Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов



Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов
Фармацевтическая композиция для трансдермального применения для увеличения активности лекарственных веществ и снижения их побочных эффектов

 


Владельцы патента RU 2469706:

Общество с ограниченной ответственностью "ВИРУД РУС" (RU)
Открытое акционерное общество "Химико- фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Фосфолипидная эмульсия содержит лецитин с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%, этанол, воду и диклофенак натрия в указанных в формуле изобретения количествах. Фосфолипидная эмульсия представляет собой липосомы (наносомы) со средним диаметром от 20 до 500 нм. Композиция предназначена для липосомального введения в организм человека биологически активных веществ и/или лекарственных веществ. Наносомы эмульсии могут дополнительно содержать одно или несколько веществ, выбираемых из групп: каротиноидов, флавоноидов, витаминов, ресвератрола, витаминоподобных веществ, хондропротекторов, аминокислот, консервантов. Эмульсия предусматривает селективность воздействия активного соединения на ткани организма; позволяет регулировать скорость проникновения активного вещества через кожу, дозировать активные компоненты, увеличивать биодоступность активных веществ, уменьшая их негативное влияние на организм. 12 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл., 11 пр.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, касается в частности композиции, позволяющей включать в состав липосом (наносом) лекарственные вещества и/или биологически активные вещества, предназначенной для трансдермального применения. Предложена композиция, представляющая собой липосомы (наносомы) с двойным слоем мембран, средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм при следующем оптимально подобранном соотношении компонентов липосом (наносом). Композиция предназначена для липосомального введения в организм человека биологически активных веществ и/или лекарственных веществ.

Появившись на заре цивилизации лекарственные формы прошли длительный и сложный путь эволюции, в течение которого одни исчезали или видоизменялись, другие - появлялись. Оптимально подобранная лекарственная форма для определенного лекарственного вещества позволяет максимально использовать действие лекарственных средств при минимальных побочных эффектах, изменить характер действия субстанции - ускорить или пролонгировать его, снизить аллергизирующее действие, при необходимости улучшить органолептические показатели.

Одним из современных направлений модификации традиционных лекарственных форм является использование направленного транспорта для доставки лекарственных и биологически активных веществ. Носители, используемые для целевого транспорта биологически активных соединений, делятся на 3 группы:

1-го поколения - микрокапсулы, микросферы;

2-го поколения - пассивные коллоидные носители: липосомы, нанокапсулы и др.;

3-го поколения - коллоидные носители с моноклониальными антителами в качестве вектора, с молекулярной подложкой.

Лекарственные формы с носителями 1-го поколения вводятся в сосудистое русло вблизи мишени. Биодеградируемые микросферы или микрокапсулы используются для пролонгированного высвобождения белков при инъекциях пептидных гормонов, малых доз стероидов, применяемых как противозачаточные средства, для пролонгирования действия антагонистов наркотиков, применяются в онкологии.

Носители 2-го поколения (размеры менее 1 мкм) - липосомы - отличаются многочисленными достоинствами, в них можно включать различные лекарственные вещества. Липосомальными лекарственными формами можно управлять, действуя извне локально в области участка патологического процесса, обеспечивая целевую доставку. Липосомы вводятся различными путями: их используют для лечения внутриклеточных инфекций, печени, офтальмологии и наружно.

На сегодняшний день трансдермальный путь введения препарата имеет важное значение для лечения кожных заболеваний, заболеваний мягких тканей, варикозного расширения вен, опорно-двигательного аппарата человека и др. Путем совершенствования данного пути доставки активных веществ в организм человека разработана трансдермальная терапевтическая система доставки (ТТС).

Например, известна система трансдермальной доставки для местного применения одного или нескольких активных агентов, содержащихся в одном и/или нескольких слоях полимерного и/или клеевого носителя, непосредственно соседствующих с не содержащим лекарственного средства полимерным и/или клеевым покрытием, которое наносят либо на несущую основу, либо на отделяющуюся прокладку трансдермальной системы. Данное приспособление для трансдермальной доставки изготавливают при оптимизации загрузки лекарственного средства с одновременным обеспечением получения желательной адгезии к коже или слизистой оболочке, а также предоставлением возможности модулирования доставки лекарственного средства и ее профиля (Патент RU 2356580).

Использование липосом как пути доставки биологически активных веществ получило практическое применение в косметической области.

Известна антимикробная липосомальная композиция и гель для душа, включающий липосомальную композицию - моющее средство для ухода за кожей. Антимикробная липосомальная композиция в качестве биологически активного компонента содержит диоксидин, в качестве компонента, образующего липосомы-фосфолипиды и/или циклодекстрины, консервант, выбранный из ряда парабенов, и воду (Патент RU 2371166).

Как способ доставки, липосомальный путь транспорта для лекарственных веществ известен для перорального и аэрозольного путей введения. Ведущие позиции в исследованиях и разработках липосомальных форм введения лекарственных средств принадлежат трем американским компаниям: The Liposome Company (TLC), Liposome Technology Inc. (LTI), Vestar. Благодаря их исследованиям на рынок уже введены липосомальный амфотерицин В для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты даунорубицин, доксорубицин, цисплатин. Завершающие стадии клинических испытаний проходят такие препараты, как липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, противодиабетический комплекс инсулин-липосомы, противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДа, серия липосомальных бронхорасширяющих препаратов и др.

Описана высокодозированная липосомная аэрозольная композиция, содержащая 12-30 мг/мл циклоспорина А или будезонида и 130-375 мг/мл фосфолипида в сверхчистой воде, находящаяся в емкости распылителя, где размер частиц названных липосом находится в диапазоне от около 1 мкм до около 3,0 мкм (Патент RU 2174390).

Известна фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения раковых заболеваний, для увеличения активности противораковых лекарств и снижения побочных эффектов противораковых лекарств, содержащая наночастицы, обладающие высоким сродством к вырожденным клеткам. Данная композиция предложена для использования перорально (заявка на изобретение RU 2008110324/15 от 21.08.2006).

Известен зубной трансдермальный эликсир, содержащий липосомы, который не оказывает общетоксического, раздражающего и аллергизирующего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно распределяется при полоскании на слизистой оболочке полости рта, обладает противовоспалительным и кератопластическим действием (Патент RU 2327445).

Липосомы, как эффективный вид транспорта биологически активных веществ растительного и природного происхождения, получили признание и применение особенно в косметической промышленности.

Известен гель для лечения, профилактики образования келоидных и гипертрофических рубцов кожи, содержащий биологически активную добавку в виде суспензии липосом из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав, входящую в гелеобразующую структуру (Патент RU 2008110804).

Описано косметическое средство при стареющей коже, а также в качестве противоожогового и противогерпетического средства, в котором используются липосомы для направленного транспорта лекарственных средств (молекулы ДНК) (Патент RU 95102712).

Известно косметическое средство для ухода за проблемной кожей, которое в качестве липосом содержит суспензию липосом растительного и животного происхождения (Патент RU 2241440).

Описана фосфолипидная эмульсия, включающая дигидрокверцетин, и способ ее получения, в частности липосомная биологически активная форма дигидрокверцетина и способ ее получения. Фосфолипидная эмульсия содержит дигидрокверцетин, один из мембранообразующих веществ: фосфолипид, глицин и водный раствор этилового спирта при содержании спирта от 0,05 до 20% (Патент RU 2369383).

Данная композиция по технической сущности и предмету является наиболее близкой к предлагаемому изобретению.

К недостаткам данного средства можно отнести следующее:

- композиция не предназначена для включения в состав лекарственных веществ (является носителем только растительных биологически активных веществ);

- область практического использования композиции ограничена БАД к пище и косметическими средствами;

- недостаточная биодоступность через кожные покровы (строение липосом однослойное, в отличие от мембран кожи, имеющих двойной слой);

- композиция не предусматривает селективность воздействия активного соединения на ткани организма;

- композиция не позволяет регулировать скорость проникновения активного вещества через кожу;

- композиция не предусматривает дозирования активных компонентов;

Целью изобретения является создание композиции, при разработке которой учтены все недостатки ранее описанных продуктов и которая предназначена для использования в фармацевтической практике для трансдермального использования. Предложена композиция, представляющая собой липосомы (наносомы) с двойным слоем мембран, средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм, при следующем оптимально подобранном соотношении компонентов липосом, в мас.% (на 100 мас.%):

Этанол 1,0-30,0
Фосфолипиды (лецитин) 1,0-30,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Вода до 100,00

В данную композицию включают фармакологически активный агент в количестве от 0,001 до 30% в зависимости от рекомендуемой дозировки и концентрации, планируемой получить в конечной лекарственной форме. Композиция разработана для непосредственного потребления человеком и/или для приготовления препаратов для наружного или внутреннего применения.

В качестве активного компонента может выступать биологически активный компонент растительного происхождения и/или лекарственное(ые) вещество(а).

Композиция разработана для непосредственного потребления человеком и/или для приготовления препаратов для наружного или внутреннего применения, например:

Композиция может содержаться в составе эмульсии (из расчета на 100 мас.%):

Этанол 1,0-30,0
Фосфолипиды (лецитин) 1,0-30,0
Триглицериды жирных кислот 1,0-24,0
Коэнзим Q10 (убихинон) 0,5-15,0
Вода 1,0-96,5

В качестве активного компонента может выступать биологически активный компонент растительного происхождения и/или лекарственное(ые) вещество(а).

Композиция с лекарственным веществом может содержаться в составе мазевой основы (из расчета на 100 мас.%):

Липосомы, содержащие диклофенак натрия 1,0-75,0
(в т.ч.: этанол 1,0-30,0%, фосфолипиды (лецитин) 1,0-30,0%,
диклофенак натрия 0,001-30,0%, вода до 100,0%)
Полиэтиленоксид-400 5,0-50,0
Полиэтиленоксид-4000 5,0-50,0
1,2-пропиленгликоль 5,0-50,0
Нипагин 0,01-1,0
Нипазол 0,01-1,0

Композиция с биологически активным компонентом может содержаться в составе геля (из расчета на 100 мас.%):

Липосомы, содержащие ресвератрол 1,0-90,0
(в т.ч.: этанол 1,0-30,0%, фосфолипиды (лецитин) 1,0-30,0%,
ресвератрол 0,001-30,0%, вода до 100,0%)
Нипагин 0,1
Нипазол 0,1
Гель полиэтиленоксида-1500 редкосшитого до 100,0

Наносомы композиции могут содержать одно или несколько фармацевтически и фармакологически совместимые активные вещества, выбираемые из групп: каротиноидов, флавоноидов, витаминов, полифенолов, фитоалексинов (предпочтительнее ресвератрол), витаминоподобных веществ, эфирных веществ, аминокислот, белков, минералов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента; α-адренергических агонистов; β-адренергических агонистов; α-адренергических блокаторов; β-адренергических блокаторов (бета блокаторов); ингибиторов алкоголя; ингибиторов альдозоредуктазы; антагонистов альдостерона; аминокислот; анаболиков; анальгетиков (как наркотических, так и ненаркотических); анестетиков; анорексиков; антацидов; антигельминтных препаратов; агентов против угревой сыпи; противоаллергических препаратов; антиандрогенов; антиангинальных агентов; седативных агентов; антиаритмиков; противоастматических препаратов; антибактериальных агентов и антибиотиков; препаратов против алопеции и облысения, противоамебных средств; антител; антихолинергических препаратов; антикоагулянтов и разжижителей крови; антиколитических препаратов; противосудорожных средств; антициститических препаратов; антидепрессантов; антидиабетических агентов; антидиарейных средств; антидиуретиков; антидотов; противорвотных средств; антиэстрогенов; антифлятулентов; противогрибковых агентов; антигенов; антиглаукомальных агентов; антигистаминных средств; антигиперактивных средств; антигиперлипопротеинемических средств; антигипертензивных средств; антигипертиреоидных агентов; антигипотензивных средств; антигипотиреоидиных средств; противоинфекционных средств; противовоспалительных (как стероидных, так и нестероидных) средств; антималярийных агентов; агентов против мигрени; антинеопластиков; средств против ожирения; антипаркинсонических агентов и антидискинетиков; антипневмонических агентов; антипротозойных агентов; противозудных средств; антипсориатиков; нейролептиков; антипиретиков; антиревматических средств; антисекреторных агентов; антишоковых медикаментов; антиспазмодиков; антитромботических средств; противораковых агентов; противокашлевых средств; противоязвенных средств; противовирусных агентов; анксиолитиков; бактерицидных средств; уплотнителей костей; бронходилататоров; блокаторов кальциевых каналов; ингибиторов карбоангидразы; кардиотоников и кардиостимуляторов; хемотерапевтических средств; желчегонных средств; холинергических средств; средств для лечения синдрома хронической усталости; стимуляторов ЦНС; коагулянтов; контрацептивов; средств для лечения кистозного фиброза; противоотечных средств; диуретиков; агонистов рецептора допамина; антагонистов рецептора допамина; энзимов; эстрогенов; отхаркивающих средств; средств для лечения желудочной гиперактивности; глюкокортикоидов; гемостатиков; ингибиторов редуктазы коэнзима А человеческого менопаузального гонадотропина; гормонов; снотворных средств; иммуномодуляторов; иммунодепрессантов; слабительных; средств для лечения заболеваний ротовой полости и периодонтальных заболеваний; миотиков; ингибиторов моноаминоксидазы; муколитических средств; средств для лечения рассеянного склероза; мышечных релаксантов; мидриатиков; наркотических антагонистов; антагонистов рецептора NMDA; олигонуклеотидов; офтальмологических препаратов; родоускоряющих средств; пептидов, полипептидов и белков; полисахаридов; прогестогенов; простагландинов; ингибиторов протеазы; стимуляторов дыхания; седативных средств; ингибиторов захвата серотонина; половых гормонов, включая андрогены; препаратов, используемых для борьбы с курением; релаксантов гладкой мускулатуры; стимуляторов гладкой мускулатуры; тромболитиков; транквилизаторов; подкислителей мочи; медикаментов для лечения недержания мочи; вазодилататоров; вазопротектантов; хондропротекторов (хондроитина, глюкозамина и их солей, гиалуроновой кислоты и ее солей), и их сочетаний.

Композиция может дополнительно содержать по крайней мере один витамин, выбираемый из группы, включающей витамин E, витамин C, витамин D, фолиевую кислоту, витамин группы B, витамин A, биотин, витамин PP, пантотеновую кислоту или ее соли, витамин K, и/или витаминоподобные вещества.

В качестве исходного сырья для наносом используется высокоочищенный лецитин с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%, поскольку данное соединение, являясь компонентом клеточной мембраны кожи, придает полученным наносомам повышенную гибкость, подвижность, проницательную способность и стабильность, участвуя в образовании стабильной липосомальной системы.

Заявляемый препарат отличается от прототипа качественным и количественным составом, а также имеет оригинальную схему получения и более широкую область практического использования.

Поставленная цель достигается получением липосом (наносом) из высокоочищенного лецитина, содержащих наночастицы фармакологически активных(ого) веществ(а). Для получения фосфолипидной эмульсии, в пересчете на фосфатидилхолин, готовят раствор лецитина в этиловом спирте и дисперсионную среду, включающую деионизованную воду, раскручивают дисперсионную среду до образования в ней стабильной воронки вращения. Вносят фармакологически активные компоненты согласно рецептуре, продолжая перемешивание. Техническим результатом являются липосомы (наносомы) с / или без активного компонента размером липосомы от 20 до 500 нм, имеющие в структуре двойной (многослойный) слой вокруг жидкого ядра, что позволяет инкапсулировать в них как липофильные активные вещества, так и гидрофильные активные вещества.

К преимуществам настоящего изобретения относится то, что:

Композиция может являться носителем лекарственных веществ, которые при прямом попадании на кожные покровы вызывают раздражающее действие.

Оболочка и строение липосом (наносом) позволяет инкапсулировать биологически активные вещества и лекарственные вещества различной химической структуры и физических свойств, как липофильных, так и гидрофильных с учетом фармацевтической совместимости одновременно.

Высокая биодоступность композиции и препаратов на ее основе с учетом приближенного строения мембран наносом и клеточных мембран.

Оболочка липосом (наносом) увеличивает устойчивость активных веществ, инкапсулированных внутрь липосомы, к неблагоприятным факторам внешней среды и обеспечивает сохранение их активности, увеличивая срок годности препарата на основе композиции.

Сами липосомы (наносомы), содержащие или не содержащие активный компонент, не вызывают раздражающего воздействия на кожу, что позволяет использовать их для получения трансдермальных препаратов.

Сами липосомы, без инкапсулированного активного компонента, дополнительно оказывают увлажняющий и успокаивающий эффект на кожу.

Композиция предусматривает селективность воздействия активного соединения на ткани организма.

Композиция позволяет регулировать скорость проникновения активного вещества через кожу посредством влияния на гибкость мембраны наносомы. Более гибкие липосомы характеризуются более быстрой проникающей скоростью. Управление гибкостью липосом достигается помещением липосом в соответствующую среду: в среде с высоким содержанием воды (спрей, лосьон, тоник, гель и т.п.) наносомы проникают быстрее; липосомы в среде с увеличенным содержанием липидной фракции (мазевая или гелевая основа, в т.ч. дополнительное введение масел) замедляет скорость проникновения липосом через клеточные мембраны организма и это свойство можно использовать для лекарственных веществ, рассчитанных на длительное время введения в организм, регулируя время воздействия на ткани.

Композиция позволяет дозировать активные компоненты и ограничивать их верхний предел, что имеет важное значение для сильнодействующих веществ. Для активных веществ с гидрофильными свойствами максимальная концентрация веществ, включаемых в липосомы (наносомы), составляет до 30%, для активных веществ с липофильными свойствами - до 25%.

Композиция разработана для непосредственного использования человеком и/или для приготовления лекарственного средства, косметического средства, специализированного пищевого продукта или биологически активной добавки к пище. Наиболее оптимально использование композиции для приготовления лекарственных форм наружного применения (гели, кремы, мази, эмульсии, спреи и пр.). С этой целью композиция может выступать в качестве заранее заготовленного полуфабриката, что упрощает схему получения конечного продукта. Так, в состав мазей композиция вводится на конечной стадии производства при непрерывном перемешивании при температуре не более 30°C.

Для препаратов эмульсионного типа при введении липосом (наносом) в формулу возможно использование эмульгатора. Наиболее оптимально применение неионных эмульгаторов типа M/B, анионных эмульгаторов типа M/B, неионных эмульгаторов типа B/M, анионных эмульгаторов типа B/M.

Существенным отличительным признаком заявляемого состава является наличие в композиции липосом (наносом) с двойным слоем мембран (многослойные), а также возможность включения в липосомы (наносомы) биологически активных веществ и лекарственных веществ вне зависимости от их свойств и растворимости, при этом средний диаметр липосом (наносом) составляет от 20 до 500 нм.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенными примерами промышленной реализации в условиях производства.

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

Готовая к употреблению форма - композиция липосом (наносом) без наполнителя (из расчета на 100 мас.%):

Этанол 1,0
Фосфолипиды (лецитин) 1,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Вода 98,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, раствор и деионизованную воду помещают в реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение pH среды и микробиологическая чистота). Массу липосом (наносом) хранят в соответствующих плотно закрытых емкостях, защищая от воздействия света при температуре +4°C, избегая микробиологической котаминации. Полученная композиция используется в качестве полуфабриката для получения лекарственных, косметических средств и пищевых продуктов.

Пример 2

Готовая к употреблению форма - композиция липосом (наносом) без наполнителя (из расчета на 100 мас.%):

Этанол 30,0
Фосфолипиды (лецитин) 30,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Вода 40,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, раствор и деионизованную воду помещают в реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение pH среды и микробиологическая чистота). Массу липосом (наносом) хранят в соответствующих плотно закрытых емкостях, защищая от воздействия света при температуре +4°C, избегая микробиологической котаминации. Полученная композиция используется в качестве полуфабриката для получения лекарственных, косметических средств и пищевых продуктов.

Пример 3

Готовая к употреблению эмульсия на основе композиции липосом с коэнзимом Q10 (из расчета на 100 мас.%):

Этанол 10,0
Фосфолипиды (лецитин) 5,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Триглицериды жирных кислот 20,0
Коэнзим Q10 (убихинон) 5,0
Вода 60,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют коэнзим Q10 в липидной фракции (триглицериды жирных кислот), отдельно готовят среду - деионизованную воду, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют 30-40 мин. Полученный препарат анализируют на соответствие основным критериям качества (размер частиц, описание, запах, значение рН среды, микробиологическая чистота, количественное содержание активного компонента). Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего и аллергизирующего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным действием. Техническим результатом является повышение стабильности и увеличение срока хранения эмульсии для наружного применения, а также улучшение биодоступности и селективности воздействия активных соединений.

Пример 4

Готовая к употреблению форма - гель, содержащий композицию липосом (наносом) с активным веществом в концентрации 0,001% (из расчета на 100 мас.%):

Липосомы, содержащие ресвератрол 10,0
в т.ч.:
этанол 1,5
фосфолипиды (лецитин) 2,5
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
ресвератрол 0,001
вода 6,0
Нипагин 0,1
Нипазол 0,1
Гель полиэтиленоксида-1500 редкосшитого до 100,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют ресвератрол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°C, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.

Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным и увлажняющим эффектами.

Пример 5

Готовая к употреблению форма - гель, содержащий композицию липосом (наносом) с активным веществом в концентрации 30% (из расчета на 100 мас.%):

Липосомы, содержащие ресвератрол 90,0
в т.ч.:
этанол 9,0
фосфолипиды (лецитин) 9,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
ресвератрол 30,0
вода 42,0
Нипагин 0,1
Нипазол 0,1
Гель полиэтиленоксида-1500 редкосшитого до 100,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют ресвератрол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.

Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает антиоксидантным эффектом.

Пример 6

Готовая к употреблению мазь на основе композиции липосом с диклофенаком натрия (из расчета на 100 мас.%):

Липосомы, содержащие диклофенак натрия 10,0
В пересчете на диклофенак натрия 1,0
в т.ч.:
этанол 1,0
фосфолипиды (лецитин) 2,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
диклофенак натрия 1,0
вода 7,0
Полиэтиленоксид-400 20,0
Полиэтиленоксид-4000 20,0
1,2-пропиленгликоль 49,8
Нипагин 0,1
Нипазол 0,1

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют диклофенак натрия в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в мазевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.

Полученное средство не оказывает общетоксического, раздражающего действия, имеет однородную консистенцию, равномерно наносится на кожу, обладает противовоспалительным действием. Технический результат - мазь для наружного применения с улучшенной биодоступностью и селективностью воздействия диклофенака, повышение безопасности препарата.

На практике можно вносить изменения и модифицировать описанные предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, не отступая при этом от предмета и целей настоящего изобретения, в рамках заявленной формулы изобретения.

Были проведены исследования по изучению специфической активности препарата по примеру 6.

Противовоспалительную активность мази на основе липосом диклофенака натрия изучали на модели каолинового отека лапок крыс. Эксперименты проводили на белых беспородных крысах, содержащихся в виварии в стационарных условиях на стандартном рационе. Каждая группа животных в опыте состояла из 6 крыс массой 170±20,0. Воспаление вызывали введением под апоневроз задней лапки 0,1 мл 10% суспензии каолина. Определялось влияние мази с липосомами диклофенака натрия на вторую стадию воспаления - экссудацию. Отек оценивали онкометрически, его величину определяли по изменению объема лапок, который измеряли до введения флагогена, а также через 5, 24 и 48 ч после введения суспензии каолина. Эффективность изучаемой композиции сравнивали с эффективностью классической мази диклофенака натрия 1% (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 2005. Т. 1, 2; состав: 1 г мази содержит 10 мг диклофенака натрия, вспомогательные вещества - полиэтиленоксид-400, полиэтиленоксид-4000, 1,2-пропиленгликоль, нипагин, нипазол).

Первая группа животных лечения не получала, второй группе наносили мазь диклофенак 1%, третьей - гелевую основу, четвертой - мазевую композицию с липосомами диклофенака натрия 1%. Полученные результаты представлены в таблице 1. Как следует из полученных результатов, мазь с липосомами диклофенака натрия по фармакологической активности оказалась эффективнее прототипа (классической мази диклофенака 1%).

На основании вышеизложенного можно сделать выводы, что предлагаемая композиция обладает рядом преимуществ в сравнении с прототипом и найдет широкое применение при получении эффективных средств.

Пример 7.

Липосомы, содержащие фукоидан, эсцин и кофеин:
Этанол 10,0
Фосфолипиды (лецитин) 5,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Триглицериды жирных кислот 20,0
Фукоидан 5,0
Эсцин 5,0
Кофеин 10,0
Вода до 100,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют фукоидан, эсцин и кофеин в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу собирают в емкость и в дальнейшем используют для получения готовых лекарственных форм путем добавления рассчитанных количеств в составы. Данная фосфолипидная композиция с точными количествами активных веществ позволяет дозировать фармакологически активный компонент в эффективных количествах (пример 8).

Пример 8.

Липосомы, содержащие фукоидан, эсцин и кофеин 5,0
в т.ч.:
этанол 0,5
фосфолипиды (лецитин) 0,25
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
триглицериды жирных кислот 1,0
фукоидан 0,25
эсцин 0,25
кофеин 0,5
вода 2,25
Нипагин 0,1
Нипазол 0,1
Гель полиэтиленоксида-1500 редкосшитого до 100,0

Так, полученную массу в примере 7 в количестве 5% вводят в гелевую основу при температуре не выше 30°С, добавляют консерванты (нипагин и нипазол) и перемешивают в течение 10-20 мин.

Данный состав подвергали исследованию in vivo. В исследовании участвовало 5 добровольцев в возрасте от 30 до 50. Композиция наносилась вокруг области глаза ежедневно 1 раз в сутки. Продолжительность курса - 14 дней. Изучаемый целевой параметр: цвет кожи (хромаметр). По завершении исследования проверялось состояние кожи. На 14 день у всех 5 участников область вокруг глаз оказалась значительно светлее по сравнению с началом исследования. На рис.1 представлена фотография области глаза одной из участниц исследования.

Средние данные после статистической обработки представлены графически на рис.2.

Пример 9.

Липосомы, содержащие линолевую кислоту,
витамин Е, Д-пантенол и кофеин 15,0
в т.ч.:
этанол 1
фосфолипиды (лецитин) 0,5
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
триглицериды жирных кислот 1,0
линолевая кислота 0,5
витамин Е 0,5
Д-пантенол 0,5
вода до 15,0
Вспомогательные вещества эмульсии для волос до 100,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно растворяют линолевую кислоту, витамин Е и Д-пантенол в воде, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин. Полученную массу вводят в эмульсию-основу при температуре не выше 30°С и перемешивают в течение 10-20 мин.

Данный пример использован для оценки возможности регулировать гибкость, подвижность, проницательную способность и стабильность композиции, что было подтверждено исследованиями в лечении выпадения волос.

Благодаря структуре липосом достигалась наивысшая степень проникновения активных веществ и доставки их к фолликулам, что обеспечило остановку выпадения волос и восстановление проблемных зон. В исследовании участвовало 11 добровольцев (6 мужчин и 5 женщин). В течение 24 недель 4 человека ежедневно наносили в виде маски для волос средство, содержащее витамин Е, линолевую кислоту и Д-пантенол в концентрациях 1%, 2,5% и 3% соответственно.

Остальные участники использовали местно эмульсию для волос, которую наносили на кожу голову на 20 мин, после чего эмульсия смывалась достаточным количеством воды.

На начало и конец исследования рассчитывалось среднее количество волос на проблемных участках (число волос/см2) и состояние волос.

По окончании исследования показано, что у пациентов, использующих известное средство, не содержащее активные вещества в липосомальной форме, видимых изменений по улучшению состояния волос не произошло. У участников, использующих липосомный состав, отмечено значительное улучшение и восстановление проблемных участков (рис.3.)

Таблица 1
Влияние мази с липосомами диклофенака натрия на каолиновый отек
Препарат Среднее увеличение величины отека, %
через 5 ч через 24 ч через 48 ч
Контроль 107,8±8,4 85,9±6,9 64,6±8,6
Мазь диклофенака натрия 1% 83,7±11,5 59,2±9,2* 46,7±8,5*
Основа модельных мазей 98,1±6,3 80,0±6,2 61,9±5,9
Мазь с липосомами диклофенака натрия 74,4±9,2* 43,6±17,3* 24,1±10,2*
Примечание: * - значение статистически значимо отличается от контроля при Р<0,05.

Полученную композицию по примеру №6, содержащую диклофенак, использовали для исследований стабильности структуры.

Диклофенак, заключенный в липосомы, был помещен в форму геля. Для увеличения скорости определения ESR дополнительно поместили в липосомы витамин Е. Проникающая способность состава (голубая кривая) сравнивалась с коммерчески доступной мазью (синяя кривая).

Естественный антиоксидантный потенциал кожи был принят за 100%. Повышающаяся кривая показывает увеличенное проникновение. Интересным обнаруженным фактом является то, что коммерчески доступная мазь не только не демонстрирует проникающую способность (чтобы описывалось прямой линией при 100%), но также действует окислителем (повреждает кожу).

Состав по примеру №6 демонстрирует отличное проникновение уже через 30 минут после применения.

Система-носитель (липосомы) была дополнена 14С-маркировочным диклофенаком и использовалась для биопсии кожи. Через 8 часов с кожи снимался верхний слой 16 раз, и подсчет радиоактивных показателей был измерен в слоях кожи, а также в жировой ткани и в жидкости. Используя коммерчески доступные мази, проводили сравнение исследований.

Система-носитель показывает очень хорошую проникающую способность, тогда как коммерческие мази в основном обнаруживаются в верхних 4-х полосках.

На основе предложенной фосфолипидной композиции большая часть примененного диклофенака была направлена в кожу.

Более того, диклофенак проник также в жировую ткань, что показывает транс-дермальную проникающую способность системы-носителя. Это в свою очередь может облегчить накопление диклофенака в суставах.

Проводя тесты на животных, сравнивали липосомно инкапсулированный диклофенак (образец в опыте под кодовым названием Cutisome No Pain) с коммерчески доступными мазями и таблетками с диклофенаком. Было показано, что предложенная система-носитель гарантирует превосходное снабжение мускулатуры и коленной чашечки диклофенаком, что превосходит более значительные дозы диклофенака при оральном применении.

Более того, было показано, что проникающая способность системы-носителя также превосходит коммерчески доступные мази и таблетки, несмотря на то что концентрация препарата у системы-носителя в 10 раз меньше (рис.4).

Пример 10.

Липосомы, содержащие экстракт Лютеина:

Этанол 10,0
Фосфолипиды (лецитин) 5,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Экстракт Лютеина 25,0
Вода до 100,0

Готовят раствор лецитина и лютеина в этаноле, отдельно прибавляют воду, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин.

Нами были получены 4 опытных образца наносистем с экстрактом лютеина по данному примеру с использованием лютеина с разными варианциями содержания фосфатидилхолина. Биофармацевтические свойства наносистем оценивали по скорости и полноте растворения в тесте in vitro.

На первом этапе оценивали скорость высвобождения в среду растворения вода:спирт этиловый (7:3 по объему), рекомендованную в фармакопейной статье для веществ, плохо растворимых в водных средах.

Оценку скорости высвобождения проводили с использованием теста «Растворение» на приборе типа «вращающаяся корзинка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин. Навеску продукта, эквивалентную 20 мг экстракта лютеина, помещали в корзинку и по истечению заданных промежутков времени (5, 15, 30, 45, 60, 90 мин и 2, 3, 4 ч) отбирали пробы.

Для количественного анализа лютеина в среде высвобождения использовали метод ВЭЖХ. Анализ выполнен на хроматографе высокого давления фирмы Shimadzu (Япония) с колонкой Luna С18 (4.6×150 мм, 5 µм) и предколонкой (2.0 мм), заполненной тем же сорбентом (Phenomenex, США), в режиме изократического элюирования смесью метанол:ацетонитрил 5:95 (по объему), скорость потока элюента 1 мл/мин, дозируемый объем пробы 20 мкл, длина волны детектирования 450 нм.

Регистрация и обработка хроматограмм выполнена с помощью программного обеспечения LCSolution (Shimadzu, Япония).

Дозирование всех проб проводили не менее чем в двухкратной повторности. Расчет проводили по калибровочной кривой, построенной по метанольным растворам экстракта лютеина. Рассчитывали количество лютеина, перешедшего в раствор, в % от максимально возможного.

Статистическая обработка хроматографических данных выполнена с использованием программ Origin 4.1.

Результаты эксперимента приведены на рис.5.

В ходе эксперимента было установлено, что введение экстракта лютеина в состав L3 практически не влияет на скорость высвобождения. Из дисперсной системы L4 количество высвобождающегося лютеина достигало 38% уже к 30 минуте эксперимента, однако дальнейшего высвобождения не наблюдается. Дисперсная система L2 позволяет высвободить ко 2 часу эксперимента около 50% лютеина. Наилучшее высвобождение лютеина наблюдается из системы L1: к 60 минуте эксперимента высвобождается около 65%.

Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:

L1 состав - 0,5012 мин-1

L2 состав - 0,3435 мин-1

L3 состав - 0,0449 мин-1

L4 состав - 0,2234 мин-1

экстракт лютеина - 0,02798 мин-1

Таким образом, наибольшая полнота и скорость высвобождения лютеина наблюдается из составов L1 и L2.

Для этих образцов была изучена скорость высвобождения в двухфазную среду растворения, которая моделирует условия желудочно-кишечного тракта для липофильных, нерастворимых в воде веществ и хорошо коррелирует с данными фармакокинетики in vivo.

Оценку скорости высвобождения in vitro проводили с использованием теста «Растворение» на приборе типа «вращающаяся мешалка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин, среда растворения - двухфазная система вода:октанол 3:1, общий объем среды растворения 400 мл.

Для количественного анализа лютеина в среде высвобождения использовали метод прямой спектрофотометрии в УФ области. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре «Shimadzu» при длине волны максимума (450 нм) в кювете с толщиной слоя 1 см.

Количество лютеина, перешедшего в раствор (в % от максимально возможного), вычисляли, используя коэффициент экстинкции Е1% 1 см = 2560.

Полученные результаты приведены на рис.6.

Наиболее быстро и полно высвобождение протекает из дисперсной системы L1: к 30 минуте эксперимента достигается максимум высвобождения, который составляет около 43%, что в 14 раз больше по сравнению с чистым экстрактом лютеина (около 3%). Максимальная концентрация при высвобождении из состава L2 достигается ко 2 часу и не превышает 26%. Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:

L1 состав - 0,4450 мин-1

L2 состав - 0,3499 мин-1

экстракт лютеина - 0,0424 мин-1

Полученные данные позволяют сделать вывод, что введение экстракта лютеина в наносистемы позволяет значительно увеличить его биодоступность in vitro. Из полученных наносистем наибольшей биодоступностью характеризуется дисперсная система L1.

Средний размер частиц, определенный методом фотон-корреляционной спектроскопии на приборе Malvern Zetasizer 3000HSA (Malvern instruments, Worcestershire, UK), составил 152±2 нм.

Пример 11.

Липосомы, содержащие экстракт черники:

Этанол 10,0
Фосфолипиды (лецитин) 5,0
(с содержанием фосфатидилхолина не менее 60%)
Экстракт черники 20,0
Вода до 100,0

Готовят раствор лецитина в этаноле, отдельно прибавляют воду и экстракт черники, все помещают в единый реактор с мешалкой, раскручивают массу до образования в ней стабильной воронки вращения, эмульгируют в течение 30-40 мин.

Нами было получено 2 опытных образца наносистем с экстрактом черники с использованием лецитина с различным содержанием фосфатидилхолина. Содержание экстракта черники в наносистемах составляло 20 мас.%.

Для полученных образцов была изучена скорость высвобождения в тесте растворение (in vitro) на приборе типа «вращающаяся корзинка» (Тип DT 600, Erweka, Германия) при температуре (37±1)°С. Скорость вращения 100 об/мин, среда растворения - 0,1 н. соляная кислота, объем среды растворения 250 мл. Навеску испытуемого продукта (около 20 мг в пересчете на экстракт черники) помещали в корзинку. По истечению заданных промежутков времени (3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60 мин) отбирали пробы по 1 мл, объем восполняли тем же растворителем.

Для количественного анализа антоцианов использовали метод прямой спектрофотометрии. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре «Shimadzu» при длине волны максимума (510 нм) в кювете с толщиной слоя 1 см. Рассчитывали количество антоцианов, перешедших в раствор, в % от максимально возможного.

Результаты эксперимента приведены на рис.7.

Полученные данные позволяют сделать вывод, что высвобождение из самого экстракта и состава В1 практически не имеют различий: к 5 минуте эксперимента достигается максимальная концентрация в среде высвобождения, количество высвободившихся антоцианов составляет около 90%. Система В2 характеризуется более медленным высвобождением: максимум высвобождения достигается к 30-й минуте эксперимента и составляет около 95%.

Константы скорости растворения, рассчитанные методом наименьших квадратов, составили:

B1 состав - 7,6900 мин-1

B2 состав - 2,9746 мин-1

экстракт черники - 8,3207 мин-1

Полученные данные позволяют сделать вывод, что введение экстракта черники в дисперсную систему В1 не оказывает влияния на его биодоступность in vitro, система В2 обеспечивает более пролонгированное высвобождение при сохранении высокого уровня биодоступности. Рассмотренные модели экспериментов in vitro не позволяют показать преимущества наносистем с экстрактом черники из-за высокой биодоступности самого экстракта. Более адекватные данные по повышению биодоступности продуктов на основе экстракта черники возможно получить только после исследования фармакокинетики in vivo, например на кроликах.

Средний размер частиц, определенный методом фотон-корреляционной спектроскопии, составил 268±15 нм.

При кристаллизации твердого тела из раствора или расплава первой образуется наименее устойчивая фаза, которая по величине свободной энергии наиболее близка к раствору (правило В.Оствальда).

Именно поэтому метастабильные модификации обладают меньшим внутренним сцеплением молекул, что выражается в их повышенной растворимости. Растворимость лекарственного вещества в воде представляется наиболее важным его физическим свойством.

Растворение играет роль лимитирующей стадии и абсорбции лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта. Вот почему именно метастабильные формы вызывают особый интерес при создании фармацевтической субстанции.

Сравнивая константы скорости растворения лютеина, можно сделать вывод, что наносистемы характеризуются более быстрым высвобождением не растворимого в воде лютеина по сравнению с субстанцией. Так скорость высвобождения лютеина из наносистемы увеличивается в 10,5 раз. Таким образом, введение экстракта лютеина в состав наносистемы свидетельствует о существенном улучшении высвобождения его в водной среде. Этот эффект можно объяснить уменьшением размера частиц и стабилизацией частиц в составе наносистемы.

Таким образом, введение растительных экстрактов в состав метастабильной формы на основе наносистем позволяет значительно увеличить скорость их растворения и обеспечивает равномерное высвобождение действующего вещества в условиях моделирования перорального применения.

1. Фосфолипидная эмульсия, включающая липосомы (наносомы) со средним диаметром липосом (наносом) от 20 до 500 нм, содержащая этанол и воду, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит лецитин с содержанием фосфатидилхолина не менее 60% и диклофенак натрия при следующем соотношении компонентов липосом и активного вещества, мас.% (на 100 мас.%):

этанол 1,0-30,0%
фосфолипиды (лецитин) 1,0-30,0%
диклофенак натрия 0,001-30,0%
вода до 100,0%

2. Фосфолипидная эмульсия по п.1, содержащая по крайней мере один приемлемый вспомогательный компонент в качестве разбавителя.

3. Фосфолипидная эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что эмульсия позволяет дозировать фармакологически активный компонент в эффективных количествах и ограничивать их верхний предел.

4. Фосфолипидная эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одно из вспомогательных веществ, выбираемых из групп консервантов, ароматической композиции.

5. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере один витамин и/или витаминоподобные вещества.

6. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере один экстракт.

7. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере один микро- или макроэлемент.

8. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере одно соединение из группы каротиноидов.

9. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере одно соединение из группы органических кислот.

10. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере одно соединение из группы ферментов.

11. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере одно соединение из группы флавоноидов.

12. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит по крайней мере одно соединение из группы хондропротекторов.

13. Фосфолипидная эмульсия по любому из пп.1-4, которая дополнительно содержит ресвератрол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гомогенной фармацевтической композиции для лечения воспалительных нарушений, которая содержит смесь стероидного противовоспалительного или антигистаминного активного ингредиента в фармацевтически приемлемом водном носителе с липосомой.

Изобретение относится к энантиомерно чистому (2S)- или (2R)-N,N,N-триметил-2,3-бис[[(9Z)-1-оксо-9-октадеценил]окси]-1-пропанаминия хлориду (DOTAP хлориду), который обладает трансфекционными свойствами и может найти применение в медицине и фармацевтике для транспортирования фармацевтических активных соединений внутрь клетки.
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и касается перорального гранулированного лекарственного препарата в форме «саше», содержащего фосфолипиды в виде частиц малого (20-30 нм) диаметра, глицирризиновую кислоту и ее соли (в том числе глицирризинат натрия), а также углеводы (в том числе мальтозу) и вспомогательные компоненты (способствующие гранулированию, препятствующие слеживанию и предназначенные для опудривания), а также способа его получения путем смешивания жировой и водной фаз на основе растительных фосфолипидов и приемлемого углевода до получения эмульсии, охлаждением до 50°С с последующим пропусканием через микрофлюидайзер в течение 4-5 циклов под давлением 2000 атм.
Изобретение относится к медицине и фармацевтике и касается стабильной при хранении композиции в виде наночастиц размером 10-20 нм, включающей соль жирной кислоты, фосфатидилхолин и мальтозу, предназначенной для встраивания биологически активных соединений, в частности лекарственных соединений, а также композиции лекарственного средства, включающей соль жирной кислоты, фосфатидилхолин, мальтозу и лекарственную субстанцию, и способа их получения.

Изобретение относится к липосомальной препаративной форме для лечебно-косметического и наружного фармакологического применения. .
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию для комплексного лечения заболеваний глазной поверхности у больных с первичной открытоугольной глаукомой на основе фосфолипидов и сульфатированных гликозаминогликанов, отличающуюся тем, что композиция представляет собой липосомальную эмульсию, образованную фосфолипидами в виде липосом, со средним размером частиц 0,05-0,22 мкм, и сульфатированными гликозаминогликанами, при этом в качестве сульфатированных гликозаминогликанов содержит натриевую соль кератансульфата и натриевую соль хондроитинсульфата, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к области офтальмологии. .
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к гомогенной фармацевтической композиции для лечения, например, ринита, астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких.

Изобретение относится к лекарственному препарату для лечения венозных мальформаций, вводимому с помощью инъекций. .
Изобретение относится к косметическим композициям, которые предназначены для ухода за кожей млекопитающих, в частности людей. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается композиции ингредиентов растворителя для получения инъекционного раствора, оно может быть использовано для приготовления инъекционных лекарственных форм для лечения гинекологических заболеваний в области онкологии.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, может быть использовано для профилактики послеоперационного спаечного процесса в брюшной полости. .
Изобретение относится к медицине, а именно к комбустиологии, и может быть использовано при подготовке донорского участка кожи, необходимого для взятия трансплантатов.
Наверх