Применение галактоолигосахаридов для увеличения чувствительности организма к инсулину

Изобретение относится к применению галактоолигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 до 3700 Да. Галактоолигосахариды используются для производства пищевой композиции для повышения устойчивости к инсулину, предотвращения постпрандиального гликемического падения, и/или уменьшения постпрандиальной глюкозной реакции на пищу. Предложен также способ потребления перорально эффективного количества указанных галактоолигосахаридов. Группа изобретений обеспечивает длительность снижения чувствительности к инсулину у пациента, в частности, в течение 3 суток. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 пр.

 

Изобретение относится к питательным композициям, которые включают олигосахариды, и их клиническому применению. В частности, данные олигосахариды увеличивают чувствительность организма к инсулину и участвуют, таким образом, в действии инсулина.

Инсулин является белком, который синтезируется бета-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе млекопитающих. Скорость биосинтеза и посттрансляционная модификация зависят от многих факторов, среди которых уровень циркулирующих в крови гормонов, таких как гормон роста и стероиды, а также от количества съеденной пищи. Инсулин может высвобождаться в кровь как результат определенных инициирующих факторов, например, концентрации глюкозы и определенных аминокислот в крови.

Инсулин оказывает большое влияние на обмен веществ в организме. В частности, инсулин играет важную регуляторную роль в метаболизме глюкозы, например, активирует некоторые переносчики глюкозы, стимулирует липогенез и снижает липолиз, и увеличивает транспорт аминокислот в клетки. Обмен веществ также зависит от некоторых других факторов, таких как уровень глюкагона или гормонов стресса в крови. Концентрация глюкагона, в свою очередь, также зависит от количества съеденной пищи. Многие пациенты имеют одну или несколько проблем со здоровьем, которые можно или решить, или облегчить, или предотвратить посредством влияния на механизм воздействия инсулина у пациента или посредством введения самого инсулина или соединений, которые воспроизводят его функцию. Первый из вышеупомянутых способов преимущественно применяют для инсулин-независимых лиц, таких как пациенты с диабетом II типа, лица, страдающие метаболическим синдромом, тяжелобольные или лица, перенесшие серьезные травмы типа хирургических вмешательств или ожогов, в то время как лица с серьезными поражениями поджелудочной железы, такие как пациенты с диабетом I типа, тяжелым панкреатитом или обструкцией эндокринной функции или лица с недостаточностью питания, часто демонстрируют положительный эффект от введения инсулина или его аналогов.

Из-за высокого интереса в отношении оптимизации действия инсулина было предпринято много попыток его модификации и улучшения. Часто практикуют введение инсулина, но, как правило, парентеральным способом, что является для пациента затруднительным. Кроме того, эффективный период времени относительно короток, что часто вынуждает применять несколько доз в сутки.

Неоднократно пытались достичь увеличения чувствительности клеток млекопитающих к инсулину, что, однако, трудновыполнимо. Для достижения поставленной цели в данной заявке представлены активные ингредиенты типа бигуанидинов.

Уровень техники

WO 2006/009437 (N.V. Nutricia, 23 января 2006) описывает продукт питания, который увеличивает чувствительность к инсулину или уменьшает устойчивость к инсулину, и содержит заменители аспартата. Данный продукт необязательно содержит волокна, предпочтительно пшеничные отруби или низкометилированные пектины. Однако эффект пищевых волокон не описан. Weickert et al. описывает в Diabetes Care 2006, 29 (4), 775, что овсяные волокна при ежедневном употреблении в течение 3 последовательных суток вместе с обычной пищей увеличивают чувствительность к инсулину во всем организме у полных и тучных женщин. Овсяные волокна не содержали олигосахаридов. Показано, что продукт неэффективен у мужчин или лиц с выраженной устойчивостью к инсулину, таких как пациенты, страдающие от диабета II типа. EP 1588629 A1 (N.V. Nutricia, 26 октября 2005) описывает состав, формирующий вяжущее вещество, включающий низко метоксилированные пектины и олигосахариды, в частности более всего глюкоолигосахариды (присутствующие в Fibersol 2®), последние способствуют усвояемости кальция в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Было показано снижение как уровня глюкозы, так и уровня инсулина и амплитуды инсулина. Непосредственно действие олигосахаридов на чувствительность к инсулину не был описан.

Boucher et al. J. Physiol. Biochem. 59 (3), 169-174 (2003), а также WO 2004/024167 A2 (Institut National de Ia Recherche Agronomique, 25 марта 2004) тех же авторов, описывает эффект длительного применения синтетических диетических волокноподобных альфа-глюко-олигосахаридов (названных ГОС, не путать с галакто-олигосахаридами) на развитие чувствительности к инсулину у мышей, кормленных в течение 20 недель на диете с 45% содержанием жира. Как описано в настоящей заявке, этот эффект инсулиновой чувствительности протекает бессимптомно при краткосрочном применении. Галакто-олигосахариды тестированы не были.

EP 1060673 Al (Nestle SA, 20 декабря 2000) описывает способ селективного увеличения выработки проприоната в желудочно-кишечном тракте млекопитающих посредством энтерального введения пищевой композиции, включающей полисахаридный декстран, для увеличения чувствительности к инсулину. Действие олигосахаридов, в частности галакто-олигосахаридов, не было описано.

Ни в одном из данных документов не высказано предположений, что одна или несколько доз непосредственно олигосахаридов, в частности галакто-олигосахаридов, может отвечать за увеличение чувствительности к инсулину.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предусматривает производство продуктов питания, которые имеют высокую клиническую актуальность, просты в производстве и удобны для пациента или потребителя и обладают хорошим вкусом. В продукты не нужно добавлять фракции специфических углеводов или фракции белков, за исключением описанных в данном документе. Вследствие необязательного отсутствия нескольких ингредиентов продуктам не нужно контактировать с обычной потребляемой пищей.

Кроме того, продукты, включающие олигосахариды по изобретению, проявляют эффект, который длится дольше, чем их непосредственное действие (снижение) концентрации глюкозы в плазме, в частности, в течение первых двух часов после потребления. Чувствительность к инсулину может быть повышена даже спустя несколько часов и даже на следующий день.

Продукты по изобретению также предотвращают возникновение гипогликемии, т.е. периодов, когда концентрация глюкозы в плазме ниже 4 мМ, и влияют на постпрандиальный уровень глюкозы, что происходит в результате принятия различных продуктов питания, потребляемых после продукта по изобретению.

Подробное описание изобретения

Было установлено, что олигосахариды можно использовать в производстве пищевых или фармацевтических композиций, которые являются эффективными в гликемическом падении и/или увеличении чувствительности к инсулину и/или уменьшении постпрандиального уровня глюкозы (сокращенно PPGR), что наблюдается после принятия последующих продуктов питания.

В первом варианте осуществления изобретение относится к применению неперевариваемых олигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 до 3700 Дальтон («Да»), в производстве пищевых или фармацевтических продуктов для повышения устойчивости к инсулину, предотвращения постпрандиального гликемического падения, и/или уменьшения постпрандиального уровня глюкозы пищи, которая принята в течение 72 часов после употребления указанного продукта.

В контексте данной заявки "Да" означает «Дальтон». Эта единица, не входящая в Международную систему единиц массы, эквивалентна единице единой атомной массы (константа атомной массы, uamu) и эквивалентна приблизительно 1,66054×10^-27 кг.

В контексте данной заявки еда является любой потребляемой пищей, вызывающей подъем уровня глюкозы. Она может включать укомплектованные и дополнительные пищевые продукты, лекарственные пищевые продукты, закуски, напитки и т.д., в частности, для детей, подростков и более старших возрастов, как мужчин, так и женщин. Термин "гликемическое падение" применяют в настоящем документе для обозначения снижения уровня глюкозы в плазме после еды до тех пор, пока уровень не опустится ниже, чем перед приемом пищи. Такое падение может происходить в течение от одного до нескольких часов после еды, в частности после приблизительно двух часов. Как правило, уровень глюкозы будет опять повышаться после, например, от полутора приблизительно до 5 часов. Такое гликемическое падение может быть как у лиц, страдающих от диабетических состояний, т.е. у лиц, имеющих проблемы с инсулиновой регуляцией, так и у лиц, не страдающих такими диабетическими состояниями. У недиабетиков гликемическое падение может быть результатом навязчивого желания поесть и частых приемов пищи ("импульсивное обжорство") или чувства истощения и слабости. У диабетиков гликемическое падение может приводить даже к более серьезным последствиям, как описано ниже, и, как правило, обозначаемое гипогликемией. Изобретение относится к обеим формам гликемического падения.

Эффекты гликемических падений, включая гипогликемию, могут быть измерены посредством определения концентрации глюкозы плазмы (ГП) после приема пищи или введения самого продукта питания или посредством определения ГП после приема второго, третьего или другого последовательного пищевого продукта, который употреблен в течение, по крайней мере, от 30 минут до 72 часов после приема продукта по изобретению.

Периоды гипогликемии определены как те периоды времени, когда концентрация глюкозы в плазме снижается до уровня ниже 4 мМ, которые измеряют в течение 5 часов после приема продукта по изобретению или последующей еды, которую употребили в течение 72 часов после введения продукта по изобретению.

Показателем вероятности, что период гипогликемии может возникнуть, является период, в котором концентрация глюкозы в плазме находится ниже порогового уровня после введения посредством болюсного питания продукта, имеющего установленное количество углеводов, голодному субъекту. Если измеряют завимость ГП от времени, как правило, ГП достигает максимального значения через 30-90 минут и будет затем быстро начинать снижаться до базового уровня (ГП во время введения), что будет происходить от 2 до 3 часов. Обычно, метаболические реакции здоровых потребляющих людей предотвращают ГП от чрезмерного снижения. Диабетики и инсулинустойчивые лица, однако, имеют трудности в установлении гомеостаза глюкозы.

Периоды гипогликемии приводят к навязчивому желанию поесть и частым приемам пищи или, если нет приема пищи в должное время, к чувству истощения и слабости, головокружению и даже обмороку или в исключительных ситуациях даже к коме или смерти. Проблема гипогликемии особенно важна в ночное время и для младенцев, в частности, для тех младенцев, которые еще не имеют соответствующего опыта в отношении их патологии.

Эффект продукта по снижению устойчивости к инсулину (или увеличению чувствительности к инсулину) можно определять посредством эугликемического гиперинсулинемического «клэмп»-теста, известного в данной области, или определения индекса Matsudа, который более удобен для использования. В последнем случае продукт дают пациенту и потом определяют концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови. Отношение инсулина к глюкозе является мерой чувствительности организма к количеству инсулина, который высвобождается.

Обнаружено, что данное увеличение чувствительности к инсулину длится дольше. Оно длится, по крайней мере, в течение 3 суток. Например, эффект пищевого или фармацевтического продукта по изобретению становится очевиден при определении постпрандиального уровня глюкозы после приема второй или другой последующей пищи, которую употребили в течение 72 часов после приема первого продукта.

Поэтому олигосахариды, используемые в изобретении, можно неожиданно использовать как для снижения высоких постпрандиальных уровней глюкозы (гипергликемия), так и для уменьшения или предотвращения гликемического падения (гипогликемия), которое может произойти после или независимо от гипергликемического события. В особенности олигосахариды осуществляют данные функции при их введении до приема пищи за 72 часа, в частности за 48 часов, в частности за 24 часа, в частности за 12 часов, в частности за 5 часов, в частности от 30 минут до 5 часов до приема пищи, в частности от 1 часа до 5 часов до приема пищи, в частности от 2 часов до 5 часов до приема пищи, в частности от 3 часов до 5 часов до приема пищи.

Было установлено, что свойство олигосахаридов отдельно позволяет потребителю доводить до максимума полезные свойства других компонентов, которые присутствуют в пище, или активных ингредиентов и позволяет производство новых продуктов, которые в большей степени подходят для удовлетворения требований инсулин-устойчивых пациентов и диабетиков. Такие продукты включают продукты, обеспечивающие менее чем 250 ккал (1050 кДж), предпочтительно от 20 до 200 ккал (от 84 до 840 кДж) и более предпочтительно от 50 до 180 ккал (от 210 до 756 кДж)на порцию. Эта порция предпочтительно является готовой к употреблению и включает продукты, обладающие твердой, полутвердой или жидкой формами. Примерами твердого продукта являются плитка, пирожное или конфета. Примерами полутвердого продукта являются закуска, пудинг или каша. Примерами жидкостей являются напитки, имеющие объем, равный или менее 200 мл. Данные порции, таким образом, обеспечивают удельную энергию предпочтительно равную или менее 1,25 ккал/мл (5,25 кДж/мл), предпочтительно от 0,1 до 1 ккал/мл (от 0,42 до 4,2 кДж/мл), более предпочтительно от 0,25 до 1 ккал/мл (от 1,05 до 4,2 кДж/мл), и даже более предпочтительно от 0,25 до 0,9 ккал/мл (от 1,05 до 3,78 кДж/мл), в особенности 0,3-0,9 ккал/мл (1,26-3,78 кДж/мл). Однако меньшие объемы имеют более высокую удельную энергию, равную или менее 2,50 ккал/мл (для 100 мл порции), и равную или менее 5,0 ккал/мл (для 50 мл порции).

Продукты по изобретению должны включать неусвояемые олигосахариды (OS). Такие OS определяют как молекулы, которые включают более чем 93 весовых процентов (вес.%) сахаридной части, имеющих молекулярную массу от 450 Да до 3700 Да в форме, полученной при растворении в чистой воде с нейтральной pH (степень полимеризации 3-20). Предпочтительно, молекулярная масса OS может варьироваться от 450 Да до 3300 Да, наиболее предпочтительно от 450 Да до 1700 Да, или даже до 1000 Да.

Наличие неусвояемых сахаридов, имеющих более высокую молекулярную массу не возбраняется. Однако предпочтительным является, чтобы большинство молекул, по количеству, но предпочтительнее также по массе, имело молекулярную массу, указанную для неусвояемых OS. Например, предпочтительно, чтобы менее чем 50% имело молекулярную массу более 3700 Да, в особенности менее чем 50% более 3300 Да. Целесообразность наличия молекул, имеющих молекулярную массу ниже 450 (особенно дисахариды), зависит от природы OS, и от специфических нужд пациентов. В случае галактоолигосахаридов низкомолекулярные молекулы (дисахариды) могут включать галактозилгалактозу и лактозу. Считают, что последняя имеет ту же функцию, что и высокомолекулярные молекулы, в то время как присутствие усвояемых сахаридов, как правило, полезно, за исключением пациентов, устойчивых к лактозе. Как другой пример, в случае продуктов гидролиза пектинов большинство дисахаридов будет неусвояемыми и содержать звенья галактоуроновой кислоты, что приемлемо или даже полезно.

Молекулы олигосахаридов могут быть линейными или разветвленными и могут иметь сахаридные части, связанные друг с другом через альфа-1,2, альфа-1,3, альфа-1,6 и бета-1,1, бета-1,2, бета-1,3, бета-1,4 и бета-1,6 или их смеси, но не могут быть повреждены амилазами, присутствующими в пищеварительном тракте человека, или сахаридазами щеточной каймы, присутствующими в эпителиальных клетках, и, таким образом, не могут быть расщеплены, равно как продукты расщепления не могут быть доступными для абсорбции в плазму.

Предпочтительно, молекулы олигосахарида по изобретению включают более чем 50 вес.%, более предпочтительно более чем 60 вес.%, особенно более чем 70 вес.% звеньев, выбранных из группы галактозных звеньев, ксилозных звеньев, арабинозных звеньев и их смесей. Необязательно по меньшей мере 10 вес.% оставшихся сахаридных звеньев в молекулах олигосахаридов могут быть различными и могут быть выбраны из группы глюкозных звеньев, звеньев рамнозы, фукозы, маннозы и их смесей. Часть или даже все сахаридные звенья могут быть получены, например, в виде уроновых кислот и/или ацилатов.

Однако в отношении эффективности наилучшие результаты получены при использовании OS, которые включают более чем 60 вес.% галактозных звеньев, даже более предпочтительно от 70 до 100 вес.% галактозных звеньев, и наиболее предпочтительно от 73 до 90 вес.% галактозных звеньев. Остаток сахаридных звеньев предпочтительно состоит из более чем 10 вес.% глюкозных звеньев.

Предпочтительно, галактозные звенья в OS связаны друг с другом более чем в 70% через бета-связи. Такие галактоолигосахариды могут быть получены посредством добавления галактозы к гостевой молекуле, с помощью способов добавления соответствующих ферментов, известных в данной области. Такие гостевые молекулы могут быть лактозой или другими молекулами, что встречается в сое. Пригодные галакто-олигосахариды могут быть получены трансгалактозилированием лактозы с помощью β-галактозидазы. Другие примеры пригодных олигосахаридов включают гидролизированные арабиногалактаны, гидролизированные арабинаны и гидролизированные арабиноксиланы, например, как описано в WO 02/051264.

Олигосахариды могут быть частью неусвояемой или пищевой фракции волокон. Общее количество такой неусвояемой фракции или фракции клетчатки определяют способом, известным в данной области для связывающих веществ, например способ AOAC для определения "Total Dietary Fiber", и способ McCleary для определения количества устойчивого крахмала и для измерения количеств OS или полиоловых соединений, хроматографические методы, и соответствующее объединение таких количеств, или альтернативно, посредством мечения тех пищевых компонентов, которые были заявлены как пищевые волокна. Массе OS следует быть по меньшей мере 20 вес.%, особенно по меньшей мере 30 вес.%, предпочтительно от 36 вес.%, вплоть до 100 вес.%, в частности по меньшей мере 44 вес.% и наиболее предпочтительно равной или более 50 вес.% неусвояемой (т.е. волокнистой) фракции продукта.

Предпочтительно, OS являются галакто-олигосахаридами, которые представляют собой более чем 36 вес.%, предпочтительно более чем 44 вес.%, более предпочтительно более чем 51 вес.%, более предпочтительно более чем 70 вес.% и наиболее предпочтительно более чем 90% от общего веса неусвояемой фракции в продукте с целью получения максимального эффекта устойчивости к инсулину, PPGR последующей пищи и снижения частоты заболевания или снижения степени гипогликемии у пациентов, страдающих от устойчивости к инсулину.

Фракция волокон в продуктах может включать альтернативные волокна, такие как другие OS, имеющие степень полимеризации 3-20, включая арабино-олигосахариды, ксило-олигосахариды, олигомеры уроновой кислоты, устойчивый декстрин, устойчивый крахмал, смолы и нерастворимые волокна. Предпочтительным является включение разнообразных волокон в плане схемы брожения и молекулярной структуры для достижения дополнительных полезных свойств, таких как поддерживание функции кишечного тракта и динамики, поддерживание иммунной функции, снижение чувствительности к аллергенам или улучшение процессов пищеварения.

Хотя включение устойчивого крахмала может быть очень полезным, было установлено, что в жидких продуктах лучше снизить количество устойчивого крахмала до менее чем 64 вес.%, предпочтительно менее чем 50 вес.% и более предпочтительно менее чем 30 вес.% фракции клетчатки в целях улучшения вкусовых качеств.

В случае добавления олигомеров уроновой кислоты можно добиться укрепления иммунной системы. Этого лучше всего можно достичь использованием уроновых кислот, которые защищены алкилированием только в малой части. При использовании пектина в качестве источника уроновых кислот, в частности предпочтительно использовать в качестве источника неметоксилированный пектин или пектин, который метоксилирован только в малой степени (например, менее чем 25%, в особенности менее чем 10%). Применение олигомеров уроновой кислоты вместо пектинов позволяет избежать загустевания жидкого продукта как в упаковке, так и в пищеварительном тракте (например, в желудке при растворении солей кальция) и не способствует процессам расщепления в желудке, даже когда растворимый или нерастворимый кальций включен в продукт, и, таким образом, предотвращает развитие гипогликемии у диабетиков, которым необходима пища, в частности когда они уже ввели себе инсулин. Такие низкометоксилированные пектины известны в данной области. Данный продукт предпочтительно включает источники уроновой кислоты в форме OS, имеющих степень полимеризации от 2 до 20.

Использования пектина самого по себе (в качестве полисахарида, с СП>20), и в частности, использования низкометоксилированных пектинов лучше избегать, т.к. это приведет к формированию твердого вяжущего вещества в желудке, гастропарезу, который нежелателен для диабетических пациентов по причинам, упомянутым выше. В основном, применение волокон, формирующих вяжущее вещество, позволяет избегать расширения вяжущего вещества, формирующегося в желудке, и, например, наступления чувства насыщения.

Таким образом, изобретение относится к использованию неусвояемых олигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 Да до 3700 Да, в производстве пищевых или фармацевтических продуктов для повышения устойчивости к инсулину, предотвращению постпрандиального гликемического падения и/или уменьшению постпрандиального уровня глюкозы после еды, которая принята в течение 72 часов после употребления указанного продукта, при отсутствии волокон, формирующих вяжущее вещество, в частности при отсутствии (негидролизированного) пектина, в частности, в большей степени при отсутствии низкометоксилированного пектина. Термин "при отсутствии" означает, что в желудке практически не присутствуют или присутствуют только в малом объеме данные пектины, приводящие к формированию вяжущего вещества, гастропарезу и/или гипогликемии.

Количество пищевых волокон, которое следует употреблять для того, чтобы оно было эффективным, составляет по меньшей мере 3 г на порцию, предпочтительно от 4 до 40 г на порцию, более предпочтительно от 5 до 20 г на порцию. Количество неусвояемых OS по изобретению можно вводить в количестве от 1 до 30 г на порцию, предпочтительно от 2 до 20 г на порцию, наиболее предпочтительно от 3 до 12 г на порцию.

Предпочтительно, такая порция максимально обеспечивает 250 ккал (1050 ед.), таким образом, количество пищевых волокон составляет по меньшей мере 1,2 г/100 ккал (0,29 г/100 кДж), предпочтительно от 1,7 г/100 ккал до 419 г/100 ккал (от 0,4 г/100 кДж до 100 г/100 кДж), более предпочтительно от 2,1 г/100 ккал до 335 г/100 ккал (от 0,48 г/100 кДж до 80 г/100 кДж) и наиболее предпочтительно от 2,0 г/100 ккал до 251 г/100 ккал (от 0,6 г/100 кДж до 60 г/100 кДж).

Количество неусвояемых олигосахаридов в указанных пищевых волокнах предпочтительно составляет по меньшей мере 0,24 г/100 ккал (0,06 г/100 кДж), более предпочтительно по меньшей мере 0,36 г/100 ккал (0,09 г/100 кДж), более предпочтительно по меньшей мере 0,60 г/100 ккал (0,14 г/100 кДж) и, в частности, по меньшей мере 1,18 г/100 ккал (0,28 г/100 кДж) вплоть до 80 г/100 ккал (19 г/100 кДж, предпочтительно до 25 г на 100 ккал (6 г/100 кДж), более предпочтительно вплоть до 16,8 г/100 ккал (4 г/100 кДж). Предпочтительные интервалы составляют, таким образом, от 0,36 г/100 ккал до 80 г/100 ккал (от 0,09 г/100 кДж до 19 г/100 кДж) и наиболее предпочтительно от 0,60 г/100 ккал до 25 г/100 ккал (от 0,14 г/100 кДж до 6 г/100 кДж).

Энергосоставляющие компоненты продуктов могут быть усвояемыми углеводами, белками и жирами. Предпочтительным является содержание в продукте по меньшей мере усвояемых углеводов или белков или обоих. В данной заявке, таким образом, количество энергии подсчитывают на основании энергии, полученной от усвояемой углеводной и, если есть, белковой и жировой фракций.

Количество волокон, как правило, составляет по меньшей мере 15 вес.% по отношению к весу усвояемой углеводной фракции, предпочтительно от 20 до 400 вес.%, более предпочтительно от 30 до 200 вес.% усвояемых углеводов. Количество неусвояемых олигосахаридов, как определено выше, предпочтительно составляет по меньшей мере 8 вес.%, предпочтительно от 15 до 150 вес.% и наиболее предпочтительно от 25 до 125 вес.% усвояемых углеводов.

Таким образом, стандартная композиция по изобретению, содержащая 100 ккал (418 кДж), может включать:

- от 0 до 13 г, предпочтительно от 1 до 11 г, более предпочтительно от 1 до 10 г и наиболее предпочтительно от 3 до 9 г усвояемых углеводов;

- от 0 до 22,5 г, предпочтительно от 2 до 20 г и наиболее предпочтительно от 4 до 17,5 г белка, общее количество белка и усвояемых углеводов составляет по меньшей мере 15 г; и

- от 0 до 5 г, предпочтительно от 0,1 до 4 г жиров.

Однако, в частных случаях, энергетическая составляющая может быть представлена исключительно или усвояемыми углеводами, или белками. Кроме того, композиция в 100 ккал содержит олигосахариды, предпочтительно от 2,5 до 25 г. Порция может иметь калорийность 100 ккал, но также пригодны более высокие или более низкие величины, например 50 ккал, 75 ккал, 125 ккал, 150 ккал или 200 ккал. Как уже упоминалось, одна порция предпочтительно не должна содержать более 250.

Олигосахариды по изобретению с целью благоприятного эффекта включены в пищевые продукты, которые содержат растворимую углеводную фракцию. Хотя подозревают, что употребление быстровсасываемых углеводов способствует ожирению, изобретатели верят, что такое количество быстровсасываемых углеводов в данном продукте предпочтительно должно быть более чем 45 вес.% фракции усвояемых углеводов в продукте.

Примерами таких быстровсасываемых и легкораcщепляемых углеводов являются глюкоза или ее предшественники, такие как полимеры глюкозы, выбранные из группы глюкозного сиропа, мальтодекстринов и легкоусвояемых крахмалов, а также сахарозы и лактозы и галактозы. Предпочтительно, лактоза составляет по меньшей мере 2 вес.%, предпочтительно от 4 до 80 вес.% и наиболее предпочтительно от 8 до 65 вес.% усвояемой углеводной фракции.

Кроме того, также является полезным включение медленноусвояемых углеводов, таких как палатиноза (изомальтулоза), которая, являясь низким гликемическим углеводом, вызывает не только низкий гликемический ответ, но также поставляет глюкозу пролонгировано. Предпочтительно, палатиноза составляет по меньшей мере 2 вес.%, предпочтительно от 4 до 80 вес.% и наиболее предпочтительно от 8 до 65 вес.% усвояемой углеводной фракции.

Предпочтительно, общее количество усвояемых углеводов преимущественно менее чем 50 энергетических процентов (эн.%, кДж на 100 ед.), предпочтительно менее чем 44%, более предпочтительно от 4 до 40 эн.% и наиболее предпочтительно от 12 до 36 эн.%. Вклад энергетической составляющей продукта является известным в данной области, с использованием констант Atwater для усвояемых углеводов, жиров и белков, и характеризуется нулевой энергией для волокон или других пищевых компонентов, следуя правилам инструкций отнесения в ту или иную категорию.

Олигосахариды по изобретению с целью благоприятного эффекта включены в пищевые продукты, которые содержат белковую фракцию. Пригодные белки являются теми, которые являются общеупотребимыми в пищевых продуктах. В предпочтительном варианте осуществления белковая фракция содержит от 0 до 90 эн.%, более предпочтительно от 20 до 80 эн.% и наиболее предпочтительно от 40 до 70 эн.%, относительно энергетической ценности продукта, которая обеспечивается белками, усвояемыми углеводами и жирами.

Свойства и концентрация других пищевых компонентов, которые могут быть включены, таких как жиры и микроингредиенты, могут быть выбраны специалистом в данной области на основании специфических потребностей предполагаемых потребителей. Жировая фракция, если присутствует, составляет от 1 до 40 эн.%, предпочтительно от 10 до 30 эн.% продукта, в особенности менее 24 эн.%.

В одном из вариантов осуществления изобретение также относится к пищевой композиции, содержащей фракцию волокон и фракцию усвояемых углеводов и белковую и/или жировую фракцию, причем фракция волокон включает более чем 36 вес.% олигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 до 3700 Дальтон и включающих более чем 60 вес.% галактозных звеньев, и где олигосахариды включены в количестве от 0,24 г/100 ккал до 16,8 г/100 ккал (от 0,06 г/100 кДж до 40 г/100 кДж), что обеспечивается усвояемыми углеводами и, если есть, белковой и жировой фракцией, и где количество усвояемых углеводов менее чем 50 кДж на 100 кДж (50 эн.%).

Кроме того, OS по изобретению с целью благоприятного эффекта также могут быть включены в фармацевтические продукты, включающие один или несколько активных ингредиентов. Таким образом, поддерживается эффект активного ингредиента, который проявляется тем, что требуется меньшее количество активного ингредиента, что уменьшает количество побочных эффектов. Кроме того, OS по изобретению обеспечивает прекрасное средство транспортировки или эксципиент, который стабилизирует активный ингредиент. В частности, порошки можно составить, чтобы они содержали OS по изобретению и активные ингредиенты, которые эффективны при лечении диабета, такие как инсулин, ингибиторы DPP-IV, тиазолидиндионы или PPAR-гамма агонисты, соединения сульфонилмочевины, меглитиниды и бигуанидины, статины и ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Примером пригодного соединения бигуанидина является метформин, соединений тиазолидиндиона пиоглитазон, троглитазона и розиглитазона, соединений меглитинида репаглимид и натеглинид, соединений сульфонилмочевины толбутамид, толазамид, глипизид, гликлазид, глимепизид, глибенкламид и глибурид и ингибиторов DPP-IV саксаглиптин, ситаглиптин и вилдаглиптин. Примерами пригодных статинов являются аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин. Примерами пригодных ингибиторов ацетилхолинэстеразы являются обратимодействующие ингибиторы. Они включают производные карбамата, такие как физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, ривастигмин, амбеноний и демаркарий, производные фенантрена, типа галантамина, пиперидины, типа донепизила и несколько соединений органофосфата типа метрифоната. Предпочтительно, активный ингредиент выбран из группы инсулина, бигуанидинов, статинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы.

Такие активные ингредиенты можно включать в формулу в концентрации ниже, чем когда они вводятся как единственный активный компонент и при этом вызывают положительный эффект. В частности, доза, по-прежнему обеспечивающая положительный эффект, может быть меньше более чем на 40%. Это будет снижать побочные эффекты, которые известны в данной области, включая уменьшение эффекта при длительном периоде применения. Стандартные дозы варьируют от одного активного ингредиента к другому, однако, как правило, дозы находятся в интервале от 0,01 до 20 мг на порцию, за исключением инсулина. Такие порошки пригодны для растворения в жидкости. Однако уровни белков, жиров и усвояемых углеводов будут малыми настолько, чтобы количество энергии вводимого раствора было ниже 19 ккал/100 мл (80 кДж/100 мл). Таким образом, изобретение относится к подобному сухому составу или раствору. В частности, оно относится в сухому составу, включающему фракцию волокон и усвояемой углеводной фракции и белковой и/или жировой фракции, причем фракция волокон включает более чем 36 вес.% олигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 Да до 3700 Да и включающих более чем 60 вес.% галактозных звеньев, и где олигосахариды включены в количестве от 0,24 г/100 ккал до 16,8 г/100 ккал (от 0,06 г/100 кДж до 40 г/100 кДж), что обеспечено посредством усвояемых углеводов и, если есть, белковой и жировой фракции, и где количество усвояемых углеводов менее чем 50 кДж на 100 кДж (50 эн.%).

OS или продукты, содержащие их, можно вводить перед обычным приемом пищи в дозах, указанных выше. OS можно вводить между 30 минутами и 5 часами, предпочтительно между 1 часом и 3 часами перед индивидуальным приемом пищи. OS можно вводить от одного до нескольких раз в сутки, предпочтительно по меньшей мере до основного приема пищи. Было установлено, что OS также оказывает удивительный длительный эффект, вплоть до 48, или даже до 72 часов до индивидуального приема пищи. Таким образом, OS также можно вводить однократно для отдельного превентивного воздействия на гипогликемию или однократно в течение 2 или 3 суток. Изобретение дополнительно относится к вариантам осуществления, в котором OS дают или как отдельное и отличное введение до приема пищи или как часть общей еды. Таким образом, если OS вводят как часть общей еды, изобретение также относится к повторяющемуся и последовательному введению той же общей еды в течение периода в 72 часа.

Примеры

Пример 1. Питательная пластинка, пригодная для использования, как ночная смесь для снижения гликемического падения у диабетических детей

Пластинка для младенцев, весом приблизительно 25 г, была получена из:

- приблизительно 8,5 г белка (молочный белок и соевый белок) (34 ккал),

- приблизительно 4 г смеси нарезанного высушенного изюма/кураги, обеспечивающей приблизительно 2,0 г усвояемых углеводов (8 ккал),

- приблизительно 4 г глюкозного сиропа (16 ккал),

- приблизительно 1 г жиров, содержащих приблизительно 50 мг докозагексоеновой кислоты (9 ккал),

- приблизительно 4 г галакто-олигосахаридов (ингредиент, обеспечивающий приблизительно 1,5 лактозы) (6 ккал лактозы),

- приблизительно 1 г смеси витаминов/минералов, обеспечивающей по меньшей мере биотин, витамин B6, витамин B 12 и цинк.

Пластинка получена добавлением сбалансированного количества жидкости/воды.

Пример 2. Продукт, пригодный для использования в качестве продукта перед ужином

Закуска, полученная смешиванием на 1000 кг:

- приблизительно 300 кг комплексного источника белка (молочный белок и мясной порошок), включающего приблизительно 87 вес.% белка, приблизительно 8 вес.% жиров, и приблизительно 3 вес.% углеводов; остаток представлен ash,

- приблизительно 100 кг очищенного сухого гороха (обеспечивающего приблизительно 20 вес.% белка, приблизительно 80 вес.% усвояемых углеводов),

- приблизительно 80 кг галактоолигосахаридов, включая приблизительно 10 кг лактозы,

- приблизительно 10 кг гидролизата низкометоксилированного пектина,

- приблизительно 50 кг жиров (включая лецитины),

- приблизительно 80 кг декстринов,

- приблизительно 30 кг структурообразователя,

- приблизительно 50 кг солей, ароматических трав и специй,

- приблизительно 1 кг смеси витаминов/минералов,

- приблизительно 1 кг антиоксидантов и красителей.

Довести водой до 1000 кг.

После растворения сухих ингредиентов полученную пасту расфасовывают в соответствующие порции, размерами 10-500 г.

Пример 3. Продукт, пригодный для использования в качестве небольшой закуски для диабетиков

Энергия: 87 ккал/100 мл (360 кДж/100 мл) продукта на 100 мл включает:

- Белок приблизительно 6 г (молочный белок и гороховый белок) (24 ккал)

- Жиры приблизительно 3 г (20 капель морского жира/40 семян рапса/ 20 зерен/ 20 MCT) (27 ккал)

- Усвояемые углеводы приблизительно 9 г (приблизительно 15 вес.% лактозы/ приблизительно 85 вес.% олигомеров глюкозы) (36 ккал)

- Волокна 2 г (приблизительно 60 вес.% галакто-, арабинозо- или ксилозо-олигомеров, приблизительно 40 вес.% устойчивого крахмала)

- Микроингредиенты (минералы, витамины, микроэлементы, приправы, красители и т.д.).

Пример 4. Второй, более энергоемкий продукт, пригодный в качестве небольшой закуски для диабетиков

Энергия: 100 ккал/100 мл (420 кДж/100 мл) продукта включает на 100 мл:

- Белок приблизительно 4,9 г (альфа-лактальбумин, обогащенный сывороточным и соевым белком) (20 ккал)

- Жиры приблизительно 3,8 г (смесь семян рапса, подсолнечника и рыбьего жира) (34 ккал)

- Усвояемые углеводы приблизительно 11,7 г (приблизительно 30 вес.% лактозы/ приблизительно 38 вес.% палатинозы/ приблизительно 27 вес.% камеди/ приблизительно 5% глюкозы и т.д.) (46 ккал)

- Волокна приблизительно 2 г (приблизительно 50 вес.% галакто-олигомеров, смеси целлюлозы, устойчивого декстрина и устойчивого крахмала)

- Микроингредиенты (минералы, витамины, микроэлементы, приправы, красители и т.д.).

Пример 5. Третий, более энергоемкий обогащенный продукт, пригодный в качестве небольшой закуски для диабетиков

Энергия: 100 ккал/100 мл (420 кДж/100 мл)

- Белок приблизительно 4,9 г (альфа-лактальбумин, обогащенный сывороточным и соевым белком) (20 ккал)

- Жиры приблизительно 3,8 г (смесь семян рапса, подсолнечника и рыбьего жира) (34 ккал)

- Усвояемые углеводы приблизительно 11,6 г (приблизительно 13 вес.% лактозы/ приблизительно 87 вес.% смеси палатинозы, камеди и глюкозы) (46 ккал)

- Волокна приблизительно 2 г (приблизительно 50 вес.% галакто-олигомеров, смеси целлюлозы, устойчивого декстрина и устойчивого крахмала)

- Микроингредиенты (минералы, витамины, микроэлементы, приправы, красители и т.д.).

Пример 6. Продукт, пригодный для использования утром для снижения утренней гипергликемии у диабетиков

Энергия: 60 ккал/100 мл (250 кДж/100 мл) продукта включает на 100 мл:

- Белок приблизительно 10 г (молочный белок) (40 ккал)

- Усвояемые углеводы приблизительно 5 г (приблизительно 15 вес.% лактозы/ приблизительно 85 вес.% олигомеров глюкозы) (20 ккал)

- Волокна приблизительно 10 г (приблизительно 60 вес.% галакто-олигомеров, приблизительно 20 вес.% пектина, приблизительно 20 вес.% устойчивого крахмала)

- Микроингредиенты (минералы, витамины, микроэлементы, приправы, красители и т.д.).

Эксперимент

В животных экспериментах на испытуемых здоровых взрослых самцах крыс породы Вистар (n=7) наблюдали за увеличением чувствительности к инсулину, как "вторичного суточного эффекта" вводимых галактозных волокон OS (GOS). Животным давали галактозные волокна OS (GOS) через желудочную канюлю на 1 сутки. 6 мл вводимая пилюля была эквивалентна 50% их суточному потреблению волокон; волокна были растворены в воде. Приблизительно на 24 часа позже (на 2 сутки) выполняли оральный тест на толерантность к глюкозе и мониторировали постпрандиальный уровень глюкозы и инсулина в течение 120 мин на внутрижелудочную инъекцию углевода (2 г мальтодекстрина/кг массы тела). С этой целью многократно забирали образцы крови через канюлю в яремной вене.

Как контроль использовали внутрижелудочную инъекцию воды или раствора целлюлозы в воде на 1 сутки. Т.к. препарат GOS волокон состоял из 50% усвояемых углеводов, для коррекции вместе с углеводами проводили введение двух контрольных инъекций.

Фиг. 1 и 2 отображает постпрандиальные изменения уровней глюкозы и инсулина в плазме, соответственно, для каждой из трех воздействий.

Отклонения постпрандиального уровня глюкозы в плазме не отличаются между тремя воздействиями (фиг. 1). Напротив, воздействие галактозными волокнами OS (GOS) очевидно снижает количество секретируемого инсулина (фиг. 2), приводя к значительно (p<0,05) более низким дифференциальным значениям AUC. Таким образом, при лечении галактозными OS рассчитанный индекс Matsuda, индекс чувствительности к инсулину, увеличивается (фиг. 3).

1. Применение галактоолигосахаридов, имеющих молекулярную массу 450-3700 Дальтон, в производстве пищевой композиции для повышения устойчивости к инсулину, предотвращения постпрандиального гликемического падения и/или уменьшения постпрандиальной глюкозной реакции на пищу.

2. Применение по п.1, в котором указанные галактоолигосахариды включают более 60 вес.% галактозных звеньев, даже более предпочтительно от 70 до 100 вес.% галактозных звеньев и наиболее предпочтительно от 73 до 90 вес.% галактозных звеньев, остаток сахаридных звеньев предпочтительно состоит более чем из 10 вес.% глюкозных звеньев.

3. Применение по п.2, в котором указанные галактоолигосахариды вводят в количестве от 2 до 20 г на порцию.

4. Применение по любому из пп.1-3 при отсутствии пектина.

5. Пищевая композиция для повышения устойчивости к инсулину, предотвращения постпрандиального гликемического падения и/или уменьшения постпрандиальной глюкозной реакции на пищу, содержащая фракцию волокон и фракцию усвояемых углеводов, а также белковую и/или жировую фракцию, причем фракция волокон включает более чем 36 вес.% галактоолигосахаридов, имеющих молекулярную массу от 450 Да до 3700 Да, причем галактоолигосахариды включены в количестве от 0,24 г/100 ккал до 16,8 г/100 ккал (от 0,06 г/100 кДж до 40 г/100 кДж), что обеспечивается усвояемыми углеводами и, если есть, белковой и жировой фракцией, при этом количество усвояемых углеводов менее чем 50 кДж на 100 кДж.

6. Композиция по п.5, в которой количество усвояемых углеводов составляет от 4 до 50 кДж, количество белка составляет от 20 до 80 кДж и количество жиров менее чем 24 кДж на 100 кДж.

7. Композиция по п.6 или 7, содержащая по меньшей мере 1,2 г на 100 ккал (0,29 г/100 Кдж) пищевого волокна.

8. Композиция по п.6 или 7, содержащая более 45 вес.% легко усвояемых источников глюкозы, выбранных из группы, состоящей из глюкозы, глюкозного сиропа, мальтодекстринов и усвояемого крахмала.

9. Способ повышения устойчивости к инсулину, предотвращения постпрандиального гликемического падения и/или уменьшения постпрандиальной глюкозной реакции на пищу, включающий потребление через рот эффективного количества галактоолигосахаридов, имеющих молекулярную массу 450-3700 Дальтон.

10. Способ по п.9, в котором галактоолигосахариды потребляют за период до 48 ч, в частности до 24 ч, в частности до 12 ч, в частности до 5 ч, в частности от 30 мин до 5 ч до приема пищи, в частности от 1 ч до 5 ч до приема пищи, в частности от 2 до 5 ч до приема пищи, и в частности от 3 до 5 ч до приема пищи.