Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита с у детей


 


Владельцы патента RU 2468815:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр здоровья детей" Российской академии медицинских наук (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С. Способ лечения включает введение препарата интерферона альфа-2а(роферон) и дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 часов. Первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. Изобретение позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон). 3 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской гастроэнтерологии, и наиболее эффективно может использоваться при лечении хронического гепатита С.

Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов путем внутримышечного введения больному препаратов альфа-интерферона и альфа-фетопротеина человека, которые смешивают в одном шприце непосредственно перед применением, 1 раз в день в течение 30 дней (патент РФ №2369403).

Известен способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей, включающий определение иммунологических показателей крови ребенка, при этом в качестве иммунологического показателя крови определяют показатель лейкоцитмодулирующей активности сыворотки крови до начала интерферонотерапии и при значении показателя ниже 0,31 у.е. прогнозируют эффективность терапии, а при значении 0,31 у.е. и выше - неэффективность терапии (патент РФ №2379689).

Известен способ лечения хронических вирусных гепатитов, заключающийся во введении реаферона в сочетании с гепатопротектором, при этом реаферон вводят ежедневно внутримышечно в дозе 3 млн ед. в сутки в сочетании с пероральным введением липроксола в дозе 2 г 3 раза в день за 15-30 мин до еды, курс лечения 6 месяцев (патент РФ №2286792).

Хронический гепатит С (ХГС) у детей клинически протекает, как правило, достаточно мягко, уровень ферментов, характеризующих цитолитическую активность, часто остается нормальным, аутоиммунные процессы чрезвычайно редки, а морфологические изменения в печени весьма умеренны. Тем не менее у детей возможно прогрессирование заболевания печени, а у 4-6% детей развивается выраженный фиброз и цирроз печени уже в детском возрасте. Поэтому детям с хроническим гепатитом С необходимо проводить противовирусную терапию. Первичная цель лечения состоит в том, чтобы уничтожить инфекцию с целью предотвращения более поздних ее осложнений в виде прогрессирования болезней печени, развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Ответ на проводимую терапию у детей значительно отличается от такового у взрослых. Метаанализ педиатрических исследований, проведенных в 1990-2000 гг. в мире, показал, что стабильный вирусологический ответ при проведении монотерапии интерферонами у детей составил 36%, тогда как у взрослых - лишь 7-15%.

Известен способ комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, который позволяет достичь стойкого вирусологического ответа у 57% детей с генотипами 1, 4, 5 и 6 HCV и у 94% детей с генотипами 2 и 3 HCV. Частота стойкого вирусологического ответа у детей выше, чем в сходных исследованиях у взрослых (Sokal E., Bourgois A., Stphenne X., Silveira Т., Porta G., Gardovska D., Fischler В., Kelly D. Пегинтерферон α-2а и рибавирин в лечении хронического гепатита С у детей и подростков // Клиническая гепатология. - 2011. - №7(1). - С.22-27).

Недостатком способа является то, что применение пегилированных интерферонов и рибавирина в педиатрической практической практике в настоящее время ограничено.

Этот способ выбран нами за прототип.

Задачей изобретения является разработка способа повышения эффективности интерферонотерапии детей с хроническим гепатитом С.

Техническим результатом осуществления способа является достижение более длительной стабильной ремиссии, чем при применении монотерапии интерфероном.

Сущность способа заключается в том, что в схему лечения интерфероном альфа-2а (Роферон) на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) 2 раза в неделю с интервалом 48 часов, первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг, с последующим переходом на пероральный прием препарата по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь препарат принимают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.

В зависимости от генотипа HCV лечение продолжается либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).

На базе НЦЗД РАМН наблюдали 70 детей в возрасте от 5 до 17,5 лет с хроническим вирусным гепатитом С. Всем детям проводили комплексное обследование, включающее биохимические, иммунологические, вирусологические исследования, а также проводили ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ультразвуковую фиброэластометрию, пункционную биопсию и морфологическое исследование биоптатов печени. Также проводили определение RNA HCV методом ПЦР и его генотипирование. Количественное определение RNA HCV проводили до начала лечения, через 4, 12, 24, 48 недель лечения, а детям, получавшим терапию в течение 48 недель, - через 24 недели после ее отмены.

Группу детей, которым проводили комплексное лечение ХГС с использованием интерферона альфа-2а (Роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин), составили 15 человек в возрасте от 4 до 16,5 лет. В группе 8 детей с генотипом 1 HCV, лечение которым проводили в течение 48 недель, и 7 детей - с генотипом 2 и 3 HCV, лечение которым проводили в течение 24 недель.

Способ осуществляют следующим образом. Проводили комплексную терапию ХГС с использованием интерферона альфа-2а, препарат вводили подкожно по 3 млн. ME 3 раза в неделю в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (Ронколейкин). Препарат использовали 2 раза в неделю на протяжении всего периода лечения с подкожным введением по 0,02 мг/кг в сутки, но не более 1,0 мг, первые 2 недели терапии с последующим переходом на пероральный прием препарата в той же дозе 2 раза в неделю в течение 8 недель. Затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после которого вновь назначают препарат перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом. В зависимости от генотипа HCV лечение продолжалось либо 24 недели (генотип 2 и 3), либо 48 недель (генотип 1).

Группу сравнения составили 40 детей от 3 до 17 лет с хроническим гепатитом С, которые получали монотерапию интерфероном альфа-2а. В этой группе было 27 детей с генотипом 1 HCV, их них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 16 детей в течение 24 недель, после чего интерферонотерапия была отменена в связи с ее неэффективностью. 13 детей с генотипом 2 и 3 HCV, из них 11 детей получали лечение в течение 48 недель, а 2 ребенка - в течение 24 недель, при этом у одного ребенка интерферонотерапия была закончена, а у одного - отменена в связи с ее неэффективностью. В этой группе детей был проведен ретроспективный анализ результатов интерферонотерапии по указанным критериям (см. Таблицу).

Эффективность интерферонотерапии оценивали по следующим критериям:

- снижение количества RNA HCV до неопределяемого уровня расценивалось как вирусологическая ремиссия;

- снижение уровня RNA HCV на ≥2 log10 от исходного значения через 4 недели лечения расценивалось как быстрый вирусологический ответ;

- снижение уровня RNA HCV на ≥2 log10 от исходного значения через 12 недель лечения расценивалось как ранний вирусологический ответ;

- элиминация RNA HCV по завершении курса противовирусного лечения расценивалось как первичная ремиссия;

- сохраняющаяся первичная ремиссия через 6 месяцев после отмены противовирусной терапии расценивалась как стабильная ремиссия.

Таблица результатов интерферонотерапии
Критерии оценки Интерферон альфа-2а (Роферон) n=40; генотип 1 HCV n=27, генотип 2/3 HCV n=13 Интерферон альфа-2а (Роферон)+рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) n=15; генотип 1 HCV n=8, генотип 2/3 HCV n=7
Стандарт лечения Заявляемый способ
Быстрый вирусологический ответ 22 из 40 3 из 15
55,0% 20,0%
Генотип 1 HCV 13 из 27 1 из 8
48,1% 12,5%
Генотип 2/3 HCV 9 из 13 2 из 7
69,2% 28,6%
Ранний вирусологический ответ 7 из 40 2 из 15
17,5% 13,3%
Генотип 1 HCV 6 из 27 2 из 8
22,2% 25,0%
Генотип 2/3 HCV 1 из 13 0 из 7
7,7% 0%
Вирусологическая ремиссия через 4 недели лечения 2 из 40 7 из 15
5,0% 46,7%
Генотип 1 HCV 0 из 27 2 из 8
0% 25,0%
Генотип 2/3 HCV 2 из 13 5 из 7
15,4% 71,4%
Вирусологическая ремиссия через 12 недель лечения 8 из 40 8 из 15
20,0% 53,3%
Генотип 1 HCV 2 из 27 2 из 8
7,4% 25,0%
Генотип 2/3 HCV 6 из 13 6 из 7
46,2% 85,7%
Первичная ремиссия 14 из 40 11 из 15
35,0% 73,3%
Генотип 1 HCV 3 из 27 4 из 8
11,1% 50,0%
Генотип 2/3 HCV 11 из 13 6 из 7
84,6% 85,7%
Стабильная ремиссия 12 из 40 9 из 15
30,0% 60,0%
Генотип 1 HCV 3 из 27 3 из 8
11,1% 37,5%
Генотип 2/3 HCV 9 из 13 6 из 7
69,2% 85,7%

Клинические примеры

Пример 1. Девочка Ш., 5 лет. Ребенок от VI беременности (I-III мертворождения) от женщины, страдающей хроническим гепатитом С (фаза репликации). При обследовании в биохимических анализах крови выявлена цитолитическая активность: ACT 106,2 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40), щелочная фосфатаза 413 ед., выявлено умеренное увеличение печени. При дополнительном обследовании обнаружен AntiHCV. После проведенных клинико-лабораторных исследований диагностирован гепатит неуточненной этиологии, а после обнаружения РНК HCV диагностирован острый вирусный гепатит С. Проводили лечение вифероном. В 1 год при повторном обследовании в биохимических анализах крови сохранялось повышение цитолитической активности (ACT 93,3 ед./л, АЛТ 84,2 ед./л (норма до 40)). Был проведен повторный курс лечения вифероном в течение 3 месяцев. Эффекта получено не было, в возрасте 1,5 лет диагностирован хронический гепатит С. В возрасте 3,5 проведено генотипирование HCV - генотип 1b. В возрасте 4 лет девочка поступает в НЦЗД РАМН для обследования и лечения. Методом ПЦР РНК HCV 1х105 копий/мл, генотип Ib. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании выявлены признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet 1 балл - слабый. Девочке проводили лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеописанными схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения количество РНК HCV увеличилось до 8,8х104 копий/мл, через 24 недели лечения количество РНК HCV 1,0х104 копий/мл, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Пример 2. Девочка М., 16 лет. В биохимических анализах крови: билирубин 19,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 3,3 мкмоль/л, ACT - 38 ед., АЛТ - 38 ед. РНК HCV - 7х106 копий/мл, генотип 1b. Была проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата печени выявлен хронический перипортальный гепатит. Степень активности хронического гепатита по K. Ishak 6 б. Индекс гистологической активности в баллах по Knodell 9 б. Ребенок был включен в протокол противовирусной терапии препаратом Роферон-А в дозе 3 млн ME x 3 раза в нед. в течение 6 месяцев. Достигнута ремиссия (РНК HCV - отрицательная) и терапия была завершена. В течение последующих 6 месяцев наблюдения отмечался рецидив вирусологической активности. При обследовании в возрасте 13 лет цитолитической активности в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 28 ед., АСТ - 36 ед.). РНК HCV - 5,29×106 коп./мл. В возрасте 16 лет в биохимических анализах крови отмечено не было (АЛТ - 38 ед., АСТ - 29 ед.). РНК HCV 1,17 х 107 коп./мл. Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам.

Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до 1,0×104 копий/мл (быстрый вирусологический ответ), через 12 недель лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), через 24 недели лечения и через 48 недель лечения РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Пример 3. Девочка А., 6 лет. Мать страдает хроническим вирусным гепатитом С (впервые antiHCV у матери обнаружены во время беременности), у бабушки по материнской линии - цирроз печени. При обследовании в возрасте 4 лет antiHCV - положительно, РНК HCV - 3,9×105 копий/мл, генотип 1а (генотип совпадает с генотипом вируса гепатита С у матери). В биохимических анализах крови повышения цитолитической активности и показателей холестаза не отмечалось, билирубиновый обмен не нарушен, синтетическая функция печени сохранна. В возрасте 6 лет antiHCV - положительно, РНК гепатита С 1,8×106 копий/мл, генотип 1а. Проведена пункционная биопсия печени. При морфологическом исследовании биоптата - признаки хронического перипортального гепатита минимальной степени гистологической активности без учета склероза. Индекс гистологической степени активности по Knodell - 2 балла (I-А, II-В, III-В). Индекс склероза по Desmet - 1 балл (слабый). Было начато лечение интерфероном альфа-2а (роферон) в комбинации с рекомбинантным интерлейкином-2 (ронколейкин) по вышеуказанным схемам. Через 4 недели от начала лечения количество РНК HCV снизилось до неопределяемого уровня (вирусологическая ремиссия), однако через 12 недель лечения РНК HCV - отрицательно, через 24 недели лечения РНК HCV отрицательно, через 48 недель лечения - РНК HCV не обнаружено (первичная ремиссия). Через 6 месяцев после отмены терапии РНК HCV не обнаружено (стабильная ремиссия).

Использование предложенного способа позволяет получить стабильную ремиссию в 2 раза чаще, чем при применении монотерапии интерфероном альфа-2а (роферон).

Способ повышения эффективности интерферонотерапии хронического гепатита С у детей, включающий применение препарата интерферона альфа-2а(роферон), отличающийся тем, что дополнительно на протяжении всего периода лечения вводят рекомбинантный интерлейкин-2 (Ронколейкин) два раза в неделю с интервалом 48 ч, причем первые 2 недели терапии препарат вводят подкожно по 0,02 мг/кг веса ребенка один раз в сутки, но не более 1,0 мг за прием с последующим переходом на пероральный прием препарата в по 0,02 мг/кг веса 2 раза в неделю в течение 8 недель, затем следует 4-недельный перерыв в приеме препарата, после чего препарат вновь назначают перорально в течение 8 недель с последующим 4-недельным перерывом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным [1,8]нафтиридина, описываемым формулой I(а), где Z представляет собой -NR41 -; А представляет собой фенил; каждый R10, R17 , R31, R33, R35 и R41 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, C1-С6 галогеналкила, фенила, С3-С6циклоалкила, -LS-O-RS, -LS-C(O)RS , -Ls-C(O)ORS и -LE-Q-L E'-(морфолин); X выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS-S- и -LS-C(O)N(R S)-; R22 выбран из группы, состоящей из галогена, C1-С6алкила, фенила и фенилС1 -С2алкила, и, необязательно, замещен одним R26 , где R26 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, C1-С6 алкила, -LS-OSO2RS; Y выбран из группы, состоящей из связи, -LS-O-, -LS -S(O)-, -LS-C(O)N(R15) - и -LS -S-, где R15 представляет собой водород; R50 представляет собой -L1-A1, где А1 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила и фенила, и L1 выбран из группы, состоящей из связи и С1-4алкилена, где А1 необязательно замещен от одного до трех R30, и R30 в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидрокси, амино, азидо, С1-6алкила, -LS-O-RS , -LS-C(O)ORS, -LS-N(RS RS'), -LS-C(=NRS)RS' , -LS-C(O)N(RSRS'), -L S-N(RS)C(O)RS', LE -Q-EE'-(фенил или нафтил) и -LE-Q-L E-(М5-М6гетероциклил, представляющий собой пиридин, пиразин, пирролидин, фуран, тиофен, пиперидин); LS в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи и С1-4алкилена; каждый RS и R S' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, С3-6алкенила, С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6 алкила и С1-6алкоксикарбонилС1-6алкила; каждый LE и LE' в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, С1-4алкилена, -С1-4алкилен-NC(O)-С1-4алкилена-; Q в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из связи, -O-, -N(RS)C(O)-, -C(O)N(RS)- и -O-SO2 -; каждый R17 и R30 в каждом случае необязательно независимо замещен от одного до трех заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из галогена и гидрокси; и каждая гетероциклильная группа в -LE-Q-LE'-(М5-М 6гетероциклил) в каждом случае необязательно независимо замещена по меньшей мере одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, гидрокси, C1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкилкарбонила, фенилокси и фенилС1-6алкоксикарбонила, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С. .
Изобретение относится к области ветеринарной вирусологии и биотехнологии и касается вакцины против вирусной диареи крупного рогатого скота (ВД КРС). .

Изобретение относится к новому средству, обладающему антивирусной, антибактериальной и фунгицидной активностью, представляющему собой 2-(2,5-диметил)пиразолил-3-гидрокси-4(3H)-хиназолинон формулы I .

Изобретение относится к медицинской биотехнологии, в частности к способу получения гриппозной вакцины. .

Изобретение относится к таким иммуногенным и вакцинным композициям, которые пригодны для использования у различных животных (мишеневых или хозяев) видов, восприимчивых к заболеванию, вызванному BTV, включая, но не ограничиваясь, млекопитающих, рептилий, птиц, в особенности людей, парных млекопитающих или животных, таких как, но не ограничиваясь, собак, кошек, лошадей, млекопитающих из зоопарков или животных, таких как морские млекопитающие, напр., тюлени, кошки, лошади, зоопарковые рептилии, такие как змеи, крокодилы, аллигаторы, и птичьи виды.

Изобретение относится к соединению, представляющему собой ковалентный конъюгат интерферона с производным N-оксида политриэтилендиамина, и может использоваться для приготовления препаратов противовирусного действия, обладающих противовирусной и иммунотропной активностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается способа лечения рака легкого у больных с метастатическим поражением единственного легкого. .

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и к медицине. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и к медицине. .

Изобретение относится к области медицины, а именно педиатрии, может быть использовано для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения больных грибовидным микозом. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. .
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для предоперационной подготовки больных язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.
Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и может быть использовано при лечении рака легкого. .
Наверх