Соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl со связывающими партнерами

В настоящем изобретении описано соединение общей формулы 1, указанной в тексте описания, или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае независимо друг от друга m равно 0, 1; р равен 1 или 2; R1 выбран из группы, включающей

-ОН, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2,

-OC(O)NH(CH2)2Ph и -OC(O)NH(CH2)2NMe2;

R2 означает -ОН, -ОС(O)Ме, -OCH2CO2H,

-OCH2CO2Et, -N3, -N=C(NMe2)2, -NH2,

-NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3,

-NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH2CH2CO2H,

-NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph,

-NHCH2(4-пиридил), -NHCH2(2-пиридил),

-NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph),

-NHEt, -NHCHMe2, -NHCH2CHMe2,

-N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(циклопропил)

или -NHC(O)CH2CH2NMe2;

R3 означает -OMe, -OEt,

-ОСН2(циклопропил), F, -O(CH2)2NMe2

или -O(СН2)2(4-морфолино);

R4 означает -NMe2, -NEt2, -NHEt,

-NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2,

-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me,

-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2OH,

-N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2CO2H,

-N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe,

-N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me,

1-пиперидинил, 4-морфолино, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me или -CH2NH2; R5 означает -ОН или -N(R17)(R18); R17 и R18 независимо в каждом случае означают Н, (С16)-алкил, (С57)-арил-(С16)-алкил, где указанный арил содержит от нуля до двух гетероатомов, (C16)-алкокси или -[C(R19)(R20)]p-R21; R19 и R20 независимо в каждом случае означают Н, (С16)-алкил, (С16)-алкокси, амино-(С16)-алкил, ациламино, сульфониламино, (С57)-арил, (С57)-арил-(С16)-алкил или 3-10-членный гетероциклил-(С16)-алкил, содержащий в кольце от одного до двух гетероатомов; R21 независимо в каждом случае означает Н, 3-10-членный гетероциклил, содержащий в кольце один гетероатом, (C16)-алкилсульфонил, (С16)-алкилсульфонамидо или амидо; R22 означает галоген; R23 означает метил; R24 означает метил и R25 означает метил; где указанный арил означает 5-7-членное кольцо, содержащее от нуля до двух гетероатомов, и указанный арил или указанный гетероциклил могут быть незамещенными или замещенными галогеном, (С16)-алкилом или амино. Также описана фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков Bcl-2 и/или Bcl-XL, включающая указанное выше соединение, а также описан способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-XL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, вводят указанное выше соединение в терапевтически эффективном количестве. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 6 ил., 125 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы 1

или его фармацевтически приемлемая соль,
где в каждом случае независимо друг от друга
m равно 0, 1;
р равен 1 или 2;
R1 выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe2,
-OC(O)NH(CH2)2Ph и -OC(O)NH(CH2)2NMe2;
R2 означает -ОН, -ОС(O)Ме, -ОСН2СО2Н, -OCH2CO2Et, -N3, -N=С(NMe2)2,
-NH2, -NMe2, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF3, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh,
-NHC(O)CH2CH2CO2H, -NHC(O)CH2CH2CO2Me, -NHCH2Ph, -NHCH2(4-пиридил), -NHCH2(2-пиридил), -NHCH2(4-(CO2H)Ph), -NHCH2(3-(CO2H)Ph), -NHEt,
-NHCHMe2, -NHCH2CHMe2, -N(CH2CHMe2)2, -NHCH2(циклопропил) или
-NHC(O)CH2CH2NMe2;
R3 означает -ОМе, -OEt, -ОСН2(циклопропил), F, -O(CH2)2NMe2 или -O(СН2)2(4-морфолино);
R4 означает -NMe2, -NEt2, -NHEt, -NHCH2CHMe2, -N(Me)CH2CHMe2,
-N(Me)CH2CH2NHS(O)2Me,
-N(Me)CH2CH2NHS(O)2CF3, -NHCH2CH2OH, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2CO2H,
-N(Me)CH2C(O)NH2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, -N(Me)CH2C(O)NMe2, -NHC(O)Me,
1-пиперидинил, 4-морфолино, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, -NH2, -NO2, Br, Cl, F, -C(O)Me или -CH2NH2;
R5 означает -ОН или -N(R17)(R18);
R17 и R18 независимо в каждом случае означают H, (С16)-алкил, (C5-C7)-арил-(С16)-алкил, где указанный арил содержит от нуля до двух гетероатомов,
16)-алкокси или -[C(R19)(R20)]p-R21;
R19 и R20 независимо в каждом случае означают Н, (С16)-алкил,
16)-алкокси, амино-(С16)-алкил, ациламино, сульфониламино, (С57)-арил, (C57)-арил-(С16)-алкил или 3-10-членный гетероциклил-(С16)-алкил, содержащий в кольце от одного до двух гетероатомов;
R21 независимо в каждом случае означает Н, 3-10-членный гетероциклил, содержащий в кольце один гетероатом,
16)-алкилсульфонил, (С16)-алкилсульфонамидо или амидо;
R22 означает галоген;
R23 означает метил;
R24 означает метил; и
R25 означает метил;
где указанный арил означает 5-7-членное кольцо, содержащее от нуля до двух гетероатомов, и указанный арил или указанный гетероциклил могут быть незамещенными или замещенными галогеном, (С16)-алкилом или амино.

2. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН.

3. Соединение по п.1, где R2 означает -ОН или -NH2.

4. Соединение по п.1, где R3 означает -NH2.

5. Соединение по п.1, где R2 означает -ОН.

6. Соединение по п.1, где R3 означает -ОМе.

7. Соединение по п.1, где R4 означает амино.

8. Соединение по п.1, где R4 означает -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH,
-N(Me)CH2C(O)NMe2, -N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

9. Соединение по п.1, где R4 означает -NMe2.

10. Соединение по п.1, где R22 выбран из F и Cl; и m равно 0 или 1.

11. Соединение по п.1, где R22 означает F; и m равно 0 или 1.

12. Соединение по п.1, где R22 выбран из F и Cl; и m равно 1.

13. Соединение по п.1, где R22 означает F; и m равно 1.

14. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; и R2 означает -ОН или -NH2.

15. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; и R3 означает -ОМе.

16. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; и R4 означает амино.

17. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; и R4 означает -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2,
-N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

18. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; и R4 означает -NMe2.

19. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R23 означает метил; R24 означает метил; и R25 означает метил.

20. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; R4 означает метил; R24 означает метил; и R25 означает метил.

21. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; R4 означает аминогруппу; R23 означает метил; R24 означает метил; и R25 означает метил.

22. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; R4 означает -NMe2, -N(Me)CH2CH2OH, -N(Me)CH2C(O)NMe2,
-N(Me)CH2C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил; R23 означает метил; R24
означает метил; и R25 означает метил.

23. Соединение по п.1, где R1 означает -ОН; R2 означает -ОН или -NH2; R3 означает
-ОМе; R4 означает -NMe2; R23 означает метил; R24 означает метил; и R25 означает метил.

24. Соединение, выбранное из группы, включающей:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков Bcl-2 и/или Bcl-xL, включающая соединение по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, вводят соединения по любому из п.п.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

27. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак или неопластическое заболевание.

28. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак.

29. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает неопластическое заболевание.

30. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение выбрано из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластоцитарный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфолейкоз, полицитемию (эритроцитоз Vera), болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, макроглобулинемию (болезнь Вальденстрема), заболевание тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак (базалиому), аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, рак желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую нейрому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и внутриматочный рак.

31. Способ по п.28, где рак означает фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому клеток коры головного мозга, хронический лимфолейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, колоректальный и эндометриальный рак, рак яичника, рак легких, злокачественную гепатому, множественную миелому, рак головы и шеи или рак яичка.

32. Способ по п.28, где в опухоли наблюдается хромосомная транслокация t (14, 18).

33. Способ по п.28, где опухоль сверхэкспрессирует белок Bcl-2 и/или Bcl-xL.

34. Способ по п.28, где рост и выживание опухоли зависит от белка Bcl-2 и/или Bcl-xL.

35. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, совместно вводят по меньшей мере один химиотерапевтический агент в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

36. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят парентерально.

37. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, местно или интраназально.

38. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят системно.

39. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает млекопитающего.

40. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает примата.

41. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает человека.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения , -бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-3-оксопентана и , -бис-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-3,6-диоксооктана, который заключается во взаимодействии насыщенного сероводородом водного 37%-ного раствора формальдегида с , -диамин-3-оксопентаном или , -диамин-3,6-диоксооктаном при мольном соотношении исходных реагентов , -диамин-3-оксопентан ( , -диамин-3,6-диоксооктан): CH2O:H2 S, равном 1:6:4 при температуре 50-70°C и атмосферном давлении в течение 3 ч.

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Изобретение относится к 2-аминопропилморфолино-5-арил-6Н-1,3,4-тиадиазинам, дигидробромидам (общей формулы I) и 2-аминопропилморфолино-4-арилтиазолам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Изобретение относится к новым бензотиазолоновым производным формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим агонистической активностью в отношении 2-адренорецепторов, к способу их получения и к их применению в изготовлении лекарственного средства.

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидинов, обладающим свойствами ингибитора PGDS. .

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1), где R1 представляет собой С1-С 4галогеналкильную группу, R2 представляет собой атом галогена, R3 представляет собой C1 -С6алкильную группу, C1-С6алкоксигруппу или атом галогена, m равно целому числу от 0 до 5, n равно целому числу от 0 до 4, М представляет собой атом кислорода или атом серы, R4 является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к новой ксинафоатной соли N4-[(2,2-дифтор-4H-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6-ил]-5-фтор-N2-[3-(метиламинокарбонилметиленокси)фенил]-2,4-пиримидиндиамина, указанной ниже структурной формулы.

Изобретение относится к соединению формулы (I): или к его фармацевтически приемлемой соли, где -A-(R1)a означает группу; -B-(R2)b означает группу, указанную в п.1 формулы, R3 означает водород; Х означает СН2 или О; и Y означает CH2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным 5-(4-(галогеналкокси)фенил)пиримидин-2-амина, обладающим ингибирующей активностью в отношении c-kit, PDGFR , PDGFR киназ, необязательно в виде изомеров или фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы: , в которой В выбран из группы, включающей пиридин, пиридазин, пиримидин и оксазол, которые необязательно могут быть замещены галогеном, C1-7-алкилом или C1-7-алкоксигруппой; L1 выбран из группы, включающей -NH-, -C(O)NH- и -NHC(O)-, А обозначает C3-C12-циклоалкил, C6 -C12-арил, 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О, N и S, или бициклический гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из бензимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, где циклоалкил, арил, моно- или бициклический гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из цианогруппы, галогена, оксогруппы, C 1-7-алкила, C1-7-галогеналкила, C1-7 -алкоксигруппы, C1-7-галогеналкоксигруппы, аминогруппы, ди-C1-7-алкиламиногруппы, C1-7-алкилтиогруппы и C3-8-циклоалкила, L2 обозначает двухвалентный остаток, выбранный из группы, включающей: двухвалентную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, двухвалентную алкенильную группу, содержащую от 2 до 3 атомов углерода, -C(O)-, -C(O)-[R 4]e-R5-, в которой e равно 0 и R 5 выбран из группы, включающей двухвалентную C1 -C4-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, C4-C8-циклоалкильную группу, фенильную группу и 5- или 6-членную гетероциклильную группу, содержащую гетероатом N, -C(O)-NH-, -(CH2 )1-3-C(O)-NH-(CH2)1-3-, -C(O)-NH-R 4-, в которой R4 выбран из группы, включающей двухвалентную C1-C7-алкильную группу, необязательно замещенную еще одним C1-4-алкилом, циклогексильную группу и циклопентильную группу, и Е выбран из группы, включающей: СООН, сложноэфирную группу карбоновой кислоты, или к его фармацевтически приемлемым солям.
Наверх