Ингибиторы hcv ns3 протеазы

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям формулы (I), которые могут быть использованы как ингибиторы протеазы NS3 вируса гепатита С (HCV), к их синтезу и их применению для лечения или профилактики инфекции HCV. Соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль, в которой

выбран из группы, состоящей из группы циклов, значение которых указано в п.1 формулы, причем

замещен заместителями числом от 0 до 4, выбранными из W, R5 или оксо; причем указанные заместители W и R5 расположены на одном или более кольцевых атомов, выбранных из С и N; R1 выбран из группы, состоящей из -СО2R10 и

-CONR10SO2R6; R2 выбран из группы, состоящей из С16алкила и С36алкенила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C8 алкила и С3-C8циклоалкила; R5 выбран из группы, состоящей из Н, атомов галогена,

-ОН, C16алкокси, С16алкила, -CN, -СF3, -ОСF3, -С(O)ОН, -С(O)СН3, C16галогеналкила, фенила, нафтила и -O-фенила; R6 выбран из группы, состоящей из С36циклоалкила, причем указанные R6 замещены от 0 до 2 независимо выбранных заместителей W; Y выбран из группы, состоящей из -С(O)-,

-ОС(O)-, -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-, где D выбран из группы, состоящей из Н и C16алкила, L выбран из группы, состоящей из прямой связи, групп -G-(С16алкилен)- и - (C1-C6алкилен)-G-, где указанный G обозначает -O-, указанный алкилен и алкенилен замещены от 0 до 4 заместителей Е, независимо выбранных из группы, состоящей из C16 алкила, и указанные D и E могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов N; Z выбран из группы, состоящей из -С(O)- и прямой связи; М выбран из группы, состоящей из C1-C12 алкиленов и С212 алкениленов, причем указанный М замещен с от 0 до 2 заместителей RA, независимо выбранных из группы, состоящей из С16алкила, =СН2, и 2 смежных заместителя R71 могут вместе с атомами, с которыми они связаны, образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О; Х выбран из группы, состоящей из -O-, -СН2О-, -NHC(O)O-, -СН2NНС(O)O-, -С≡ССН2O-, -С(O)O-, -(СН2)3О-, -OC(O)NH-, (СН2)2С(O)NН-, -C(O)NH- и прямой связи; каждый W независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, -OR10, C16 алкила, -CN, -СF3, -CO2R10, C16 галогеналкила, фенила и нафтила; и каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и С16алкила. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 138 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой:

X выбран из группы, состоящей из группы циклов, состоящей из:

причем замещен заместителями числом от 0 до 4, выбранными из W, R5 или оксо; причем указанные заместители W и R5 расположены на одном или более кольцевых атомов, выбранных из С и N;
R1 выбран из группы, состоящей из -CO2R10 и -CONR10SO2R6;
R2 выбран из группы, состоящей из C16алкила и C3-C6алкенила;
R3 выбран из группы, состоящей из Н, C18алкила и C3-C8циклоалкила;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, атомов галогена, -ОН, C1-C6алкокси,
C16алкила, -CN, -CF3, -OCF3, -С(О)ОН, -С(O)СН3, C1-C6галогеналкила, фенила, нафтила и -O-фенила;
R6 выбран из группы, состоящей из C3-C6циклоалкила, причем указанные R6 замещены от 0 до 2 независимо выбранных заместителей W;
Y выбран из группы, состоящей из -С(О)-, -ОС(О)-, -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-, где
D выбран из группы, состоящей из Н и C16алкила,
L выбран из группы, состоящей из прямой связи, групп -G-(C16алкилен)- и
- (C1-C6алкилен)-G-, где указанный G обозначает -O-, указанный алкилен и алкенилен замещены от 0 до 4 заместителей Е, независимо выбранных из группы, состоящей из C16алкила, и
указанные D и Е могут вместе образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 атомов N;
Z выбран из группы, состоящей из -С(О)- и прямой связи;
М выбран из группы, состоящей из C1-C12алкиленов и C2-C12алкениленов, причем указанный М замещен с от 0 до 2 заместителей RA, независимо выбранных из группы, состоящей из C16алкила, =СН2, и 2 смежных заместителя R71 могут вместе с атомами, с которыми они связаны, образовывать 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О;
Х выбран из группы, состоящей из -O-, -СН2О-, -NHC(O)O-, -CH2NHC(O)O-,
-С≡ССН2О-, -С(O)O-, -(СН2)3О-, -OC(O)NH-, (CH2)2C(O)NH-, -C(O)NH- и прямой связи;
каждый W независимо выбран из группы, состоящей из атомов галогена, -OR10,
C16алкила, -CN, -CF3, -CO2R10, C1-C6галогеналкила, фенила и нафтила; и
каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из Н и C16алкила.

2. Соединение по п.1, в котором каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из Н, -Br, -Cl, -CN, фенила, -O-фенила, -OCF3, -ОСН3, -ОН, C1-C6алкокси,
C16алкила, -CF3, -С(О)ОН и -С(O)СН3.

3. Соединение по п.1, в котором R1 выбран из группы, состоящей из -CO2R10 и -CONR10SO2R6.

4. Соединение по п.3, в котором R1 выбран из группы, состоящей из -С(О)ОН и
-С(О) NHSO2циклопропила.

5. Соединение по п.1, в котором R2 выбран из группы, состоящей из C16алкила и C2-C6алкенила.

6. Соединение по п.5, в котором R2 выбран из группы, состоящей из -СН=СН2,
-СН2СН3 и -СН2СН=СН2.

7. Соединение по п.1, в котором R3 выбран из группы, состоящей из Н, C1-C8алкила и С38циклоалкила.

8. Соединение по п.7, в котором R3 выбран из группы, состоящей из Н, -С(СН3)3,
-(СН2)3СН3, циклогексила и -СН(СН3)2.

9. Соединение по п.1, в котором М выбран из группы, состоящей из C1-C12алкилена и C2-C12алкенилена, причем М замещен от 0 до 2 заместителями RA, выбранными из группы, состоящей из C16алкила и =СН2.

10. Соединение по п.9, в котором М выбран из группы, состоящей из
-СН=СН(СН2)5, -(СН2)7-, -СН2СН=СН(СН2)4-, -(СН2)6-, -СН=СН(СН2)4-,
-СН=СН(СН2)3С(СН3)2СН2-, -(CH2)5-, -СН=СН(СН2)3-, -(СН2)4-,
-(СН2)3-, -СН=СН(СН2)2С(СН3)2СН2-, -(СН2)4С(СН3)2СН2-, -С(=СН2)(CH2)5-,
-С(=СН2)(CH2)3- и -СН2СН=СН(СН2)3-, причем М замещен от 0 до 2 заместителями RA, выбранными из группы, состоящей из C1-C6алкила и =СН2.

11. Соединение по п.1, в котором Z-M-Y выбран из группы, состоящей из

12. Соединение по п.1, в котором Y выбран из группы, состоящей из -C(O)N(D)L- и -LN(D)C(O)-.

13. Соединение по п.1, в котором один заместитель RA и один заместитель, выбранный из заместителей D и Е, вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее от 0 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N.

14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:









15. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), по п.15, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из противовирусных агентов против HCV, иммуномодуляторов и противоинфекционных средств.

17. Фармацевтическая композиция, пригодная для ингибирования NS3 протеазы вируса гепатита С (HCV), по п.15, дополнительно содержащая второе терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из ингибиторов протеазы HCV и ингибиторов HCV NS5B полимеразы.

18. Применение соединения по п.1 в получении лекарственного средства для ингибирования у пациента активности HCV NS3 протеазы.

19. Применение соединения по п.1 в получении лекарственного средства для профилактики или лечения у пациента инфекции HCV.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения органических соединений, например, включая соли органических соединений и способы их получения. .
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу очистки макролидов. .

Изобретение относится к новому способу синтеза соединения 5, ключевого промежуточного соединения в синтезе сильных противоопухолевых агентов эктенасцидина 743 (1) и фталасцидина (2) и легодоступных промежуточных соединений 3b и 4.
Изобретение относится к новой кристаллической несольватированной форме 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицина, который имеет кристаллическую решетку со следующими параметрами: а=14,37Å, b=11,24Å, с=18,31Å, объем 2805Å.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Промежуточные продукты-метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилаты; метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилаты; способ получения метил 6, 9-диарил-11-ароил-2-(о-гидроксифенил)-3,4,10-триоксо-7-окса-2,9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилатов; метил 11-бензоил-2-о-гидроксифенил-3,4,10-триоксо-9-п-толил-6-фенил-7-окса-2, 9-диазатрицикло[6.2.1.01,5]ундец-5-ен-8-карбоксилат, обладающий противомикробной активностью // 2383550
Изобретение относится к новым промежуточным соединениям - метил 7-арил-4,9-диароил-3-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2,6-диоксо-1,7-диазаспиро[4.4]нона-3,8-диен-8-карбоксилатам формулы III Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IIIa); и Ar1 =C6H4Br-п, Аr2=С6 H4ОЕt-п, Ar3=C6H4 Me-п (IIIб), для получения метил 6,9-диарил-11-ароил-2-(о-гидpoкcифeнил)-3,4,10-тpиoкco-7-oкca-2,9-диaзaтpициклo[6.2.1.0 1,5]ундeц-6-ен-8-карбоксилатов формулы IV где Ar1=Ar2=Ph, Ar 3=C6H4Me-п (IVa); Arl=C 6H4Br-п Ar2=C6H4 OEt-п, Аr3=С6Н4Ме-п (IVб), проявляющих противомикробную активность и используемых в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, и способу их получения.

Изобретение относится к оксабиспидиновым соединениям формулы I, где R1 представляет собой С1-12алкил (причем данная алкильная группа замещена группой, выбранной из фенила, Het1, N(R5a )R6, -OR5c, -S(O)2N(R9b )R9c и -N(R9b)S(O)2R9c ); R5a представляет собой Н; R5c представляет собой C1-6алкил (который замещен фенилом) или фенил; R6 представляет собой Н или -C(O)OR10b; R10b представляет собой C1-6алкил; R 9b в каждом случае использования в данном описании изобретения представляет собой Н или C1-6алкил; R9c и R9d в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогено и фенила), фенил или Het7, либо R 9c представляет собой Н; R2 представляет собой Н или OR13; R3 представляет собой Н; R 13 представляет собой Н; Het1 и Het7 независимо представляют собой пяти-двенадцатичленные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода и азота, причем эти группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено и C1-6 алкила; А представляет собой прямую связь, -J-, J-S(O)2 N(R19b)- или -J-N(R19c)S(O)2 - (причем в последних двух группах - J присоединен к азоту оксабиспидинового кольца); В представляет собой Z-{[С(O)]aC(Н)(R 20a)}b-, -Z-[C(O)]cN(R20b )-, -Z-N(R20c)S(O)2-, -Z-S(O)2 N(R20d)-, -Z-S(O)n-, -Z-O- (причем в последних шести группах Z присоединен к атому углерода, несущему R 2 и R3), -N(R20e)-Z-, -N(R20f )S(O)2-Z-, -S(O)2N(R20g)-Z- или -N(R20h)C(O)O-Z- (причем в последних четырех группах Z присоединен к фенильной группе, которая возможно замещена группой R4); J представляет собой С1-6алкилен, возможно прерванный группой -S(O)2N(R19d )- или -N(R19e)S(O)2- и/или возможно замещенный заместителем, выбранным из -ОН; Z представляет собой прямую связь или С1-4алкилен, возможно прерванный группой -N(R 20i)S(O)2- или -S(O)2N(R20j )-; a, b и с независимо представляют собой 0 или 1; n представляет собой 0, 1 или 2; R19b-R19e в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6алкил; R 20a представляет собой Н или вместе с единственным заместителем R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, представляет собой С2-4алкилен, возможно прерванный или заканчивающийся О, N(H) или группой N(С1-6алкил); R20b представляет собой Н или C1-6алкил; R20c -R20j в каждом случае использования в данном описании изобретения независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; или R20g и R20i независимо представляют собой C1-6алкил, замещенный 3,5-диметилизоксазолилом; G представляет собой СН; R4 представляет собой один или более чем один возможный заместитель, выбранный из циано, галогено, С1-4алкила и C1-6алкокси, возможно замещенного одним или более галогено, и заместитель R4 по положению фенильной группы, являющемуся орто-положением относительно положения, по которому присоединена группа В, может вместе с R20a представлять собой С2-4алкилен, прерванный или заканчивающийся О или N(H) или группой N(С1-6алкил); R41-R46 независимо представляют собой Н; где каждая группа фенил возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено, циано, C1-6алкилаи C1-6 алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более атомами галогена); или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении.

Изобретение относится к новым солям присоединения кислоты соединения формулы I где R2 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, где каждая арильная группа, если не оговорено особо, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, C 1-6алкил, C1-6алкокси, -N(R 14a)R14b, -C(O)R14c , -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e )R14f, -N(R14g)C(O)R 14h, -N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2 R13c и/или -OS(O)2 R13d, где радикалы от R 13b до R13d независимо представляют собой C1-6алкил; R14a и R14b независимо представляют собой Н, C1-6алкил, или совместно представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо; радикалы от R14c до R14m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; А представляет собой где R16 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С 1-4перфторалкил или фенил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогено, нитро и C 1-6алкокси.

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия.

Изобретение относится к новым производным дигидроиндолона формулы I или его фармацевтически приемлемым солям: где значения R1-R9 , R16, R17, n1, n2, n3, m приведены в п.1 формулы.

Ингибиторы hcv ns3 протеазы

Наверх