Фармакологическое средство, обладающее противотуберкулезной активностью



Фармакологическое средство, обладающее противотуберкулезной активностью
Фармакологическое средство, обладающее противотуберкулезной активностью
Фармакологическое средство, обладающее противотуберкулезной активностью

 


Владельцы патента RU 2469711:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ГОУ ВПО ВГУ) (RU)

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к средствам, обладающим противотуберкулезной активностью. Данное изобретение представляет собой полимерный комплекс хитозана с коллоидным золотом, содержит в своей структуре от 8 до 21% (мас.) золота с размером частиц около 1 нм, обладает противотуберкулезной активностью в отношении лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза. Комплекс обеспечивает повышение эффективности противотуберкулезного действия по отношению к штаммам с множественной лекарственной устойчивостью. 3 ил.

 

Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к средствам, обладающим противотуберкулезной активностью.

Известны лекарственные средства, применяющиеся в химиотерапии туберкулеза, способные к ингибированию роста микобактерий туберкулеза (МБТ), или бактерицидному действию: изониазид, рифампицин; стрептомицин и другие (Машковский, Лекарственные средства, 2008).

В числе существенных недостатков противотуберкулезных лекарственных средств находится явление лекарственной устойчивости значительного количества существующих штаммов микобактерий туберкулеза (МБТ), которые называют штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), вредное побочное действие на организм, токсичность. В практике количество штаммов с МЛУ, резистентных к изониазиду и рифампицину (полирезистентных штаммов) 25%, количество штаммов, резистентных к изониазиду, рифампицину и стрептомицину - 20,1% (данные получены при обследовании первичных больных туберкулезом легких в Воронежском городском противотуберкулезном диспансере).

Известно, что хитозан обладает антибактериальной активностью в отношении микроорганизмов рода Mycobacterium, причем хитозан с низкой молекулярной массой обладает наибольшей антибактериальной активностью (Останина Е.С. Технология переработки восковой моли, изучение противотуберкулезных свойств хитозана и взаимодействия с липолитическими ферментами. Диссертация к.б.н., 2007, стр.3-4).

Лечение пациентов, у которых туберкулезный процесс вызван штаммами с МЛУ представляет большие трудности. Оно является длительным, дорогостоящим и требует использования препаратов резервного ряда или хирургического лечения.

Задача изобретения - улучшение качества жизни и удлинение ее продолжительности.

Технический результат заключается в повышение эффективности противотуберкулезного действия по отношению к штаммам с множественной лекарственной устойчивостью.

Технический результат достигается тем, что для лечения туберкулеза используется фармакологическое средство, представляющее собой полимерный комплекс хитозана с коллоидным золотом, содержащее в своей структуре от 8 до 21% (мас.) золота с размерами частиц около 1 нм.

Синтез предлагаемого фармакологического средства, золотосодержащего комплекса хитозана (АuХТЗ), проводился в условиях конверсии низкомолекулярных хитозанов и коллоидного золота.

Коллоидное золото используется в медицине как диагностическое лекарственное средство, например, разработаны способы лечения ревматоидного артрита с использованием дисперсий золота, применяются соответствующие схемы с содержанием изотопа золота 198 с периодом полураспада 1657 в химиотерапии онкологических заболеваний. Нерадиоактивное коллоидное золото успешно применяется для изучения транспорта веществ в клетку путем эндоцитоза для доставки генного материала в клеточное ядро, а также для адресной доставки лекарственных веществ (Дыкман Л.А., Богатырев В.А., Успехи химии 2007. - 2007. - Т.75, №2. - С.199-213).

Известен полимерный комплекс хитозана с коллоидным золотом в качестве мультифункционального наноносителя для клеточного нацеливания и доставки лекарственных препаратов (ACS JOURNAL OF SURFACES AND COLLOIDS, GUO R., QIAN H, LI R, JIANG X., LIU В., 26.08.2010).

Проведены исследования условий светоиндукционного формирования наноразмерных золотосодержащих частиц в полимерной матрице хитозана с различной молекулярной массой (Якимович Н.О., Соколова Н.В., УФ-индуцированное формирование и характеристики наноразмерных частиц золота в полимерной матрице хитозана // 11 международная конференция студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений, Казань 24-25 мая 2005, С.237. РЖХО6. 22-19 ф.33). Известно, что частицы золота такого характера состоят из кристаллического золота (Au[м]), на поверхности которого сорбированы ионы Au→Cl4, устанавливающие отрицательный заряд частицы. Ионы Au→Cl4 определяют величину потенциала абсорбции. Для варианта формирования мицелл ионы Н+ находятся в интермицеллярном растворе (диффузионная и сорбционная область двойного электрического слоя).

Предлагаемое фармакологическое средство получают путем взаимодействия низкомолекулярных гомологов хитозана с ММ 2-8 кДа, синтезируемых известным методом управляемого селективного пероксидного гидролиза.

Гомологи хитозана с пониженной степенью полимеризации синтезировали на основе товарного аминогликана (Mcp≈400 кДа и СДА более 90%) с применением известного метода селективного пероксидного гидролиза. В зависимости от молекулярной массы применяющихся гомологов хитозана, условий образования металлокомплексов, хитозан использовался в основной форме (Mcp 2 кДа) или солевой форме (Mcp 8 кДа).

В металлокомплексообразовании использовались водные растворы, основания или соли хитозана с концентрацией 0,1-0,4%.

В качестве металлокомпонента применяли коллоидное золото в виде водного раствора с концентрацией 0,24 мг/мл, ориентировочный размер коллоидных частиц около 1 нм (препарат производства фирмы Голден-Макс). Процесс взаимодействия коллоидного золота с аминогликаном или его солью в водной среде завершался в течение 120-180 минут, при термостатировании 75-80°С. Образовавшиеся металлокомплексы выделяли путем вакуумирования соответствующих водных растворов в виде порошкообразных веществ.

Оценка структуры полученных соединений производилась после соответствующего их селективного экстрагирования. При исследовании применяли элементный анализ, а также метод спектроскопии и другие.

Пример 1

0,052 г хитозана (ММ 8-9 кДа, СДА 90%) растворили в 10 мл 2% водной уксусной кислоты. 30 мл коллоидного раствора золота (концентрация 0,24 мг/мл, размер частиц ~1 нм) - масса коллоидного (диспергированного) компонента 7,2 мг смешивали с раствором хитозана при 20-22°С в течение 60 минут и термостатировании при перемешивании и 65°С в течение 120 минут. Получен однородный практически бесцветный раствор.

Образовавшийся комплекс хитозана с коллоидным золотом выделяли из полученного раствора путем вакуумирования при 40-45°С (~0,9 атм) до образования гелеобразного остатка, который экстрагировали 80% водным этанолом при 10-15°С в целях удаления примесей низкомолекулярных соединений, продукт высушивали в вакууме (~0,95 атм, 50°С). Концентрацию металла в составе комплекса определяли известным методом «мокрого сжигания», включающего обработку точной навески вещества смесью концентрированной HClO4 и HNO3 (3:5) при 300°С, отмывку, сушку и определение массы остатка. Найдено содержание Au в составе комплекса - 10,35%. Расчетное массовое содержание диспергированной фазы хемосорбированной хитозаном - 12,10%.

Комплекс хитозана, полученный обработкой полимера коллоидным золотом, сформировали в виде пленки из водного раствора. Проведен спектральный анализ полученного материала в диапазоне 300-800 нм с шагом 5 нм. Отмечено наличие максимума со слабой интенсивностью в диапазоне 510-530 нм, отсутствующего в составе спектра хитозана, что подтверждает наличие координационной связи Au-ХТЗ.

[Ясная М.А. [и др.] 8-я международная конференция (Кисловодск-Ставрополь), Сев. Кав. ГТУ, 2008. - С.448].

Пример 2

0,042 г хитозана (MM 2-8 кДа, СДА 90,5%) растворили в 10 мл 2% водной уксусной кислоты. 24 мл коллоидного раствора золота (концентрация 0,24 мг/мл, размер частиц ~1 нм) - масса коллоидного (диспергированного) компонента 5,8 мг смешивали с раствором хитозана при 20-22°С в течение 60 минут и термостатировании при перемешивании и 65°С в течение 120 минут. Получен однородный практически бесцветный раствор.

Образовавшийся комплекс хитозана с коллоидным золотом выделяли из полученного раствора путем вакуумирования при 40-45°С (~0,9 атм) до образования гелеобразного остатка, который экстрагировали 80% водным этанолом при 10-15°С в целях удаления примесей низкомолекулярных соединений - продукт высушивали в вакууме (~0,95 атм, 50°С). Концентрацию металла в составе комплекса определяли известным методом «мокрого сжигания», включающего обработку точной навески вещества смесью концентрированной HClO4 и HNO3 (3:5) при 300°С, отмывку, сушку и определение массы остатка. Найдено содержание Au в составе комплекса - 8,05%. Расчетное массовое содержание диспергированной фазы хемосорбированной хитозаном - 9,60%.

Комплекс хитозана, полученный обработкой полимера коллоидным золотом, сформировали в виде пленки из водного раствора. Проведен спектральный анализ полученного материала в диапазоне 300-800 нм с шагом 5 нм. Отмечено наличие максимума со слабой интенсивностью в диапазоне 510-530 нм, отсутствующего в составе спектра хитозана, что подтверждает наличие координационной связи Au-ХТЗ.

Пример 3

0,100 г хитозана (ММ 2-8 кДа, СДА 90,5%) растворили в 20 мл 2% водной уксусной кислоты. 63 мл коллоидного раствора золота (концентрация 0,24 мг/мл, размер частиц ~ 1 нм) - масса коллоидного (диспергированного) компонента 14,5 мг смешивали с раствором хитозана при 20-22°С в течение 60 минут и термостатировании при перемешивании и 65°С в течение 120 минут. Получен однородный практически бесцветный раствор.

Образовавшийся комплекс хитозана с коллоидным золотом выделяли из полученного раствора путем вакуумирования при 40-45°С (~0,9 атм) до образования гелеобразного остатка, который экстрагировали 80% водным этанолом при 10-15°С в целях удаления примесей низкомолекулярных соединений - продукт высушивали в вакууме (~0,95 атм, 50°С). Концентрацию металла в составе комплекса определяли известным методом «мокрого сжигания», включающего обработку точной навески вещества смесью концентрированной HClO4 и HNO3 (3:5) при 300°С, отмывку, сушку и определение массы остатка. Найдено содержание Au в составе комплекса - 20,9%. Расчетное массовое содержание диспергированной фазы хемосорбированной хитозаном - 23,8%.

Комплекс хитозана, полученный обработкой полимера коллоидным золотом, сформировали в виде пленки из водного раствора. Проведен спектральный анализ полученного материала в диапазоне 300-800 нм с шагом 5 нм. Отмечено наличие максимума со слабой интенсивностью в диапазоне 510-530 нм, отсутствующего в составе спектра хитозана, что подтверждает наличие координационной связи Au-ХТЗ.

Пример 4

1. 0,04 г олигохитозана со степенью полимеризации 9-10, MM 1,5-1,6 кДа (СДА 94%) растворили в 5 мл дистиллированной воды при 20-25°С. 35 мл раствора коллоидного золота (концентрация 0,24 мг/мл; размер частиц ≈1 нм) с массой диспергированного компонента 8,4 мг смешивали с раствором олигохитозана при 20-22°С в течение 60 минут. Раствор термостатировали при перемешивании и 65-70°С в течение 120 минут. Фильтрат раствора - бесцветная, однородная жидкость - после термической стерилизации был использован для биологических испытаний.

2. 0,042 г олигохитозана со степенью полимеризации 9-10, MM 1,5-1,6 кДа (СДА 94%) растворили в 5 мл дистиллированной воды при 20-25°С. 24 мл коллоидного раствора золота (концентрация 0,24 мг/мл; размер частиц ≈1 нм) с массой диспергированного компонента 5,8 мг смешивали с раствором олигохитозана при 20-22°С в течение 60 минут. Раствор термостатировали при перемешивании и 65-70°С в течение 120 минут. Фильтрат раствора - бесцветная, однородная жидкость - после термической стерилизации был использован для биологических испытаний.

3. 0,100 г олигохитозана со степенью полимеризации 9-10, MM 1,5-1,6 кДа (СДА 94%) растворили в 10 мл дистиллированной воды при 20-25°С. 63 мл коллоидного раствора золота (концентрация 0,24 мг/мл; размер частиц ≈1 нм) с массой диспергированного компонента 14,5 мг смешивали с раствором олигохитозана при 20-22°С в течение 60 минут. Раствор термостатировали при перемешивании и 65-70°С в течение 120 минут. Фильтрат раствора - бесцветная, однородная жидкость - после термической стерилизации был использован для биологических испытаний.

Проведено определение концентрации металла в составе комплексов по методике Примера 1. Получены практически идентичные результаты. Исследование спектров комплекса олигохитозана, полученного путем взаимодействия с коллоидным золотом показывают наличие в диапазоне 300-800 нм наличие характеристического максимума - 510-530 нм (отмечено в Примере 1).

На фиг.1 представлена таблица 1, содержащая концентрации препаратов, используемые при определении лекарственной чувствительности микобактерий;

на фиг.2 - таблица 2, содержащая результаты исследования лекарственной чувствительности противотуберкулезных препаратов и Au ХТЗ к МБТ (R* - устойчивый, S** - чувствительный; 1 - стрептомицин, 2 - изониазид, 3 - канамицин, 4 - рифампицин, 5 - этамбутол);

на фиг.3 - таблица 3, содержащая результаты изучения острой токсичности коллоидного золота, хитозана и АuХТЗ 9 (1 мл коллоидного золота содержит 2 мг Au; 1 мл раствора хитозана содержит 10 мг полимера; 1 мл раствора АuХТЗ содержит 12 мг комплекса).

Определение степени устойчивости МБТ, в том числе штаммов с МЛУ к действию противотуберкулезных лекарств и предлагаемого фармакологического средства.

Для биологических исследований предлагаемое фармакологическое средство представлялось в виде стерильных водных растворов.

Определение спектра и степени устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам имеет важное значение для тактики химиотерапии больных, контроля за эффективностью лечения, определения прогноза заболевания. Степень лекарственной устойчивости микобактерий определяется в соответствии с установленными критериями, которые зависят как от противотуберкулезной активности лекарственного препарата, так и его концентрации в очаге поражения, величины максимальной терапевтической дозы, фармакокинетики препарата и многих других факторов.

Для установления резистентности микобактерий к исследуемым препаратам выполняли определение лекарственной устойчивости методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левинштейна-Йенсона.

Чувствительность микобактерий к препаратам определяли неспособностью штамма расти на среде, содержащей препарат, при стандартных условиях постановки опыта. Чувствительными к данному препарату считаются те штаммы, на которые этот препарат в критической концентрации оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие в соответствии с принятым критерием устойчивости. Резистентность определяется как снижение чувствительности до такой степени, что данный штамм МБТ способен размножаться при воздействии на него препарата в критической или более высокой концентрации.

Для определения резистентности МБТ к препаратам, указанным в таблице 1, произвели постановку лекарственной чувствительности к двадцати четырем штаммам МБТ, полученным от больных с различными сроками лечения.

Показатели таблицы 2 позволяют сделать следующие выводы:

- штаммов МБТ, резистентных к АuХТЗ (16,7%), эффективность подавления роста микобактерий у АuХТЗ составляет 83,3%;

- штаммов с МЛУ, резистентных одновременно к стрептомицину, изониазиду и рифампицину - 5 (20,1%), из них чувствительных к АuХТЗ - 4 (80% от 5);

- штаммов с МЛУ, резистентных одновременно к изониазиду и рифампицину 6 (25%), из них чувствительных к АuХТЗ - 4 (66,6% от 6);

- штаммов, резистентных одновременно к стрептомицину и изониазиду 7 (28,2%), из них чувствительных к АuХТЗ - 6 (85,7%);

- штаммов, резистентных одновременно к стрептомицину и рифампицину 11 (45,8%), из них чувствительных к АuХТЗ - 8 (82,7% от 11);

- штаммов, резистентных к стрептомицину 15 (62,5%), из них чувствительных к АuХТЗ - 12 (80% от 15);

- штаммов, резистентных к изониазиду 10 (41,7%), из них чувствительных к АuХТЗ - 8 (80% от 10);

- штаммов, проявляющих резистентность к тем или иным противотуберкулезным препаратам 19 (79,2%), из них чувствительных к АuХТЗ - 15 (78,9% от 19);

- штаммов, чувствительных к тем или иным противотуберкулезным препаратам 14 (58,3%), штаммов, чувствительных к АuХТЗ - 20 (83,3%), эффективность подавления роста микобактерий у АuХТЗ выше на 20%.

Анализ полученных данных при исследовании лекарственной устойчивости штаммов МБТ позволяет сделать следующие выводы.

Предлагаемое новое фармакологическое средство обладает высокой туберкулостатической активностью в отношении моно- и полирезистентных штаммов МБТ, проявляющих устойчивость к известным противотуберкулезным лекарственным препаратам.

Исследование «острой токсичности» нового фармакологического средства.

Объектом исследования были 63 беспородные белые мыши (самцы) массой 18-25 г. Водные растворы исследуемых субстанций - коллоидного золота, хитозана и АuХТЗ - вводились перорально металлическим зондом, однократно, дважды и трижды через каждые 6 часов в течение 24 часов. Кормление животных прекращалось за 12 часов до эксперимента. Продолжительность наблюдения составляла 30 дней. Животные были разбиты на 3 группы.

В первой группе субстанция коллоидного золота вводилась однократно, дважды и трижды.

Во второй группе хитозан вводился в виде раствора однократно, дважды и трижды.

В третьей группе АuХТЗ вводился однократно, дважды и трижды.

При изучении острой токсичности за животными наблюдали в течение 2 часов непрерывно, а затем ежедневно. Обращали внимание на питьевой режим, на кормление и поведение животных. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Наблюдения за поведением животных, питьевым режимом и кормлением показали, что поведение животных в группе хитозан + золото не отличается от групп, получавших коллоидное золото и хитозан.

В результате проведенных исследований установлено, что однократное и многократное введение раствора хитозана, коллоидного золота и раствора комплекса хитозана + золото в объеме от 0,5 мл до 3,0 мл не вызывает изменения поведения животных, ухудшения состояния и их гибели в течение 30 суток.

Пероральное введение исследуемых субстанций в объеме 0,5 мл и дробно в объеме 1,0, 1,5, 3,0 мл беспородным мышам в желудок не вызывает гибели животных в течение 30 суток и не влияет на питьевой режим, режим кормления и поведения животных.

Фармакологическое средство, обладающее противотуберкулезной активностью в отношении лекарственно устойчивых микобактерий туберкулеза, представляющее собой полимерный комплекс хитозана с коллоидным золотом, содержащий в своей структуре от 8 до 21 мас.% золота с размером частиц около 1 нм.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство, обладающее адаптогенным, тонизирующим и общеукрепляющим действием, содержащее аскорбиновую кислоту, никотинамид, рибофлавин, пиридоксин, отличающееся тем, что дополнительно содержит экстракт гуараны сухой, магния глюконат, магния цитрат, кальция пантотенат, тиамина гидрохлорид, фолиевую кислоту, фруктозу, лимонную кислоту, ароматизатор, подсластитель, консервант, воду, причем компоненты в средстве находятся в определенных соотношениях в мас.%.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение метаарсенита натрия в производстве пероральной дозированной формы фармацевтической композиции для лечения воспаления у млекопитающего.
Изобретение относится к композиции, которая обладает обезболивающим, противовоспалительным и улучшающим функциональное состояние опорно-двигательного аппарата действием.
Изобретение относится к композиции, которая обладает обезболивающим, противовоспалительным и улучшающим функциональное состояние опорно-двигательного аппарата действием.

Изобретение относится к медицине и представляет собой гелеобразующие смешанные эфиры декстрана, содержащие фосфорнокислые и карбаматные группы, общей формулы: {С6Н7 O2(ОН)3-х-y{[(OP(O)ONa)mONa)]x 1[(O2P(O)ONa)k]x2}x(OCONH 2)y}n, где х=х1+х 2 - степень замещения по фосфорнокислым группам (моно- и диэфирам), х=0,47-1,09; x1 - степень замещения по моноэфирам, x1=0,01-0,48; m - число фосфатов в моноэфирах, m=1-2; х2 - степень замещения по диэфирам, х2 =0,01-1,09; k - число фосфатов в диэфирах, k=1-2; у - степень замещения по карбаматным группам, у=0,39-1,23; n - степень полимеризации, 20 n 1000.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается комбинированного лекарственного средства, обладающего противотуберкулезным действием. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию, обладающую адаптогенным, общеукрепляющим и повышающим работоспособность действием, содержащую никотинамид, альфа-токоферола ацетат, пиридоксина гидрохлорид, рибофлавин, бета-каротин, фолиевую кислоту, биотин, цианокабаломин, коэнзим Q10, гидроортофосфат калия, инозитол, холин, соевый лецитин, цинка глюконат, кальция пантотенат, тиамина гидрохлорид, витамин Д, фруктозу, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, консервант, подсластитель, ароматизатор, воду, причем компоненты в композиции находятся в определенном массовом соотношении.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано при лечении пациентов с абдоминальным сепсисом перитониального происхождения, осложненного коагулопатией.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для введения противосвертывающей системы субъекту, где система включает аптамер, который связывает фактор IX/IXa, и антидот, который связывает аптамер.
Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую венотонизирующим, ранозаживляющим, противовоспалительным действием, содержащую терапевтически эффективное количество гепарина натрия в сочетании с троксерутином и декспантенолом, в качестве вспомогательных веществ пропиленгликоль, трометамол, консервант и воду очищенную, отличающаяся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, Циклометикон DC 345, антиоксидант Tinogard NOA, акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, а в качестве консерванта используется Sharomix MC,I, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%.
Изобретение относится к медицине, в частности к абдоминальной хирургии и онкологии, и может быть использовано для лечения больных с опухолевой кишечной непроходимостью.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к получению пектоинулина из высушенных измельченных клубней топинамбура (Helianthus tuberosus L.). .

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к способу очистки небелковых антигенов фасциол. .
Изобретение относится к медицине и представляет собой применение перорально вводимого питательного состава, содержащего (а) свободные аминокислоты в качестве единственного источника белка, (b) жир и (с) углеводы, где композиция аминокислот содержит по меньшей мере L-аланин, L-аргинин, L-аспарагиновую кислоту, L-цистин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лизин, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, L-карнитин и таурин; жир содержит полиненасыщенные жирные кислоты с длинной цепью; и углеводы содержат пищевые волокна; для изготовления лекарственного средства для введения в качестве единственного суточного источника белка или в качестве питательной добавки для исключающих диет, где указанные аминокислоты в питательном составе являются единственным суточным источником белка или частично дополняют дефициты, вызванные исключением конкретных белков из диеты, для лечения общих расстройств развития.
Наверх