Комбинированное применение производного простагландина и ингибитора протонового насоса для лечения желудочно-кишечных заболеваний

Предложено: применение комбинации (а) 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производного простагландина, представленного формулой (II) и (b) ингибитора Н⁺, К⁺-АТФазы, который представляет собой соединение общей формулы (II) в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом для изготовления фармацевтическая композиции, (проявляющей синергетический эффект при лечении желудочно-кишечных расстройств), для лечения желудочно-кишечных заболеваний и соответствующие способ лечения и синергетическая фармацевтическа композиция того же назначения. Показан синергизм сочетаний 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифторпростагландина Е1 в сочетании с омепразолом или с лансопразолом в снижении размера язвы желудка. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 5 пр.

простагландин

ингибитор H⁺, К⁺-АТФазы

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей конкретное производное простагландина и ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы, к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих с помощью указанной композиции.

Уровень техники

Ингибиторы протонового насоса (РР1) являются сильными ингибиторами секреции кислоты в желудке путем ингибирования Н⁺,К⁺-АТФазы, фермента, участвующего в конечной стадии продуцирования иона водорода в париетальных клетках, и высокоэффективны в лечении заболеваний, связанных с кислотой желудочного сока, таких, как язва желудка, кровоточащая язва, язва двенадцатиперстной кишки, язва, вызванная NSAID, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, инфекции Helicobacter pylori, синдром Золлингера-Эллисона, профилактика, связанная с ингибиторами NSAID или СОХ2, расстройство пищеварения и гастрит у человека. В настоящее время доступны пять различных РР1, которые включают омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и пантопразол. Все указанные средства представляют собой замещенные бензимидазолы, которые ингибируют конечный обычный путь секреции кислоты в желудке.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь относится к движению содержимого желудка, направленному в обратную сторону из желудка в пищевод. Когда указанный рефлюкс приводит к симптоматическим состояниям или гистологическим изменениям, он называется гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (GERD). Обратное движение содержимого желудка в пищевод может приводить к воспалению, гиперплазии эзофагиальной выстилки, язвам пищевода и пищеводу Барретта. GERD обычно представляет собой хроническое рецидивирующее состояние. Приблизительно 44% взрослого населения США испытывают изжогу, по меньшей мере, один раз в месяц, 18% испытывают изжогу, по меньшей мере, два раза в неделю и 7% ежедневно испытывают изжогу. Приблизительно один миллион американцев страдает эрозивным эзофагитом, и у целых 20% этих людей развиваются осложнения, подобные эзофагиальным структурам. Терапия GERD направлена на устранение симптомов у пациента, уменьшение частоты и продолжительности рефлюкса, залечивание поврежденной слизистой и предотвращение развития осложнений. Тактика лечения GERD включает изменение образа жизни, терапию для подавления кислотности и, возможно, хирургическое вмешательство. Изменения образа жизни включают подъем изголовья постели, изменения в диете, прекращение курения и снижение массы тела. Ингибиторы протонового насоса являются главным фактором терапии для подавления кислотности в случае GERD.

Пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки также представляет собой хроническое заболевание, для которого типичны обострения и ремиссии. Примерно у 10% всех американцев на протяжении жизни развивается пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки. Язва двенадцатиперстной кишки встречается чаще, чем язва желудка. Язва двенадцатиперстной кишки обычно имеет место у людей в возрасте от 25 до 55 лет, тогда как язва желудка чаще всего встречается у людей в возрасте от 55 до 65 лет. Пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются в результате аномалий в выделении кислоты, защите слизистой, и в моторике. Helicobacter pylori и нестероидные противовоспалительные средства также играют важную роль в развитии язвенного заболевания. Лекарственная терапия для пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки нацелена на уменьшение кислотности желудочного сока и усиление защиты слизистой.

Синдром Золлингера-Эллисона (ZES) представляет собой состояние гиперсекреции кислоты, вызванное секретирующей опухолью в поджелудочной железе. ZES имеет место примерно у 0,1% пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. Он диагностируется, когда пациенты имеют базальный кислотный выброс больше 15 м-экв/час. Ингибиторы протонового насоса представляют собой предпочтительные лекарственные средства для терапии ZES.

Ингибиторы протонового насоса представляют собой наиболее эффективные доступные средства для подавления кислотности. Все пять из имеющихся средств, по-видимому, имеют одинаковую эффективность при лечении GERD, язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки. Однако имеются сообщения о том, что эзомепразол (40 мг) более эффективен для регулирования секреции кислоты, чем омепразол (40 мг), пантопразол (40 мг) или лансопразол (30 мг) [Medical Letter vol.43 (W1103B), 2001]. Так как таблетки пантопразола и рабепразола невозможно раздробить или сделать из них рецептуру в виде суспензии, эти два PPI не подходят для лечения больных или пациентов, испытывающих трудности при глотании [CIGNA HEALTHCARE COVERAGE POSITION Number 4005].

Простагландины (далее именуемые PG) являются членами класса органических карбоновых кислот, которые содержатся в тканях или органах человека и других млекопитающих, и обладают широким спектром биологической активности. PG, найденные в природе (первичные PG), обычно имеют каркас простановой кислоты, как показано в формуле (А):

PG классифицируют на несколько типов по их структуре и заместителям в пятичленном кольце, например,

Простагландины A (PGA);

Простагландины В (PGB);

Простагландины С (PGCs);

Простагландины D (PGD);

Простагландины Е (PGE);

Простагландины F (PGF);

и т.п. Кроме того, они делятся на PG₁, содержащие двойную связь в 13,14-положениях; PG₂, содержащие двойные связи в 5,6- и 13,14-положениях и PG₃, содержащие двойные связи в 5,6-, 13,14- и 17,18-положениях. Как известно, PG обладают различными видами фармакологической и физиологической активности, например, вазодилатирующей, индуцирующей воспаление, агрегацию тромбоцитов, стимулирующей мышцы матки, мышечную активность кишечника, обладают противоязвенным действием и т.п. Основные простагландины, продуцируемые в желудочно-кишечной (GI) системе человека, являются простагландинами Е, I и F типов [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995)].

В нормальных физиологических условиях эндогенно продуцируемые простагландины играют основную роль в сохранении функции GI, включая регуляцию желудочно-кишечной подвижности и транзита и регуляцию консистенции кала [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J., 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Suers, Am J Physiol., 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990)]. При введении фармакологических доз показано, что, как PGE₂, так и PCF_2α, стимулируют кишечный транзит и вызывают диарею. [Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976)]. Кроме того, диарея является наиболее часто отмечаемым побочным эффектом мисопростила, аналога PGE₁, разработанного для лечения таких заболеваний, как язва желудка и двенадцатиперстной кишки [Monk, et al., Drugs 33 (1): 1-30 (1997)].

PGE или PGF могут стимулировать кишечное сокращение, но эффект энтеропулинга слабый. Соответственно, невозможно применять PGE или PGF в качестве слабительных, из-за побочных эффектов, таких как кишечное сокращение, которое вызывает боль в животе.

Описаны разнообразные механизмы, включающие модификации ответов нервов тонкого кишечника, изменение сокращений гладкой мускулатуры, стимулирование слизистой секреции, стимулирование клеточной ионной секреции (конкретно электрогенного Cl^- переноса) и увеличение объема кишечной жидкости, чтобы способствовать эффектам GI простагландинов [Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Rampton, Prostaglandins: Biology and Chemistry of Prostaglandins and Related Eicosanoids 323-344 (Churchill Livingstone, 1988); Hawkey, et al., Gastroenterology, 89: 1162-1188 (1985); Eberhart, et al., Gastroenterology, 109: 285-301 (1995); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res, 2:507-520 (1976); Main, et al., Postgrad Med J, 64 Suppl 1: 3-6 (1988); Sanders, Am J Physiol., 247: G117 (1984); Pairet, et al., Am J Physiol., 250 (3 pt 1): G302-G308 (1986); Gaginella, Textbook of Secretory Diarrhea 15-30 (Raven Press, 1990); Federal Register Vol.50, No. 10 (GPO, 1985); Pierce, et al., Gastroenterology 60 (1): 22-32 (1971); Beubler, et al., Gastroenterology, 90: 1972 (1986); Clarke, et al., Am J Physiol., 259: G62 (1990); Hunt, et al., J Vet Pharmacol Ther., 8 (2): 165-173 (1985); Dajani, et al., Eur J Pharmacol, 34(1): 105-113 (1975); Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management 1451-1471 (WB Saunders Company, 1998)]. Простагландины, как было дополнительно показано, обладают цитопротективным действием [Sellin, Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. (WB Saunders Company, 1998); Robert, Physiology of the Gastrointestinal Tract 1407-1434 (Raven, 1981); Robert, Adv Prostaglandin Thromboxane Res 2:507-520 (1976); Wallace, et al., Aiiment Pharmacol Ther 9: 227-235 (1995)].

В патентах США №5225439, 5166174, 5284858, 5428062, 5380709, 5886034 и 6265440 указано, что некоторые производные простагландинов Е эффективны для лечения язв, таких, как язва двенадцатиперстной кишки и язва желудка.

Патент США №5317032 (Ueno et al.) описывает слабительные средства, аналоги простагландинов, включающие существование бициклических таутомеров и патент США №6414016 (Ueno) описывает бициклические таутомеры как обладающие сильно выраженной активностью в качестве средств против запора. Бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогена, можно применять в небольших дозах для ослабления запора. Таутомеры, замещенные в С-16 положении, особенно атомами фтора, можно применять в небольших дозах для ослабления запора.

Патентная публикация США №2003/0130352 (Ueno et al.) описывает производное простагландина, которое открывает и активирует хлоридные каналы, особенно С1С каналы, особенно С1С-2 канал.

Патентная публикация США №2003/0166632 (Ueno) описывает открыватель С1С-2 канала, который эффективен для лечения заболевания или состояния, ответственного за открытие С1С-2 канала.

Патентная публикация США №2003/0119898 (to Ueno et al.) описывает конкретную композицию галогенированного аналога простагландина для лечения и профилактики запора.

Патентная публикация США№2004/0138308 (to Ueno et al.) описывает открыватель хлоридных каналов, особенно производное простагландина для лечения дискомфорта в брюшной полости и лечения функциональных желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженных кишок и функциональное расстройство пищеварения.

Международная публикация заявки WO 00/35448 описывает фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор протонного насоса и конкретный желудочный антисекреторный аналог простагландина для применения в лечении желудочно-кишечных заболеваний.

Сообщают, что мисопростол, один из желудочных антисекреторных аналогов простагландина, ингибирует агрегацию тромбоцитов [Journal of Physiology and Pharmacology 2002, 53, 4, 635-641]. Сообщают также, что орнопростил, один из желудочных антисекреторных аналогов простагландина, обладает действием против агглюцинации тромбоцитов, чтобы усилить кровотечение, поэтому его с осторожностью следует вводить больным с геморрагической язвой (пакет со вставкой орнопростила).

Раскрытие изобретения

Цель настоящего изобретения состоит в создании новой комбинации известных соединений, применимой для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Другими словами, цель настоящего изобретения состоит в создании новой композиции известных соединений, применимой для лечения желудочно-кишечных заболеваний. Еще одной целью настоящего изобретения является создание способа лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей (а) фармацевтически эффективное количество производного простагландина (PG), представленного формулой (I):

где L, М и N представляют собой водород, гидроксил, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере один из L и М представляет собой группу, не являющуюся водородом, и пятичленное кольцо содержит, по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -СН₂ОН, -COCH₂OH, -СООН или их функциональные производные;

В представляет собой простую связь, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь,

где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшей алкокси группами одновременно;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O,

и

(b) фармацевтически эффективное количество ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы и

фармацевтически приемлемый эксципиент. Композиция применима для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, комбинации (а) фармацевтически эффективного количества производного простагландина (PG), представленного формулой (I)

и

(b) фармацевтически эффективного количества ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированному применению (а) производного простагландина (PG), представленного формулой (I) и (b) ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы для изготовления фармацевтической композиции для лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего.

Краткое описание чертежей

Фигура 1 представляет собой диаграмму, показывающую действие 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1 (производного 1) на суммарный кислотный выброс у крыс. Значения являются средними ±S.E. для 6 животных.

##р<0,01 по сравнению с контрольной группой, которая получала физиологический раствор (t-тест Стьюдента).

Осуществление изобретения

(а) Производное формулы (I)

Номенклатура производных простагландинов, используемая здесь, основана на системе нумерации простановой кислоты, представленной в приведенной выше формуле (А).

Формула (А) показывает основной каркас из С-20 атомов углерода, но настоящее изобретение не ограничивается производными, содержащими такое же число атомов углерода. В формуле (А) нумерация атомов углерода, которые составляют основной каркас производных PG, начинается с карбоновой кислоты (номер 1), и атомам углерода в α-цепи дают номера с 2 до 7 по отношению к пятичленному кольцу, атомы в кольце имеют номера от 8 до 12 и атомы в ω-цепи получают номера от 13 до 20. Когда число атомов углерода в α-цепи уменьшается, номера исключаются, начиная от положения 2; и когда число атомов углерода в α-цепи увеличивается, производные называются замещенными производными, содержащими соответствующие заместители в положении 2 вместо карбоксильной группы (С-1). Аналогично, когда число атомов углерода в ω-цепи уменьшается, номера исключаются, начиная от положения 20; и когда число атомов углерода в ω-цепи увеличивается, атомы углерода в положениях свыше 20 называют как заместители. Стереохимия производного такая, как в представленной выше формуле (А), если не указано иное.

Обычно каждый из терминов PGD, PGE и PGF представляет производное PG, содержащее гидрокси группы в положениях 9, но в настоящем описании указанные термины также включают производные, содержащие заместители, отличные от гидроксигруппы, в положениях 9 и/или 11. Такие производные называют 9-дегидрокси-9-замещенные производные PG или 11-дегидрокси-11-замещенные производные PG. Производное PG, содержащее водород вместо гидроксильной группы называют просто 9-или 11-деокси-производное PG.

Как указано выше, номенклатура производных PG базируется на каркасе протановой кислоты. Однако в том случае, когда производное имеет структуру, частично аналогичную структуре простагландина, можно использовать сокращение «PG». Таким образом, производное PG, α-цепь которого увеличена на два атома углерода, т.е. содержит 9 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(2-карбоксиэтил)-производным PG. Аналогично, производное PG, содержащее 11 атомов углерода в α-цепи, называют 2-декарбокси-2-(4-карбоксибутил)-производным PG. Кроме того, производное PG, ω-которого увеличена на два атома углерода, т.е. содержит 10 атомов углерода в ω-цепи, называют 20-этильным производным PG. Указанные производные, однако, можно также называть по номенклатуре ЮПАК (IUPAC).

Примеры аналогов (включающих замещенные производные) или производных PG включают такие соединения, в которых карбоксильная группа на конце α-цепи является этерифицированной, соединение с удлиненной α-цепью и его физиологически приемлемую соль, соединение, содержащее двойную связь в положении 2-3 или тройную связь в положении 5-6, соединение, содержащее заместитель(и) в положении 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 и/или 20, и соединение, содержащее низшую алкильную или низшую гидроксиалкильную группу в положении 9 и/или 11 вместо гидроксигруппы.

Согласно настоящему изобретению, предпочтительные заместители в положении 3, 17,18 и/или 19 включают алкил, содержащий 1-4 атома углерода, конкретно метил и этил.

Предпочтительные заместители в положении 16 включают низший алкил, такой как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, например хлора и фтора, и арилокси, например, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 17 включают низший алкил, такой, как метил и этил, гидрокси, атомы галогена, например, хлора и фтора, и арилокси, например, трифторметилфенокси. Предпочтительные заместители в положении 20 включают насыщенный или ненасыщенный низший алкил, такой как С1-4 алкил, низший алкокси, такой как С1-4 алкокси, и низший алкоксиалкил, такой как С1-4 алкокси-С1-4 алкил. Предпочтительные заместители в положении 5 включают атомы галогена, например хлора и фтора. Предпочтительные заместители в положении 6 включают оксогруппу, образующую карбонильную группу. Стереохимия PG, содержащих такой заместитель, как гидрокси, низший алкил или низший гидроксиалкил в положении 9 и/или 11, может представлять собой α, β или их смесь.

Кроме того, вышеупомянутые аналоги или производные могут представлять собой соединения, содержащие алкокси, циклоалкил, циклоалкилокси, фенокси или фенильную группу на конце ω-цепи, в которых цепь короче, чем в первоначальных PG.

Конкретное производное простагландина, применяемое в настоящем изобретении, представлено формулой (I)

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленное кольцо может содержать, по меньшей мере одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -COCH₂OH, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -С≡С-, -CH₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь, где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R₄ и R₅ не являются одновременно гидрокси и низшей алкокси группами;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

Ra представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической окси группой, при условии, что Ra замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O.

Предпочтительное соединение, применяемое по настоящему изобретению, представлено формулой (II):

где L, М и N представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алканоилокси или оксо, где, по меньшей мере, один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и пятичленное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;

А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное;

В представляет собой простую связь, -СН₂-СН₂-, -СН=СН-, -С≡С-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН=СН-, -С≡С-СН₂- или -СН₂-С≡С-;

Z представляет собой

, , или простую связь, где R₄ и R₅ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, где R₄ и R₅ не являются гидрокси и низшей алкокси группами, соответственно одновременно;

X₁ и Х₂ представляют собой водород, низший алкил или галоген;

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₂ представляет собой простую связь или низший алкилен; и

R₃ представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алканоилокси, низший циклоалкил, низший циклоалкилокси, арил, арилокси, гетероциклическую группу или гетероциклическую оксигруппу, при условии, что один из X₁ и Х₂ замещен галогеном и/или Z представляет собой С=O.

В представленной выше формуле подразумевается, что термин «ненасыщенный» в определениях для R₁ и Ra включает, по меньшей мере, наличие одной или нескольких двойных связей и/или тройных связей, которые могут быть изолированы, отделены или расположены последовательно в углеродных главной и/или боковых цепях. Согласно обычной номенклатуре ненасыщенную связь между двумя последовательными положениями обозначают низшим номером из указанных двух и ненасыщенную связь между двумя отдаленными положениями представляют, обозначая оба положения.

Термин «низший или средний алифатический углеводород» относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-14 атомов углерода (для боковой цепи предпочтительны 1-3 атома углерода), предпочтительно 1-10 и особенно предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Термином «атом галогена» обозначают фтор, хлор, бром и йод.

Подразумевается, что термин «низший», используемый в описании, включает группу, содержащую 1-6 атомов углерода, если не указано иное.

Термин «низший алкил» относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.

Термин «низший алкилен» относится к двухвалентной насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода, и включает, например, метилен, этилен, пропилен, изопропилен, бутилен, изобутилен, трет-бутилен, пентилен и гексилен.

Термин «низший алкокси» относится к группе низший алкил-O-, где низший алкил такой, как определено выше.

Термин «низший гидроксиалкил» относится к низшему алкилу, как определено выше, замещенному, по меньшей мере, одной гидроксигруппой, такому как гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и 1-метил-1-гидроксиэтил.

Термин «низший алканоилокси» относится к группе, представленной формулой RCO-O-, где RCO- представляет собой ацильную группу, образованную окислением низшей алкильной группы, как определено выше, такой, как, например, ацетил.

Термин «низший циклоалкил» относится к циклической группе, образованной циклизацией низшей алкильной группы, как определено выше, но которая содержит три или больше атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин "низший циклоалкилокси" относится к группе низший циклоалкил-O-, где низший пиклоалкил такой, как определено выше

Термин "арил" может включать незамещенные или замещенные ароматические углеводородные кольца (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, толил, ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и галоген(низший)алкил, где атом галогена и низший алкил такие, как определено выше.

Термин «арилокси» относится к группе, представляемой формулой ArO-, где Ar представляет собой арил, как определено выше.

Термин «гетероциклическая группа» может включать моно-, ди- и трициклическую, предпочтительно моноциклическую гетероциклическую группу, которая представляет собой 5-14-членное, предпочтительно 5-10-членное кольцо, содержащее необязательно замещенный атом углерода и 1-4, предпочтительно 1-3 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры гетероциклической группы включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, фуразанил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидил, пиразинил, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидино, пиперазинил, морфолино, индолил, бензотиенил, хинолил, изохинолил, пуринил, хиназолинил, карбазолил, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолинил, бензотиазолил, фенотиазинил. Примеры заместителя в данном случае включают галоген и галоген-замещенную низшую алкильную группу, в которой атом галогена и низшая алкильная группа такие, как описано выше.

Термин «гетероциклическая оксигруппа» обозначает группу, представленную формулой НсО-, где Hc является гетероциклической группой, такой, как описано выше.

Термин «функциональное производное» А включает соли (предпочтительно фармацевтически приемлемые соли), простые эфиры, сложные эфиры и амиды.

Подходящие «фармацевтически приемлемые соли» включают обычно используемые нетоксичные соли, например, соль с неорганическим основанием, такую как соль щелочного металла (например, натриевая соль или калиевая соль), соль щелочноземельного металла (например, кальциевая соль или магниевая соль), аммониевая соль; или соль с органическим основанием, например, соль амина (такая, как соль метиламина, соль диметиламина, соль циклогексиламина, соль бензиламина, соль пиперидина, соль этилендиамина, соль этаноламина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксимстиламино)этана, соль монометил-моноэтаноламина, соль прокаина и соль кофеина), основная соль аминокислоты (например, соль аргинина и соль лизина), соль тетраалкиламмония и т.п.Указанные соли можно получать обычным способом, например, из соответствующей кислоты и основания или обменной реакцией солей.

Примеры простых эфиров включают простые алкиловые эфиры, например низшие алкиловые эфиры, такие как простой метиловый эфир, простой этиловый эфир, простой пропиловый эфир, простой изопропиловый эфир, простой бутиловый эфир, простой изобутиловый эфир, простой трет-бутиловый эфир, простой пентиловый эфир и простой 1-циклопропилэтиловый эфир; и средние, и высшие простые алкиловые эфиры, такие как простой октиловый эфир, простой диэтилгексиловый эфир, простой лауриловый эфир и простой цетиловый эфир; ненасыщенные простые эфиры, такие, как простой олеиловый эфир и простой линолениловый эфир; низшие алкениловые простые эфиры, такие как простой виниловый эфир, простой аллиловый эфир; низшие простые алкиниловые эфиры, такие как простой этиниловый эфир и простой пропиниловый эфир; простые низшие гидроксиалкиловые эфиры, такие как простой гидроксиэтиловый эфир и простой гидроксиизопропиловый эфир; низшие простые алкоксиалкиловые эфиры, такие как простой метоксиметиловый эфир и простой 1-метоксиэтиловый эфир; простые необязательно замещенные ариловые эфиры, такие как простой фениловый эфир, простой толиловый эфир, простой трет-бутилфениловый эфир, простой салициловый эфир, простой 3,4-диметоксифениловый эфир и простой бензамидофениловый эфир и простой низший арилалкиловый эфир, такой как простой бензиловый эфир, простой тритиловый эфир и простой бензгидриловый эфир.

Примеры сложных эфиров включают алифатические сложные эфиры, например низшие алкиловые сложные эфиры, например метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, изобутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир и 1-циклопентилэтиловый сложный эфир; низшие алкениловые сложные эфиры, такие как виниловый сложный эфир и аллиловый сложный эфир; низшие алкиниловые сложные эфиры, такие как этиниловый сложный эфир и пропиниловый сложный эфир; низшие гидроксиалкиловые сложные эфиры, такие как гидроксиэтиловый сложный эфир; низшие алкоксиалкиловые сложные эфиры, такие как метоксиметиловый сложный эфир и 1-метоксиэтиловый сложный эфир; и необязательно замещенные ариловые сложные эфиры такие, как, например, фениловый сложный эфир, толиловый сложный эфир, трет-бутилфениловый сложный эфир, салициловый сложный эфир, 3,4-диметоксифениловый сложный эфир и бензамидофениловый сложный эфир; и низший арилалкиловый сложный эфир, такой как бензиловый сложный эфир, тритиловый сложный эфир и бензгидриловый сложный эфир.

Амид А обозначает группу, представленную формулой-CONR′R′′, где каждый из R′ и R′′ представляет собой водород, низший алкил, арил, алкил- или арилсульфонил, низший алкенил и низший алкинил, и включает, например, низшие алкиламиды такие, как метиламид, этиламид, диметиламид и диэтиламид; ариламиды, такие, как анилид и толуидид; и алкил- или арилсульфониламиды, такие, как метилсульфониламид, этилсульфониламид и толилсульфониламид.

Предпочтительные примеры L и М включают водород, гидрокси и оксо, и главным образом М представляет собой гидрокси и L представляет собой, который содержит 5-членную кольцевую структуру так называемого PGE типа.

Предпочтительным примером заместителя А является -СООН, его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

Предпочтительным примером для X₁ и Х₂ является случай, когда оба заместителя представляют собой атомы галогена и более предпочтительно атомы фтора, т.е. структура так называемого 16,16-дифтор типа.

Предпочтительный R₁ представляет собой углеводородный остаток, содержащий 1-10 атомов углерода, предпочтительно 6-10 атомов углерода. Кроме того, по меньшей мере один атом углерода в алифатическом углеводороде, необязательно замещен кислородом, азотом или серой.

Примеры R₁ включают, например, следующие группы:

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-С≡С-СН₂-O-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН=СН-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-,

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН=СН-,

-СН₂-С≡С-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-, и

-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Предпочтительный Ra представляет собой углеводород, содержащий 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода.

Наиболее предпочтительным вариантом осуществления изобретения является производное простагландина, которое представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифторпроизводное простагландина Е₁ или 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18-метилпроизводное простагландина E₁.

Конфигурация кольца и α- и/или ω-цепей в представленных выше формулах (I) и (II) может быть такой же, как в первоначальном PG, или может быть другой. Однако настоящее изобретение включает также смесь производного, имеющего конфигурацию первоначального типа, и производного с конфигурацией другого типа.

В настоящем изобретении производное PG, которое является дигидрозамещенным в положениях 13 и 14 и содержит кето(=O) в положении 15, может находиться в равновесии с полуацеталем из-за образования полуацеталя между гидроксигруппой в положении 11 и кетогруппой в положении 15.

Например, обнаружено, что когда как X₁, так и Х₂ представляют собой атомы галогена, главным образом атомы фтора, производное содержит таутомерный изомер, бициклическое соединение.

Если имеются такие таутомерные изомеры, как указано выше, соотношение таутомерных изомеров изменяется при изменении структуры остальной молекулы или вида имеющегося заместителя. Иногда один изомер может преобладать по сравнению с другим. Однако следует принимать во внимание, что настоящее изобретение включает оба изомера.

Кроме того, 15-кето-производные PG, применяемые в изобретении, включают бициклическое производное и его аналоги или производные.

Бициклическое производное представлено формулой (III)

где А представляет собой -СН₃ или -CH₂OH, -СОСН₂ОН, -СООН или их функциональное производное,

X₁' и X₂' представляют собой водород, низший алкил или галоген;

Y представляет собой

, или

где R₄′ и R₅′ представляют собой водород, гидрокси, галоген, низший алкил, низший алкокси или низший гидроксиалкил, причем R₄′ и R₅′ не являются гидрокси и низшим алкокси одновременно.

R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный двухвалентный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, алкильной, гидроксильной, оксо, арильной или гетероциклической группой и, по меньшей мере, один из атомов углерода в алифатическом углеводороде необязательно замещен кислородом, азотом или серой; и

R₂′ представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший или средний алифатический углеводородный остаток, который не замещен или замещен галогеном, оксо, гидроксильной, низшей алкильной, низшей алкокси, низшей алканоилокси, низшей циклоалкильной, низшей циклоалкилокси, арильной, арилокси, гетероциклической группой или гетероциклической оксигруппой.

R₃′ представляет собой водород, низшую алкильную, низшую циклоалкильную, арильную или гетероциклическую группу.

Кроме того, хотя соединения, применяемые в изобретении, могут быть представлены формулой или названием, основанными на кето типе, независимо от наличия или отсутствия изомеров, следует отметить, что в случае такой структуры или такого названия не подразумевается исключение соединения типа полуацеталя.

В настоящем изобретении любые изомеры, такие, как индивидуальные таутомеры, их смесь или оптические изомеры, их смесь, рацемическая смесь и другие стерические изомеры, можно применять для той же цели.

Некоторые из производных, применяемых в настоящем изобретении, можно получать способом, раскрываемым в патентах США №5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 и 6242485 (вышеуказанные, цитируемые здесь патенты, включены в настоящую заявку путем ссылки).

(b) ингибитор Н⁺,K⁺-АТФазы

Ингибиторы Н⁺,K⁺-АТФазы, т.е. ингибиторы протонового насоса, применяемые в настоящем изобретении, включают (но не ограничиваются ими) соединения общей формулы (II), их щелочную соль, один из его энантиомеров или щелочную соль одного из энантиомеров

где Het₁ представляет собой

или

где R_b, R_c и R_d являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкоксигруппы, необязательно замещенной фтором, алкилтио, алкоксиалкокси, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогеном, фенилом и фенилалкокси.

R_e и R_f являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила и

R_g представляет собой водород, галоген, трифторметил, алкил или алкокси;

Het₂ представляет собой

или

где R_h-R_k являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила или соседние группы R_h-R_k образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены и

N в центре бензольного кольца бензимидазольного остатка означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R_h-R_k, необязательно может быть обменен на атом азота без каких-либо заместителей; и

Х представляет собой

или

где R₁ представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R_d, и

R_m и R_n являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила.

Примерами особенно предпочтительных соединений формулы II являются

Соединения, используемые здесь, можно применять в нейтральной форме или в виде щелочной соли, такой, например, как соли Mg²⁺, Ca²⁺, Na⁺ или К⁺. Можно также применять соединения в виде одного из энантиомеров или в виде щелочной соли одного из энантиомеров.

Предпочтительными соединениями из ингибиторов протонового насоса, используемых здесь, являются омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол или их фармацевтически приемлемая соль, один из энантиомеров или его фармацевтически приемлемая соль, главным образом омепразол, лансопразол и эзомепразол, особенно омепразол и лансопразол.

Фармацевтически приемлемый эксципиент

Композиция по изобретению может быть приготовлена в любой форме. Следовательно, фармацевтически приемлемый эксципиент можно выбирать в зависимости от желательной формы композиции. Согласно изобретению, термин «фармацевтически приемлемый эксципиент» означает инертное вещество, которое подходит для лекарственной формы, объединенной с активным ингредиентом по изобретению.

Например, твердая композиция для перорального введения по настоящему изобретению может включать такие формы, как таблетки, препараты, гранулы и т.п. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов можно смешивать, по меньшей мере, с одним неактивным разбавителем, например, лактозой, маннитом глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, метасиликаталюминатом магния и т.п. В соответствии с обычной обработкой, композиция может содержать добавки, отличающиеся от неактивного разбавителя, например, вещество, способствующее скольжению, такое как стеарат магния, разрыхлитель, такой как волокнистый глюконат кальция, стабилизатор, такой как циклодекстрин, например, α,β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α-, диметил-β-, триметил-β-, или гидроксипропил-β-циклодекстрин, разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил-, мальтозилциклодекстрин, формилированный циклодекстрин, циклодекстрин, содержащий серу, фосфолипид и т.п. Когда используют вышеупомянутые циклодекстрины, иногда может быть образовано соединение включения с циклодекстринами для повышения стабильности. Альтернативно, иногда можно использовать фосфолипиды для образования липосомы, что в результате приводит к повышению стабильности.

Если необходимо, на таблетки или пилюли может быть нанесено покрытие из пленки, растворимой в желудке или кишечнике, например, из сахара, желатина, гидроксипропилцеллюлозы или фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, они могут быть сформированы в виде капсул из рассасывающихся веществ, таких как желатин. Предпочтительно изготавливать композицию в мягкой желатиновой капсуле с жидким содержимым из конкретного производного простагландина и триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи. Примеры триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, используемых в настоящем изобретении, включают триглицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей 6-14 атомов углерода, которая может иметь разветвленную цепь. Предпочтительной жирной кислотой является насыщенная жирная кислота с линейной цепью, например капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), каприновая кислота (С10), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14). Кроме того, два или несколько триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи можно использовать в комбинации. Дополнительные приемлемые эксципиенты описаны в патенте США №6583174.

Жидкая композиция для перорального введения может представлять собой фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп или эликсир, а также обычно используют неактивный разбавитель. Такие композиции могут содержать, кроме неактивного разбавителя, адъюванты, такие как вещества, способствующие скольжению, и суспензии, подслащивающие вещества, вещества, придающие вкус и аромат, консерванты, солюбилизаторы, антиоксиданты и т.п. Подробности относительно добавок можно выбрать из информации, описанной в любых общих руководствах в области фармакологии. Такие жидкие композиции могут быть помещены непосредственно в мягкие капсулы. Например, растворы для парентерального введения, суппозитории, клизмы и т.п. по настоящему изобретению включают стерильный водный или неводный раствор, суспензию, эмульсию, детергент и т.п. Водный раствор и суспензия включает, например, дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.

Неводный раствор и суспензия включает, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид жирной кислоты и растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат и т.п. Такие композиции могут содержать добавки, такие как консерванты, увлажняющие вещества, эмульгаторы, диспергаторы антиоксиданты и т.п. Примеры композиций для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Разбавители для водных растворов или суспензий могут включать дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор или раствор Рингера.

Неводные разбавители для растворов и суспензий могут включать, например, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, спирты, такой как этиловый или полисорбит. Эти композиции могут дополнительно содержать добавки, такие как консерванты, увлажняющие агенты, эмульгаторы, диспергирующие агенты и тому подобное. Они могут быть стерилизованы фильтрацией, например, через фильтр, задерживающий бактерии, соединенный со стерилизатором или путем стерилизации газом или облучением радиоизотопами. Эти композиции могут быть выполнены в виде стерильных порошковых композиций, которые растворяют в стерильном растворителе перед их употреблением.

Еще одной лекарственной формой композиции по настоящему изобретению является суппозиторий или пессарий, который можно приготовить путем смешивания активных ингредиентов с обычно применяемой основой, такой как масло какао, которое размягчается при температуре тела, а неионогенные поверхностно-активные вещества, обладающие подходящими температурами размягчения, можно использовать для улучшения всасываемости.

Согласно способу по изобретению композицию по настоящему изобретению можно вводить системно или местно путем перорального или парентерального введения, включающего суппозиторий, клизму и т.п. Композиции можно вводить однократно или многократно, чтобы добиться необходимой дозы.

Согласно настоящему изобретению субъект-млекопитающее можно лечить по рассматриваемому изобретению путем введения комбинации соединений, указанных в настоящем изобретении. Субъект-млекопитающее может представлять собой любой субъект, включая человека. Соединения можно применять системно или местно. Обычно соединения можно вводить перорально, внутривенной инъекцией (в том числе инфузией), подкожной инъекцией, интраректально, интравагинально, трансдермально и т.п. Дозу можно варьировать в зависимости от вида животного, возраста, массы тела, симптомов болезни, которую лечат, желательного терапевтического эффекта, пути введения, срока лечения и т.п. Например, удовлетворительный эффект можно получить системным введением 1-6 раз (предпочтительно 1-4 раз) в день или непрерывным введением комбинации 0,001-100000 мкг, предпочтительно 0,01-10000 мкг, более предпочтительно 0,1-1000 мкг и особенно 1-100 мкг конкретного производного простагландина и 1-200 мг, более предпочтительно 1-60 мг ингибитора Н⁺,K⁺-АТФазы в каждой дозе.

Термин «комбинация», используемый здесь, означает, что активные ингредиенты, конкретное производное простагландина и РР1, оба вводят пациенту одновременно в виде единой субстанции или дозы, или оба ингредиента вводят пациенту как отдельные субстанции или одновременно, или последовательно, без какого-либо конкретного лимита времени, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух компонентов в организме, предпочтительно одновременно.

Термин «лечение», используемый здесь, включает любые средства контроля, такие как предупреждение, уход, купирование состояния, облегчение состояния и остановка развития болезни.

Конкретные производные простагландина, используемые здесь, обладают значительной противоязвенной и цитопротекторной активностью, включающей способность индуцировать восстановление функции барьера в пищеварительном тракте, и не влияют существенным образом ни на выброс кислоты желудочного сока, ни на индуцированную АТФ агрегацию тромбоцитов. Указанные факты заставляют предположить, что противоязвенная активность конкретного производного простагландина не является результатом ингибирования секреции кислоты желудочного сока, механизм действия которого отличается от механизма действия ингибитора Н+,K+-АТФазы. Соответственно комбинация имеет преимущество из-за содержания компонентов (а) и (b), которое состоит в превосходящем действии на желудочно-кишечные заболевания, что, следовательно, позволяет понизить дозировку и/или уменьшить побочный эффект.

Термин «желудочно-кишечные заболевания», используемый здесь, включает, например (но не ограничен перечисленными ниже), язву желудка, кровоточащую язву, язву двенадцатиперстной кишки, язву, вызванную NSAID, пептическую язву желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный эзофагит, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, инфекции Helicobacter pylori, синдром Золлингера-Эллисона, профилактику, связанную с ингибиторами NSAID или СОХ2, расстройство пищеварения, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, язвы пищевода и пищевод Баррета.

Дополнительные подробности настоящего изобретения следуют ниже со ссылкой на примеры испытаний, которые, однако, не подразумевают ограничения объема настоящего изобретения.

Пример 1

Каждая группа используемых подопытных животных состояла из 10 крыс-самцов Crj линии Wistar. Животные не получали пищу в течение 24 часов перед пероральным введением производного 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-РGЕ1) или среды (носителя). Через 10 минут после перорального введения испытываемого образца или носителя все крысы получали дозу индометацина (20 мг/кг) перорально. Через 6 часов животных умерщвляют. Удаляют желудок и измеряют длину самой длинной оси каждой язвы желудка. Язвенный индекс рассчитывают как сумму длин каждой отдельной язвы.

Как показано в таблице 1, производное 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1) обеспечивает значительную защиту от образования язвы, индуцированной индометацином.

Таблица 1
Действие соединения 1 на индуцированные индометацином язвы желудка у крыс
Группа	Доза (мкг/кг, пер. оч.)	n	Язвенный индекса,b	Ингибирование, %
Контроль (среда)	0	10	49,6±7,6	-
Соединение 1	2	10	27,9±5,1*	44
a Сумма длин каждой отдельной язвы
b среднее значение ±SE; *р<0,05 по сравнению с контрольной группой, которым вводили среду (t-тест Стьюдента)

Пример 2

Каждая группа используемых подопытных животных состояла из 9-10 крыс-самцов Crj линии Вистар. Животные не получают пищу в течение 24 часов перед пероральным введением испытываемого образца. Через 10 минут после перорального введения различных доз соединения 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1) или среды каждое животное помещают в узкую клетку и погружают в воду (23°С) до высоты мечевидного отростка на 6 часов. Затем животных умерщвляют. Удаляют желудок и измеряют длину самой длинной оси каждой язвы желудка. Язвенный индекс рассчитывают как сумму длин каждой отдельной язвы.

Как показано в таблице 2, производное 1 обеспечивает значительную защиту против образования язвы, индуцированной стрессом.

Таблица 2
Действие соединения 1 на индуцированные стрессом язвы желудка у крыс
Группа	Доза (мкг/кг, пер. оч.)	n	Язвенный индекса,b	Ингибирование %
Контроль (Среда)	0	10	29,3±3,0	-
Производное 1	3	10	26,6±3,7	9,2
Производное 1	10	9	23,4±4,7	20,1
Производное 1	30	10	13,4±2,0**	54,3
Производное 1	100	10	4,3±1,9**	85,3
a Сумма длин каждой отдельной язвы
b среднее значение ±SE; *р<0,01 по сравнению с контрольной группой, которым вводили среду (критерий Даннета)

Пример 3

Исследование проводили способом, описанным в работе [Wong et al (Pharmacol. Soc. 32:49-56, 1989)]. Каждая группа используемых подопытных животных состояла из 6 крыс-самцов Crj линии Вистар. Животные не получают пищу в течение 24 часов при свободном доступе к воде. Каждую дозу композиции соединения 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1), физиологического раствора и триглицерида жирной кислоты со средней длиной цепи (МСТ) вводят перорально за 30 минут до перевязки привратника. Для положительного контроля животные получают пентагастрин (подкожно 2000 мкг/кг), известный стимулятор кислоты желудочного сока. Под анестезией эфиром брюшную полость открывают срединным надрезом, привратник перевязывают 3-0 шелковой хирургической нитью и брюшную полость закрывают. Затем животных выдерживают без питания и воды. Через четыре часа после перевязывания привратника животных умерщвляют смещением шейных позвонков и открывают брюшную полость. Содержимое желудка собирают в стерильные пробирки для центрифуги и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 минут для удаления твердых веществ. Собирают супернатант и измеряют его объем. Аликвоту (1 мл) каждого образца желудочного сока титруют до рН 7,0 0,0 IN раствором гидрохлорида натрия с помощью автоматического прибора для титрования (COMTITE-900, Hiranuma Sangyo, Co., Ltd., Japan), чтобы определить кислотность (м-экв H⁺/мл). Рассчитывают общий выброс кислоты желудочного сока за четыре часа.

Результат

Результат показан на фигуре 1. Не наблюдается существенных различий в общем выбросе кислоты между группами, получавшими физиологический раствор, и группами, получавшими МСТ. Наоборот, подкожное введение пентагастрина в дозе 2000 мкг/кг, в качестве положительного контроля, вызывало значительное увеличение по сравнению с контрольной группой, получавшей физиологический раствор (р<0,01). Испытываемое производное не влияло на общий выброс кислоты по сравнению с контрольной группой, которой вводили среду.

Пример 4

Делают забор крови у кроликов линии JW/CSK и обрабатывают цитратом путем смешивания с цитратом натрия в соотношении в 9 объемов крови к 1 объему 3,8% раствора цитрата натрия. Обогащенную эритроцитами плазму (PRP) получают центрифугированием обработанной цитратом крови со скоростью 1000 об/мин (168×g) в течение 10 минут. После забора PRP, оставшуюся кровь дополнительно центрифугируют при 3000 об/мин (1670×g) в течение 15 минут и супернатант используют в качестве плазмы, бедной тромбоцитами (РРР). После предварительной инкубации PRP (200 мкл) каждым тест-раствором (25 мкл) в течение 1 минуты при 37°С, прибавляют 25 мкл средства для агрегации тромбоцитов (ADP 25 мкл). Агрегацию тромбоцитов измеряют агрегометром для тромбоцитов (HEMATRACER PAT-4A, Niko Bioscience, Inc.). Каждый тест-раствор проверяют на трех видах тромбоцитов из различных животных источников, дублируя результаты. Процент ингибирования рассчитывают путем сравнения с максимальной агрегацией в группе, которая получала физиологический раствор.

Как показано в таблице 3, производное 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1) не влияет на агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, простагландин E₁ (PGE₁) в значительной степени ингибирует агрегацию тромбоцитов.

Таблица 3
Действие соединения 1 и PGE1 на индуцированную ADP агрегацию тромбоцитов кроликов
Испытываемое вещество	Конц. (г/мл)	n	Максимальная агрегацияа (%)	% Ингибирование
Контроль (среда)	0	3	49,5±3,1	-
Производное 1	10-7	3	49,5±2,5	0
PGE1	10-7	3	23,3±1,9**	73
a среднее значение ±SE,
** p<0,01 по сравнению с контрольной группой со средой (t-тест Стьюдента)

Пример 5

(Методики)

Используют крыс линии Вистар после ночи голодания со свободным доступом к воде. Животным перорально вводят производное 1 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-PGE1) или производное 2 (13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18(s)метил-PGE₁). Когда оценивают эффект комбинированного лечения производным 1 и ингибитором протонного насоса (лансопразолом или омепразолом), производное 1 и ингибитор протонного насоса вводят одновременно перорально. Контрольная группа получала такой же объем среды (носителя, основы). Через 10 минут после введения животных помещают в клетки для создания стресса и погружают вертикально (до мечевидного отростка), в которой поддерживают температуру 23°С. Через пять часов каждое животное вынимают из клетки и умерщвляют путем асфиксии СО₂. Желудок удаляют после перевязывания сердечной области желудка и верхней части двенадцатиперстной кишки. Желудок наполняют 4 мл раствора физиологического раствора и фиксируют в 1% растворе формалина в течение 30 минут. Желудок вскрывают вдоль большего изгиба. Измеряют длину (мм) каждой отдельной язвы, и язвенный индекс выражается как сумма длин всех язв на желудок.

(Результаты)

Как показано в таблице 4, соединения 1 и 2 ингибируют язву желудка, их ингибирующее действие зависит от дозировки. Как показано в таблице 5, комбинированное лечение производным 1 и лансопразолом ингибирует язву желудка в большей степени, чем лечение только одним лансопразолом. Кроме того, комбинированное лечение производным 1 и омепразолом ингибирует язву желудка в большей степени, чем лечение только одним омепразолом.

Результаты показывают, что комбинированное лечение конкретным производным простагландина и ингибитором протонного насоса обладают дополнительным и/или синергическим действием на ингибирование язвы желудка.

Таблица 4
Влияние соединения 1 и 2 на язву желудка, индуцированную у крыс водной имерсией
Группа	Доза (мкг/кг. пер. оч.)	n	Путь введения	Ulcer Indexa Mean ±S.E., mm	% ингибирование
Среда, носитель		10	р.о.	15.9±1.2
Соединение 1	10	10	р.о.	12.2±1.9	23
Соединение 1	30	10	p.o.	10.1±1.6	36
Соединение 1	100	10	р.о.	1.4±0.6	91
Соединение 2	10	10	p.o.	12.6±2.2	21
Соединение 2	30	10	p.o.	10.2±2.0	36
Соединение 2	100	10	p.o.	2.4±0.9	85

Таблица 5
Влияние комбинированного лечения соединением 1 и ингибитором протонного насоса на язву желудка, индуцированную у крыс водной имерсией
Группа	Доза (мкг/кг, пер. оч.)	n	Путь введения	Ulcer Indexa Mean ±S.E., mm	% ингибирование
Среда, носитель		9	p.o.	8.6±1.3
Lansoprazole	1000	9	p.o.	4.6±1.2	46
Lansoprazole+ Compound 1	1000	9	p.o.	3.7±0.9	57
Omeprazole	3000	9	p.o.	5.9±0.9	31
Omeprazole	3000
+ Compound 1	10	9	p.o.	3.4±1.0	60

1. Применение комбинации V (а) 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производного простагландина, представленного формулой (II)

где L и М представляют собой водород, гидрокси или оксо, где, по меньшей мере, один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и 5-членное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН₃ или -СН₃ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их соль, простой или сложный эфир или амид;
В представляет собой -СН₂-СН₂-;
Z представляет собой

X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген, при условии, что по крайней мере один из Х₁ и Х₂ представляет собой галоген;
R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный бивалентный неразветвленный или разветвленный C₁-C₁₄ алифатический углеводородный остаток;
R₂ представляет собой простую связь или неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкилен;
R₃ представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкил и (b) ингибитора Н⁺,К⁺-АТФазы, который представляет собой соединение общей формулы (II), его щелочную соль, один из простых энантиомеров или один энантиомер его щелочной соли

где Het представляет собой
или
где R_b, R_e и R_d являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, при необходимости замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкила, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила или фенилалкокси,
R_e и R_f являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила и
R_g представляет собой галоген, водород, трифторметил, алкил или алкокси;
Het₂ представляет собой
или
где R_h-R_k являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, или соседние группы R_h-R_k образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены, и N в центре бензольного кольца бензимидазольного остатка означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R_h-R_k, необязательно может быть обменен на атом азота без каких-либо заместителей; и
X представляет собой
или
где R_l представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе с R_d, и R_m и R_n являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила
в сочетании с фармацевтически приемлемым эксципиентом для изготовления фармацевтической композиции (проявляющей синергетический эффект при лечении желудочно-кишечных расстройств) для лечения желудочно-кишечных расстройств.

2. Применение по п.1, где указанное 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производное простагландина Е.

3. Применение по п.1, где указанное 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-производное простагландина Е.

4. Применение по п.1, где указанное 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-производное простагландина E₁ или 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18-метилпроизводное простагландина E₁.

5. Применение по п.1, где указанное 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производное простагландина представляет собой 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-производное простагландина Е₁ или 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дифтор-18-метил-производное простагландина E₁.

6. Применение по п.1, где ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол, пантопразол, эзомепразол, рабепразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Применение по п.1, где ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол, эзомепразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Применение по п.1, где ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы представляет собой омепразол, лансопразол или их фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Применение по п.1, где ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы представляет собой омепразол или его фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение по п.1, где ингибитор Н⁺,К⁺-АТФазы представляет собой лансопразол или его фармацевтически приемлемую соль, один из ее отдельных энантиомеров или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Применение по п.1, где указанный фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой эксципиент для перорального введения.

12. Применение по любому из пп.1-11, где желудочно-кишечные заболевания выбирают из группы, состоящей из язвы желудка, кровоточащей язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, язвы индуцированной NSAID, пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивного эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, инфекций Helicobacter pylori, синдрома Золлингера-Эллисона, профилактики, связанной с ингибитором NSAID или СОХ2, гастрита, желудочно-кишечного кровотечения, язв пищевода и пищевода Барретта.

13. Способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у субъекта-млекопитающего, который включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, комбинации
(а) фармацевтически эффективного количества 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производного простагландина, представленного формулой (II)

где L и М представляют собой водород, гидрокси или оксо, где, по меньшей мере, один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и 5-членное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН₃ или -СН₂ОН, -СОСН₃ОН, -СООН или их соль, простой или сложный эфир или амид;
В представляет собой -СН₂-СН₂-;
Z представляет собой
;
X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген, при условии, что по крайней мере один из X₁ и Х₂ представляет собой галоген;
R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный бивалентный неразветвленный или разветвленный С₁-С₁₄ алифатический углеводородный остаток;
R₂ представляет собой простую связь или неразветвленный или разветвленный C₁-С₆алкилен;
R₃ представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкил;
и (b) фармацевтически эффективного количества ингибитора Н⁺,К⁺-АТФазы, который представляет собой соединение общей формулы (II), его щелочную соль, один из простых энантиомеров или один энантиомер его щелочной соли

где Het представляет собой
или
где R_b, R_c и R_d являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси при необходимости замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкила, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила или фенилалкокси,
R_e и R_f являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила и
R_g представляет собой галоген, водород, трифторметил, алкил или алкокси;
Het₂ представляет собой
или
где R_h-R_k являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила, или соседние группы R_h-R_k образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены, и
N в центре бензольного кольца бензимидазольного остатка означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R_h-R_k, необязательно может быть обменен на атом азота без каких-либо заместителей; и
X представляет собой
или
где R_l представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе c R_d, и
R_m и R_n являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила;
в указанном способе вещества (а) и (b) проявляют синергетическое действие.

14. Способ по п.13, в котором компоненты (а) и (b) вводят одновременно или последовательно.

15. Фармацевтическая композиция (проявляющая синергетическое действие) для лечения желудочно-кишечного расстройства, содержащая
(а) фармацевтически эффективное количество 13,14-дигидро-15-кето-16,16-дигалоген-производного простагландина, представленного формулой (II)

где L и М представляют собой водород, гидрокси или оксо, где, по меньшей мере, один из заместителей L и М представляет собой группу, отличную от водорода, и 5-членное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну двойную связь;
А представляет собой -СН₃ или -СН₂ОН, -СОСН₂ОН, -СООН или их соль, простой или сложный эфир или амид;
В представляет собой -СН₂-СН₂-;
Z представляет собой

X₁ и Х₂ представляют собой водород или галоген, при условии, что по крайней мере один из X₁ и Х₂ представляет собой галоген;
R₁ представляет собой насыщенный или ненасыщенный бивалентный неразветвленный или разветвленный С₁-С₁₄ алифатический углеводородный остаток;
R₂ представляет собой простую связь или неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкилен;
R₃ представляет собой неразветвленный или разветвленный С₁-С₆алкил;
(b) фармацевтически эффективное количество ингибитора Н⁺,К⁺-АТФазы, который представляет собой соединение общей формулы (II), его щелочную соль, один из простых энантиомеров или один энантиомер его щелочной соли

где Het представляет собой
или
где R_b, R_c и R_d являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, при необходимости замещенного фтором, алкилтио, алкоксиалкила, диалкиламино, пиперидино, морфолино, галогена, фенила или фенилалкокси,
R_e и R_f являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила и арилалкила и
R_g представляет собой галоген, водород, трифторметил, алкил или алкокси;
Het₂ представляет собой
или
где R_h-R_k являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, алкила, алкокси, галогена, галогеналкокси, алкилкарбонила, алкоксикарбонила, оксазолинила, трифторалкила или соседние группы R_h-R_k образуют кольцевые структуры, которые могут быть дополнительно замещены, и
N в центре бензольного кольца бензимидазольного остатка означает, что один из атомов углерода кольца, замещенный R_h-R_k, необязательно может быть обменен на атом азота без каких-либо заместителей; и
X представляет собой
или
где R_l представляет собой водород или образует алкиленовую цепь вместе c R_d, и
R_m и R_n являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, галогена или алкила
и фармацевтически приемлемый эксципиент.