединений противосклеротического действия. .

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5- гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью // 2457202

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - 5-гидрокисиникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, (CH3)3N+HCH2CH2COOKRCOO-, где обладающее противоишемической активностью.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью // 2457198

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (CH3)3N +NHCH2CH2COOKRCOO-где , обладающему противоишемической активностью.

Способ лечения алопеции у детей // 2457004

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и дерматологии, и может быть использовано для лечения алопеции у детей. .

Средство для лечения синдрома хронической усталости, повышения работоспособности, лечения и профилактики острых респираторных вирусных инфекций // 2466735

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к разработке и производству композиций, применяемых для снятия усталости и повышения работоспособности и профилактики острых респираторных вирусных инфекций.