Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами



Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами
Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами

 


Владельцы патента RU 2469714:

Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") (RU)

Изобретение относится к высокодисперсным стабильным эмульсиям перфторорганических соединений (ПФОС), которые могут служить основой для создания кровезаменителей с газотранспортной функцией, а также рентгеноконтрастных средств и сред для сохранения органов. Эмульсия содержит ПФОС в количестве 8-80,0 мас.%, эмульгирующую и стабилизирующую добавку в количестве 0,25-8,0 мас.% и физиологически приемлемый для организма раствор - остальное. В качестве эмульгирующей и стабилизирующей добавки эмульсия содержит неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ), представляющее собой смесь блоксополимеров окиси этилена и окиси пропилена, и/или полиалкиленгликолевых эфиров токоферола с полиглицидиловыми эфирами фторированных спиртов и/или перфторированных спиртов в соотношении от 2:1 до 0,5:1, или анионное поверхностно-активное вещество (АПАВ), представляющее собой соль моноэфира двухосновной карбоновой кислоты с алифатическими и/или с оксиалкилированными алифатическими и/или перфторированными спиртами, или смесь указанных НПАВ и АПАВ при соотношении НПАВ и АПАВ от 39:1 до 1:39. Эмульсия по изобретению является агрегативно и седиментационно устойчивой; средний размер частиц не более 200 нм, способна храниться в течение длительного времени (не менее 1 года) при комнатной и повышенной температуре без существенного изменения размера частиц эмульсии. 10 з.п. ф-лы, 24 табл., 23 пр.

 

Изобретение относится к медицине и коллоидной химии, а именно к высокодисперсным стабильным эмульсиям на основе перфторорганических соединений (ПФОС), которые способны переносить кислород, двуокись углерода, азот и другие газы и могут служить основой для создания перфузионных сред, в частности кровезаменителей с газотранспортной функцией, а также рентгеноконтрастных средств и сред для сохранения органов. Кроме того, заявляемые эмульсии могут быть использованы в фармацевтической промышленности и косметике для приготовления компонентов лекарственных и косметических мазей, гелей, кремов.

Ограниченная возможность получения донорских эритроцитсодержащих сред (препаратов крови), связанная с непрерывным сокращением числа доноров крови во всем мире, а также проблема их хранения делает очень актуальной проблему поиска альтернативных препаратов, способных выполнять главную функцию крови: транспорт кислорода из легких в ткани и углекислоты из тканей в легкие.

Необходимость создания газопереносящих кровезаменителей обусловлена также и потребностью в кровезаменителях, обладающих способностью, которой лишены эритроциты: проникать в плазматические и спазмированные капилляры ишемизированных органов.

В настоящее время разработка кровезаменителей с газотранспортной функцией ведется в двух направлениях:

- получение кислородотранспортных кровезаменителей на основе модифицированного водорастворимыми полимерами свободного гемоглобина;

- создание кислородотранспортных кровезаменителей на основе эмульгированных ПФОС.

Для создания кислородпереносящих кровезаменителей на основе модифицированного гемоглобина используется гемоглобин донорской и бычьей крови, а также рекомбинантный и трансгенный гемоглобин. Основные проблемы в создании таких кровезаменителей - сложность получения соединения полимера с гемоглобином, которое может достаточно долго циркулировать в крови, обладает хорошей способностью отдавать кислород тканям и при этом не оказывать отрицательного влияния на системную гемодинамику. Кроме того, недостатками кровезаменителей на основе модифицированного гемоглобина являются временное возникновение легочной и общей гипертензии, особенно выраженное при быстрых по темпу инфузиях, повышение вязкости крови, снижение сердечного выброса, что в сочетании с высокой стоимостью ограничивает широкое внедрение таких препаратов.

Наиболее перспективным направлением оказались разработки по созданию кислородпереносящих кровезаменителей на основе ПФОС, которые растворяют любые газы (кислород, двуокись углерода, азот и др.), не образуя с ними каких-либо химических соединений. Причем растворение газов происходит по закону Генри, то есть линейно, прямо пропорционально парциальному давлению газа и коэффициенту его растворимости.

Растворение газов в ПФОС и их высвобождение при изменениях парциального давления газов происходит практически мгновенно. Это одна из наиболее ценных характеристик препаратов этой группы. Установлено, что растворение или выделение кислорода в ПФОС происходит за 14-26 мс, в то время как в системе «гемоглобин-оксигемоглобин» это время составляет 200-250 мс.

ПФОС химически и метаболически инертны, не имеют какой-либо токсической активности. В организме нет биохимических систем, способных разрушить ПФОС.

Особенностью ПФОС является их высокая гидрофобность, то есть они не растворяются в воде и вводить их в вену можно только в виде мелкодисперсных эмульсий с определенным размером частиц ПФОС, покрытых слоем эмульгатора, в качестве которого могут быть использованы поверхностно-активные вещества (ПАВ).

Поэтому наиболее важными характеристиками кровезаменителей на основе ПФОС является концентрация эмульсии, размер и распределение частиц по размерам эмульсии, особенности используемого эмульгатора.

При этом, чем меньше по размеру частица эмульсии, тем лучше, поскольку эмульсии вводятся внутривенно и при крупных размерах частиц могут вызывать эмболию (закупорку) сосудов. Кроме того, наличие крупных частиц размером более 200-300 им (см. Мицуно Тока, Кокурицу Кобэ, Медицинский институт, Япония, «Практическое использование искусственной крови», Сидзен, 1981, 36(9), стр.62-69), является причиной реактогенности и токсичности эмульсий.

Важным показателем является также стабильность эмульсий на основе ПФОС, которая зависит, в основном, от свойств используемых ПФОС и эмульгирующих агентов (ПАВ).

Таким образом, эмульсии ПФОС представляют собой сложные коллоидные системы, состоящие из дисперсионной среды - раствора эмульгатора (ПАВ) в физиологически приемлемом для живого организма растворе и дисперсной фазы - ПФОС или смеси нескольких ПФОС.

Частицы эмульсий ПФОС фагоцитируются клетками ретикулоэндотелиальной системы и накапливаются в различных органах. Период полувыделения из организма ПФОС является одним из показателей качества эмульсий ПФОС. Количество аккумулированного в организме ПФОС зависит от свойств ПФОС (например, от давления паров, растворимости в липидах и т.д.) и от величины введенной дозы.

Для получения эмульсий ПФОС используются, как правило, одновременно два типа ПФОС. Одно из них выбирают из группы (C810) содержащих ПФОС, например, перфтордекалин (ПФД) или перфтороктилбромид (ПФОБ), второе - из группы (С1112) азотсодержащих ПФОС, например, перфтортрипропиламин (ПФТПА), перфторметил-циклогексилпиперидин (ПФМЦП) или перфтортрибутиламин (ПФТБА).

Соединения первого типа быстро (в течение месяца) выводятся из организма, но не обеспечивают достаточной стабильности их эмульсий, соединения же второго типа, напротив, придают эмульсии высокую стабильность, позволяющую хранить их без замораживания, но они в течение нескольких лет не выводятся из организма.

В качестве эмульгаторов и стабилизаторов используются нетоксичные высокомолекулярные вещества, в частности проксанолы (зарубежные аналоги - плюроники) и фосфолипиды. Их количество в эмульсиях ПФОС, по возможности, минимально и необходимо только для целей диспергирования и стабилизации ПФОС.

Влияние эмульсий ПФОС на организм, с одной стороны, опосредуется через физико-химическое воздействие эмульгатора на клетки организма. С другой стороны, эмульсия как дисперсная система оказывает влияние и на весь организм в целом.

Токсичность, реактогенность, средний диаметр частиц эмульсий ПФОС и стабильность при хранении являются важными показателями качества эмульсий ПФОС. Токсичность эмульсий ПФС оценивают по показателю LD50, который представляет дозу введенной эмульсии в мл на кг массы тела животного, при которой выживает 50% животных. Эмульсии ПФОС должны иметь длительный срок хранения, а условия хранения должны быть простыми. Показателем эмульсий ПФОС является изменение среднего диаметра частиц при хранении в течение 1-2 лет.

Дисперсность и стабильность эмульсий ПФОС зависит как от свойств эмульгатора (ПАВ), так и от сродства ПФОС к эмульгатору (ПАВ). Например, при использовании фосфолипидов в качестве эмульгатора имеет значение температура растворения ПФОС в гексане, которая служит мерой липофильности ПФОС.

Таким образом, для характеристики эмульсий ПФОС могут быть использованы следующие показатели:

- средний диаметр частиц эмульсии;

- изменение среднего диаметра частиц эмульсии при стерилизации автоклавированием;

- изменение среднего диаметра частиц эмульсии за 12 месяцев при постоянной температуре хранения в пределах от +4°C до +30°C;

- вязкость эмульсии;

- токсичность, мерой которой служит величина LD50;

- период полувыведения ПФОС из организма;

- кислородная емкость эмульсии.

На основании этих показателей можно определить преимущество одной эмульсии ПФОС перед другой.

В настоящее время известны эмульсии ПФОС «первого» и «второго» поколений. Эмульсии ПФОС «первого» поколения с концентрацией ПФОС не более 20 об.% были разработаны на основе неионогенных ПАВ или на основе неионогенных ПАВ с небольшими добавками фосфолипидов и имели кислородную емкость не более 12 об.%. Поскольку повышение концентрации ПФОС в эмульсиях «первого» поколения приводит к резкому возрастанию вязкости, то в клинической практике нашли применение лишь эмульсии «первого» поколения с концентрацией ПФОС не более 10 об.%.

Примером эмульсии «первого» поколения является препарат «Перфторан» (патент РФ №2070033, A61K 9/10, 10.12.1996), который содержит два ПФОС-ПФД и ПФМЦП в соотношении ПФД:ПФМЦП=2:1 при суммарной концентрации смеси ПФОС в готовом препарате 10 об.%. В качестве стабилизатора эмульсия содержит 4 мас.% неионогенного ПАВ: проксанол-268. В состав «Перфторана» входят также набор солей и онкотический компонент.

Эмульсия «Перфторана» сразу после изготовления по данным изготовителей имеет средний диаметр частиц 60-110 нм и разброс диаметров частиц от 100 до 300 нм, что существенно отличается от размеров частиц, измеренных методом фотонно-корреляционной спектроскопии, используемым нами для оценки размеров частиц создаваемых эмульсий ПФОС (средний размер частиц эмульсии «Перфторана» после размораживания, измеренный этим методом, составляет 200-300 нм, а разброс диаметров частиц от 150 до 700 нм). Содержание ионов фтора в эмульсии 10-5 моль/л.

Эмульсия «Перфторан» имеет следующие недостатки:

- невысокая кислородная емкость эмульсии, которая обусловлена невысоким содержанием ПФОС в эмульсии (не более 20 мас.%);

- длительное хранение эмульсии возможно только в замороженном виде при температуре не выше -18°C, а при температуре +4°C эмульсия расслаивается уже через несколько дней;

- применение эмульсии требует соблюдения строго определенной и сложной процедуры размораживания;

- невозможность стерилизации автоклавированием;

- является реактогенной.

Для того чтобы «Перфторан» сохранял свои свойства в течение длительного срока, после изготовления его хранят в замороженном виде при температуре -18÷-4°C, а перед применением размораживают, перемещая из холодильного отделения с температурой 0÷+4°C, используя специальный режим нагрева, чтобы не допустить расслоения эмульсии. Такая сложная технология применения, допустимая при плановом лечении, сильно усложняет его применение и не дает возможности экстренного использования в случае острой необходимости.

Эмульсии «второго» поколения разработаны на основе фосфолипидных ПАВ и имеют концентрацию ПФОС до 50 об.%, при этом они обладают достаточно низкой вязкостью, а кислородная емкость таких эмульсий может достигать 26 об.%.

К эмульсиям «второго» поколения относится эмульсия ПФОС, содержащая ПФД или перфтороктилбромид (ПФОБ) в количестве 40-50 об.% и ПФМЦП в количестве 1-10 об.% и стабилизирована фосфолипидами в количестве 2-6 об.% [патент РФ №2088217, кл. A61, K9/10]. Средний диаметр частиц эмульсии ПФОС равен 232 нм. Через 11 месяцев хранения в холодильнике при температуре +4°C средний диаметр частиц этой эмульсии увеличивается на 23%, то есть индекс стабильности равен 1,23. Эмульсия имеет кислородную емкость до 22 об.%.

Эмульсия имеет следующие недостатки:

- большой средний диаметр частиц;

- высокое содержание крупных частиц (14,9% частиц имеют диаметр более 400 нм);

- недостаточно высокая стабильность при хранении.

Наиболее близкой к заявляемой эмульсии ПФОС, является эмульсия [патент РФ №2240108, A61K 9/107, 2004 - прототип], которая в качестве эмульгатора (ПАВ) содержит фосфолипиды яичного желтка или сои, а в качестве стабилизирующей добавки - жирные карбоновые кислоты С10-C22, их соли и триглицериды.

В качестве ПФОС эмульсия содержит ПФД в количестве 40-66% мас.% (20-50 об.%), ПФМЦП в количестве 1,2-40 мас.%. (0,6-20 об.%); фосфолипиды в количестве 2-10 мас.%; стабилизирующую добавку, выбранную из группы жирных кислот С1022 и/или их соли в количестве 0,05-0,25 мас.% и триглицериды в количестве 0-1 мас.%. В состав эмульсии входит также антиоксидант - токоферол в количестве 0,001-0,05 мас.%. При этом соотношение ПФМЦП к ПФД составляет от 1:2 до 1:10. Дополнительно эмульсия может содержать глюкозу - 2 г/л, и соли: хлорид натрия - 6 г/л; хлорид калия - 0,39 г/л; хлорид магния - 0,19 г/л; гидрокарбонат натрия - 0,65 г/л; гидрофосфат натрия - 0,2 г/л.

Средний диаметр частиц этой эмульсии равен 185-221 нм.

Эмульсия имеет следующие недостатки:

- распределение частиц по диаметрам носит бимодальный характер, на кривой распределения имеется второй максимум в области 400 нм, относящийся, по-видимому, к распределению в эмульсии частиц плохо растворимых в воде жирных кислот, триглицеридов и фосфолипидов, используемых в качестве стабилизаторов эмульсии суммарно в большом количестве - до 10 мас.%;

- фосфолипиды, используемые в качестве эмульгатора, имеют ряд существенных недостатков, например, как большинство объектов полученных из биологического материала, они пирогенны и реактогенны, поэтому при недостаточной степени очистки они могут вызывать аллергические реакции, особенно при использовании в таких высоких концентрациях (до 10%) [С.И.Воробьев. Инфузионные растворы с кислородотранспортными свойствами // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии, 1999, №2, с.18-24.];

- фосфолипиды яичного желтка или сои, использованные в качестве стабилизатора эмульсии, содержат остатки полиненасыщенных жирных кислот, которые могут окисляться кислородом, присутствующим в растворенном виде в перфторуглеродном компоненте эмульсии, с образованием токсичных перекисных и эпоксисоединений, а также полимеров, поэтому их использование в качестве эмульгатора требует введения антиоксиданта в гораздо большем количестве, чем использовано в прототипе (токоферола - 0,001-0,05 мас.%);

- использованные в качестве стабилизатора эмульсии фосфолипиды яичного желтка или сои в высокой концентрации резко увеличивают стоимость производства этой эмульсии, особенно при использовании зарубежных высокоочищенных фосфолипидов.

Кроме того, существенным недостатком практически всех известных эмульсий ПФОС, включая прототип, является необходимость использования гомогенизаторов высокого давления от 100 до 1200 атм, причем перфторуглеродную смесь приходится пропускать через щель гомогенизатора до 12 раз (циклов) при попеременном давлении за счет повышения давления в гомогенизаторе в 1,1-1,2 раза в процессе гомогенизации [патент РФ №2088217, кл. A61, K9/10].

Задачей настоящего изобретения является создание агрегативно и седиментационно устойчивых эмульсий на основе ПФОС, имеющих средний размер частиц не более 200 нм и способных храниться в течение длительного времени (не менее 1 года) не только в холодильнике, но и при комнатной и повышенной температуре без существенного изменения размера частиц эмульсии и для получения которых могут быть использованы простые и доступные диспергаторы без применения сложного оборудования на основе гомогенизаторов высокого (до 1200 атм) давления.

Поставленная задача решается тем, что предлагается состав, представляющий собой эмульсию, содержащую ПФОС, эмульгирующую и стабилизирующую добавку и физиологически приемлемый для организма раствор и отличающуюся тем, что в качестве эмульгирующей и стабилизирующей добавки содержит неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ), представляющее собой смесь блоксополимеров окиси этилена и окиси пропилена и/или полиалкиленгликолевых эфиров токоферола формулы:

где n+p=30-150, m=2-50

с полиглицидиловыми эфирами фторированных спиртов и/или перфторированных спиртов в соотношении от 2:1 до 0,5:1, или анионное поверхностно-активное вещество (АПАВ), представляющее собой соль моноэфира двухосновной карбоновой кислоты с алифатическими и/или с оксиалкилированньши алифатическими и/или перфторированными спиртами, или смесь указанных НПАВ и АПАВ (при соотношении НПАВ и АПАВ от 39:1 до 1:39) при следующем соотношении компонентов (мас.%)

- ПФОС - 8÷80,0;
- эмульгирующая и стабилизирующая добавка - 0,25÷8,0
- физиологически приемлемый для организма раствор - остальное.

В качестве блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена заявляемая эмульсия может содержать блоксополимеры окиси этилена и окиси пропилена с молекулярной массой 6000-13000, в которых содержание окиси этилена может варьироваться от 60 до 80%, например эмуксол-268 (проксанол-268), или его аналоги: лутрол Ф127, проксанол 168, плюроник РЕ 6800.

Наряду с производными блоксополимеров окиси этилена и окиси пропилена НПАВ содержит полиглицидиловые эфиры перфторированных спиртов C6-C16, например, общей формулы (2):

(2)n=6-16, m=4-20

и/или фторированных спиртов C6-C16, например, общей формулы (3):

(3) х+у=2n+1, n=6-16, m=4-20

При этом соотношение производного блоксополимера окиси этилена и пропилена и полиглицидилового эфира фторированных и/или перфторированных спиртов может варьироваться от 2:1 до 1:2.

В качестве АПАВ в заявляемом составе могут быть использованы натриевые и/или калиевые и/или аммониевые или замещенные аммониевые соли моноэфиров малоновой и/или малеиновой и/или фумаровой и/или янтарной и/или глутаровой и/или адипиновой кислот и алифатических спиртов C8-C22, и/или оксиалкилированных алифатических спиртов C8-C22 и/или перфторированных спиртов C8-C12, например малотоксичное (LD50>10 г/кг) АПАВ общей формулы (4):

где, R1 - алкил с C822, R2 - (CH2)2-4-, -CH=СН-, m - 0-10, n - 0-20, Kat+ - Na+, K+, NH4+, NR'3H+

Совместное использование НПАВ и АПАВ также обеспечивает достижение технического результата: получение агрегативно и седиментационно устойчивых эмульсий ПФОС, имеющих средний размер частиц не более 200 нм и способных храниться в течение длительного времени (не менее 1 года) без существенного изменения диаметра частиц эмульсии.

Использование АПАВ обеспечивает получение стабильной эмульсии ПФОС при очень низких концентрациях эмульгирующей и стабилизирующей добавки до 0,25%. Снижение концентрации ПАВ ниже указанной величины не позволяет получать стабильную эмульсию ПФОС.

При использовании в качестве эмульгирующей и стабилизирующей добавки НПАВ или его смеси с АПАВ количество ПАВ возрастает и в случае применения только смеси НПАВ может достигать 8%. При увеличении количества ПАВ более 8% свойства ПФОС практически не меняются, а в отдельных случаях ухудшаются.

Использование в качестве эмульгирующих и стабилизирующих добавок предлагаемых НПАВ и АПАВ позволяет получать стабильные эмульсии с применением различных ПФОС, в частности заявляемый состав может содержать:

- только быстро выводящееся (C810) ПФОС;

- или смесь двух ПФОС: быстро выводящегося (C810) ПФОС и медленно выводящегося (С1112) ПФОС в соотношении от 2/1 до 10/1 соответственно;

- или смесь трех ПФОС: двух быстро выводящихся (C8-C10) ПФОС и одного медленно выводящегося (С1112) ПФОС в соотношении от 1/1/1 до 5/5/1 соответственно или смесь одного быстро выводящегося (C810) ПФОС и двух медленно выводящихся (С1112) ПФОС в соотношении от 4/1/1 до 20/1/1 соответственно;

- или смесь из четырех ПФОС: двух быстро выводящихся (C8-C10) ПФОС и двух медленно выводящихся (C11-C12) ПФОС в соотношении от 2/2/1/1 до 10/10/1/1 соответственно.

В качестве быстро выводящегося ПФОС могут быть использованы, например, перфтордекалин (ПФД) или перфтороктилбромид (ПФОБ), а в качестве медленно выводящегося ПФОС - азотсодержащие ПФОС, например перфтортрипропиламин (ПФТПА), перфторметилциклогексилпиперидин (ПФМЦП) или перфтортрибутиламин (ПФТБА).

Быстро выводящееся ПФОС является основой перфторуглеродной фазы, и за счет него осуществляется перенос основного количества растворенных газов. Медленно выводящееся азотсодержащее (С1112) ПФОС применяется как в качестве переносчика газов, так и дополнительного стабилизатора эмульсии, создающего активные адсорбционные центры на поверхности капель эмульсии.

Отличительной особенностью заявляемого состава от большинства известных до настоящего времени перфторорганических эмульсий является возможность получения стабильной эмульсии на основе только быстро выводящегося ПФОС.

Существенным отличием заявляемого состава является также возможность получения стабильных эмульсий с высокой концентрацией ПФОС, которая может достигать 80 мас.%, что обеспечивает высокую кислородную емкость - до 30 об.%.

В качестве физиологически приемлемого для организма раствора заявляемый состав может содержать физиологический или изотонический раствор. В частности, может быть использован раствор, содержащий глюкозу - 2 г/л, и соли: хлорид натрия - 6 г/л; хлорид калия - 0,39 г/л; хлорид магния - 0,19 г/л; гидрокарбонат натрия - 0,65 г/л; гидрофосфат натрия - 0,2 г/л.

В качестве дополнительной стабилизирующей добавки заявляемый состав может содержать жирные кислоты С1022 и/или их соли в количестве до 0,15 мас.%, и/или триглицериды в количестве до 1 мас.%. Кроме того, наряду с эмульгаторами и стабилизаторами заявляемый состав может дополнительно содержать в количестве до 0,5 мас.% антиоксидант, в качестве которого может быть использован, например, альфа-токоферол.

Предлагаемый состав позволяет получать стабильную эмульсию ПФОС, имеющую средний размер частиц 100-200 нм с разбросом диаметров частиц от 90 до 500 нм, существенным отличием которой является ее высокая устойчивость при длительном хранении, в том числе при комнатной температуре. Так через 12 месяцев хранения при температуре +15-+25°С средний диаметр частиц этой эмульсии увеличивается лишь на 15%, то есть индекс стабильности равен 1,15.

Поэтому для заявляемой эмульсии не требуется заморозка при длительном хранении. Гарантийный срок хранения такой эмульсии при температуре от +4 до +30°С составляет не менее одного года, при этом средний диаметр частиц эмульсии в конце срока хранения не превышает 250 нм, что примерно соответствует диаметру частиц свежеразмороженного промышленного препарата «Перфторан».

Высокая агрегативная устойчивость заявляемого состава позволяет проводить его стерилизацию не только автоклавированием, например в диапазоне температур от 100 до 120°С, но и стерилизационной фильтрацией полученной эмульсии через диаметр пор 200 нм до получения готовой лекарственной формы субмикронной перфторуглеродной эмульсии со средним размером частиц 100-200 нм. Поэтому производство заявляемой эмульсии (заявляемого состава) не требуют асептических условий производства и специальных методов стерилизации.

Существенным отличием заявляемого состава является также возможность его применения без каких-либо предварительных операций размораживания и нагревания, что имеет большое значение при использовании препарата в экстренных случаях.

Определение острой токсичности (LD50) показало, что заявляемые эмульсии характеризуется низкой токсичностью - показатель LD50 не менее 140 мл/кг.

Принципиальным отличием заявляемой эмульсии от прототипа и других известных препаратов является очень простая технология его изготовления, которая не требует использования сложного оборудования на основе гомогенизаторов высокого (до 1200 атм) давления. Для получения заявляемого состава можно использовать обычный диспергатор, в частности общедоступный ультразвуковой диспергатор.

Процесс изготовления заявляемой эмульсии включает следующие стадии:

- вначале готовят смесь ПФОС (компонент 1),

- затем растворяют эмульгатор в физиологическом или другом изотоническом растворе (компонент 2).

- Полученный раствор эмульгатора (компонент 2) загружают в стакан ультразвукового диспергатора, включают ультразвуковой диспергатор и в течение 3-15 минут прибавляют ПФОС (компонент 1).

- После прибавления всего количества компонента 1 эмульсию диспергируют еще в течение 20-60 минут до полного перехода ПФОС в высокодисперсное состояние. Время эмульгирования определяется видом и характером используемых ПАВ и параметрами диспергирующего оборудования.

Пример 1 (прототип). Эмульсия, по составу полностью аналогичная эмульсии по прототипу, полученная с использованием ультразвукового диспергатора.

Компонент 1: - 25 мл смеси, состоящей из 40 г ПФД и 10 г ПФМЦП. Соотношение ПФД:ПФМЦП=4:1.

Компонент 2: эмульгаторы - стабилизаторы: фосфолипиды яичного желтка в количестве 2 мас.%, и пальмитат натрия в количестве 0,05 мас.%, растворенные в 77,95 мл физиологического раствора.

Компонент 2 загружают в стакан ультразвукового диспергатора, включают диспергатор и при перемешивании в течение 5 минут прикалывают Компонент 1, после прибавления всего количества Компонента 1 эмульсию диспергируют еще в течение 30 минут, отбирая через каждые 5 минут пробы для измерения распределения частиц эмульсии по диаметрам.

Диспергирование прекращают после того, как средний диаметр частиц в двух последовательных пробах перестал отличаться.

Конечная рецептура перфторорганической эмульсии имеет следующий состав: ПФД - 40 мас.%, ПФМЦП - 10 мас.%, (соотношение ПФД/ПФМЦП=4/1), общее содержание ПФОС - 50 мас.% (25 об.%), лецитин яичного желтка - 2%, пальмитиновая кислота - 0,05 мас.%, физиологический раствор - 47,95 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 1.

Таблица 1
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 221 265
2 Вязкость, сПз 7,5 9
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц. - 1,2
4 LD50 для мышей, мл/кг 158 148

Пример 2

Компонент 1:10 мл смеси, состоящей из 13,3 г ПФД и 6,7 г ПФМЦП (соотношение ПФД/ПФМЦП=2/1).

Компонент 2: эмульгатор - монододецилсукцинат натрия (АПАВ) - 1,0 г растворенный в 79,0 г стандартного физиологического раствора.

Компонент 2 загружают в стакан ультразвукового диспергатора, включают диспергатор и при перемешивании в течение 5 минут прикалывают Компонент 1, после прибавления всего количества Компонента 1 эмульсию диспергируют еще в течение 20 минут. Получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФД 13,4 мас.% - ПФМЦП 6,6 мас.% (соотношение 2/1) общее содержание ПФОС 20 мас.% (11 об.%), монододецилсукцинат натрия (АПАВ) - 1 мас.%, физиологический раствор - 79 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 2.

Таблица 2
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 130 156
2 Вязкость, сПз 1,10 1,15
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,2
4 LD50 для мышей, мл/кг 150 145

Пример 3. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 13,3 г ПФОБ и 6,7 г ПФМЦП (соотношение ПФОБ/ПФМЦП=2/1), а компоненты 2 - смеси 3,9 г эмульгатора (5, АПАВ):

и 0,1 г полиалкиленгаиколевого эфира α-токоферола с молекулярной массой 2670, содержащего 66% окиси этилена, растворенной в 76,0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФОБ 13,4 мас.% - ПФМЦП 6,6 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 20 мас.% (или 11 об.%), эмульгаторы - 4 мас.%, в т.ч. АПАВ - 3,9 мас.%, НПАВ - 0,1 мас.%, физиологический раствор - 76 мас - %.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 3.

Таблица 3
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 135 150
2 Вязкость, сПз 1,15 1,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,11
4 LD50 для мышей, мл/кг 155 152

Пример 4. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 8,0 г ПФОБ, 8,0 г ПФД 2,0 г ПФМЦП, 2,0 г ПФТПА (соотношение компонентов ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТПА=4:4:1:1), и компоненты 2, представляющей собой смесь 1,0 г эмульгатора формулы (6, АПАВ):

0,05 г глицидольного эфира перфторированного спирта-теломера (4Ф/20Г) с молекулярной массой 1912 и с содержанием 20 глицидольных фрагментов в молекуле и 0,05 г блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена (эмуксол 268) с молекулярной массой 13612, растворенных в 78,8 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФОБ 6,7 мас.%, ПФД 6,7% мас., ПФМЦП 3,3 мас.%, ПФТПА 3,3 мас.% (соотношение 4/4/1/1), общее содержание ПФОС - 20 мас.% (или 11 об.%), эмульгаторы - 1,1 мас.%, в т.ч. АПАВ - 1,0 мас.%, НПАВ - 0,1 мас.%, физиологический раствор - 78,8 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 4.

Таблица 4
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 142 163
2 Вязкость, сПз 1,1 1,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,15
4 LD50 для мышей, мл/кг 160 155

Пример 5. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-30 мл смеси, состоящей из 45 г ПФД и 15 г ПФТПА, и компоненты 2, представляющей собой смесь 1,95 г монодецилсукцината калия (АПАВ) и 0,05 г эмуксола 268, а также 0,5 г трипальмитина, растворенных в 37,5 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (67 мл) эмульсии, которая имеет следующий состав: ПФД - 45 мас.%, ПФТПА - 15 мас.% (соотношение 3/1), общее содержание ПФОС - 60 мас.% (или 45 об.%), монодецилсукцинат калия (АПАВ) - 1,95 мас.%; эмуксол 268 (НПАВ) - 0,05 мас.%, физиологический раствор - 37,5 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 5.

Таблица 5
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 130 155
2 Вязкость при температуре 25°С, сПз 11,3 11,1
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,19
4 LD50 для мышей, мл/кг 138 136

Пример 6. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-40 мл смеси, состоящей из 57 г ПФД и 23 г ПФМЦП, и компоненты 2, состоящей из смеси 3,5 г монононилсукцината калия (АПАВ) и 0,35 г фторсодержащего НПАВ (7) следующего строения:

где n=6, m=6

растворенных в 16,15 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (56 мл) перфюрорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФД - 57 мас.%, ПФМЦП - 23 мас.% (соотношение 2,5/1), общее содержание ПФОС - 80 мас.%, (или 67 об.%), монодецилсукцинат калия (АПАВ) - 3,5 мас.%, неионогенный фторсодержащий ПАВ - 0,35 мас.%, физиологический раствор - 16,15 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 6.

Таблица 6
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 167 195
2 Вязкость, сПз 31 35
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,17
4 LD50 для мышей, мл/кг 150 145

Пример 7. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-4 мл смеси, состоящей из 6,4 г ПФД и 1,6 г ПФМЦП, и компоненты 2, представляющей собой смесь 0,25 г монотетрадецилглутарата триэтаноламмониевой соли (АПАВ) и 0,02 г полиалкилен-гликолевого эфира α-токоферола с молекулярной массой 2786, содержащего 63% окиси этилена (НПАВ), растворенную в 91,65 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (96 мл) перфюрорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФД - 6,4 мас.%, ПФМЦП - 1,6 мас.% (соотношение 4/1), общее содержание ПФОС - 8 мас.%, (или 6 об.%), монотетрадецилсукцинат калия (АПАВ) - 0.25% мас.%, полиалкиленгликолевый эфир α-токоферола (НПАВ) - 0,02 мас.%, физиологический раствор - 91,73 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 7.

Таблица 7
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 125 150
2 Вязкость, сПз 1 1
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,2
4 LD50 для мышей, мл/кг 175 172

Пример 8. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-40 мл смеси, состоящей из 72,7 г ПФОБ и 7,3 г ПФТПА, и компоненты 2, представляющей собой 4 г монооктилсукцината натрия (АПАВ), а также 0,15 г миристиновой кислоты и 0,2 г тримиристина в 16,0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (60 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФОБ - 72,7 мас.%, ПФТПА - 7,3 мас.% (соотношение 10/1), общее содержание ПФОС - 80 мас.% (или 66,7 об.%), моно-октилсукцинат натрия (АПАВ) - 4 мас.%, миристиновая кислота - 0,15%, тримиристин - 0,2%, физиологический раствор - 15,65 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 8.

Таблица 8
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 130 150
2 Вязкость, сПз 35 37
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,15
4 LD50 для мышей, мл/кг 136 132

Пример 9. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1 - 30 мл смеси, состоящей из 50 г ПФД и 10 г ПФМЦП (соотношение ПФД /ПФМЦП=5:1), компоненты 2-3,0 г АПАВ формулы (8):

и 0,05 г стеарата натрия, растворенные в 36,95 г стандартного полиэлектролитного изотонического раствора (раствора Рингера: хлорид натрия - 6 г/л; хлорид калия - 0,39 г/л; хлорид магния - 0,19 г/л; гидрокарбонат натрия - 0,65 г/л; гидрофосфат натрия - 0,2 г/л и глюкоза - 2 г/л), получают 100 г (67 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФД - 50 мас.%, ПФМЦП - 10 мас.% (соотношение 5/1), общее содержание ПФОС - 60 мас.%, (или 45 об.%), эмульгатор (8) - 3 мас.%, стеарат натрия - 0,05%, изотонический раствор Рингера - 36,95 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 9.

Таблица 9
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 145 170
2 Вязкость, сПз 11,5 12,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,17
4 LD50 для мышей, мл/кг 140 138

Пример 10. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-30 мл смеси ПФОС, состоящей из 25 г ПФД 20 г ПФОБ и 15 г ПФМЦП (соотношение ПФД/ПФОБ/ПФМЦП=5/4/3), и компоненты 2, состоящей из смеси 1 г монононилсукцината калия и 2 г АПАВ формулы:

в 37 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (67 мл) эмульсии следующего состава: ПФД - 25 мас.%, ПФОБ - 20 мас.%, ПФМЦП - 15 мас.% (соотношение 5/4/3), общее содержание ПФОС - 60 мас.% (или 45 об.%), эмульгаторы (смесь АПАВ) - 3 мас.%, физиологический раствор - 37 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 10.

Таблица 10
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 130 155
2 Вязкость, сПз 10,5 11,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,19
4 LD50 для мышей, мл/кг 140 142

Пример 11. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 13,3 г ПФД и 6,7 г ПФМЦП (соотношение ПФ,Д/ПФМЦП=2/1), и компоненты 2, представляющей собой смесь 4,0 г эмуксола 268 и 4,0 г перфторированного НПАВ формулы (7), в 72 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФД - 13,3 мас.%, ПФМЦП - 6,7 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 20 мас.% (или 10 об.%), эмульгаторы (смесь НПАВ) - 8 мас.%, физиологический раствор - 72 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 11.

Таблица 11
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 180 200
2 Вязкость, сПз 1,3 1,4
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,11
4 LD50 для мышей, мл/кг 136 139

Пример 12. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-15 мл смеси, состоящей из 20,0 г ПФОБ и 10,0 г ПФТБА (соотношение компонентов ПФОБ/ПФТБА=2:1), и компоненты 2, представляющей собой смесь 3,0 г блоксополимера окиси этилена и окиси пропилена с молекулярной массой 12600 и содержанием окиси этилена 72% и 5,0 г глицидольного эфира перфторированного спирта-теломера (4Ф/20Г) с молекулярной массой 1912 и с содержанием 20 глицидольных фрагментов в молекуле, растворенных в 62,0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (85 мл) эмульсии следующего состава: ПФОБ 20 мас.%, ПФТБА 10 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 30 мас.% (или 17,6 об.%), эмульгаторы (НПАВ) - 8 мас.% и физиологический раствор - 62 мас.%.

Показатели исходной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 12.

Таблица 12
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 165 188
2 Вязкость, сПз 2,0 2,1
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,14
4 LD50 для мышей, мл/кг 160 155

Пример 13. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 8,0 г ПФОБ, 8,0 г ПФД 2,0 г ПФМЦП, 2,0 г ПФТБА (соотношение компонентов ПФОБ/ПФД/ПФМЦП/ПФТБА=4: 4:1:1), и компоненты, представляющей собой смесь 3,8 г полиалкиленгликолевого эфира α-токоферола с молекулярной массой 2786, содержащего 63% окиси этилена, 4,0 г глицидольного эфира перфторированного спирта-теломера (4Ф/20Г) с молекулярной массой 1912 и с содержанием 20 глицидольных фрагментов в молекуле и 0,2 г натриевой соли сукцината лаурилового спирта, растворенных в 72.0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФОБ 6,7 мас.%, ПФД 6,7 мас.%, ПФМЦП 3,3 мас.%, ПФТБА 3,3 мас.% (соотношение 4/4/1/1), общее содержание ПФОС - 20 мас.% (или 11 мас.%), эмульгаторы (НПАВ) - 8,0 мас.%, физиологический раствор - 78,8 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 13.

Таблица 13
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 142 170
2 Вязкость, сПз 1,1 1,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,2
4 LD50 для мышей, мл/кг 160 155

Пример 14. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-20 мл смеси, состоящей из 26,6 г ПФД и 13,4 г ПФМЦП (соотношение ПФД/ПФМЦП=2/1), и компоненты 2, представляющей собой смесь 3,0 г монодецилсукцината калия и 1,0 г гептафтороктилсукцината калия, а также 0,15 г лауриновой кислоты в 55,85 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (80 мл) эмульсии следующего состава: ПФД - 13,3 мас.%, ПФМЦП - 6,7 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 40 мас.% (или 10 об.%), всего эмульгатор (смесь АПАВ) - 4 мас.%, физиологический раствор - 55,85 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 14.

Таблица 14
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 170 198
2 Вязкость, сПз 2,5 2,5
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,16
4 LD50 для мышей, мл/кг 136 139

Пример 15. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-30 мл смеси, состоящей из 40 г ПФД и 20 г ПФТБА, и компоненты 2, представляющей собой смесь 1,8 г монодецилсукцината калия (АПАВ), 0,05 г эмуксола 268 и 0,15 г перфторированного НПАВ (7), растворенных в 37 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (67 мл) эмульсии, которая имеет следующий состав: ПФД - 40 мас.%, ПФТБА - 20 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 60 мас.% (или 45 об.%), монодецилсукцинат калия (АПАВ) - 1,8 мас.%; НПАВ: НПАВ - 0,2 мас.%, физиологический раствор - 38 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 15.

Таблица 15
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 165 184
2 Вязкость при температуре 25°С, сПз 11,0 13,1
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,12
4 LD50 для мышей, мл/кг 140 141

Пример 16. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 13,3 г ПФОБ и 6,7 г ПФМЦП (соотношение ПФОБ/ПФМЦП=2/1), а компоненты 2: смесь 3,5 г АПАВ формулы (5) с НПАВ, представляющего собой смесь 0,1 г полиалкиленгликолевого эфира α-токоферола с молекулярной массой 2670, содержащего 66% окиси этилена с 0,4 г перфторированного ПАВ формулы (7), растворенной в 76,0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФОБ 13,4 мас.% - ПФМЦП 6,6 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 20 мас.% (или 11 об.%), эмульгаторы - 4 мас.%, в т.ч. АПАВ - 3,5 мас.%, НПАВ - 0,5 мас.%, физиологический раствор - 76 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 16.

Таблица 16
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 145 165
2 Вязкость, сПз 1,15 1,2
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,14
4 LD50 для мышей, мл/кг 155 152

Пример 17. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-40 мл смеси, состоящей из 70 г ПФОБ и 10 г ПФТБА, и компоненты 2 (АПАВ), представляющей собой смесь 3 г монооктилсукцината натрия и эмульгатора формулы (6), в 16,0 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (60 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФОБ - 70 мас.%, ПФТБА - 10 мас.% (соотношение 7/1), общее содержание ПФОС - 80 мас.% (или 66,7 об.%), АПАВ - 4 мас.%, физиологический раствор - 16 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 17.

Таблица 17
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 170 190
2 Вязкость, сПз 35 40
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,12
4 LD50 для мышей, мл/кг 136 132

Пример 18. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-10 мл смеси, состоящей из 6,7 г ПФД и 3,3 г ПФМЦП (соотношение ПФД/ПФМЦП=2/1), и компоненты 2 (НПАВ), представляющей собой смесь 3,0 г лутрола Ф127 и 3,0 г перфторированного ПАВ формулы (7), а также 0,5 г α-токоферола в 83,5 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (90 мл) эмульсии следующего состава: ПФД - 6,7 мас.%, ПФМЦП - 3,3 мас.% (соотношение 2/1), общее содержание ПФОС - 10 мас.% (или 10 об.%), эмульгаторы (смесь НПАВ) - 6 мас.%, физиологический раствор - 83,5 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 18.

Таблица 18
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 155 182
2 Вязкость, сПз 1,3 1,4
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,17
4 LD50 для мышей, мл/кг 136 139

Пример 19. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-4 мл смеси, состоящей из 6,4 г ПФД и 1,6 г ПФМЦП, и компоненты 2, представляющей собой смесь 0,25 г монотетрадецилглутарата литиевой соли (АПАВ) и НПАВ (смесь 0,02 г полиалкиленгликолевого эфира α-токоферола с молекулярной массой 2786, содержащего 63% окиси этилена с 0,01 г плюроника РЕ 6800, растворенную в 91,65 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (96 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФД - 6,4 мас.%, ПФМЦП - 1,6 мас.% (соотношение 4/1), общее содержание ПФОС - 8 мас.%, (или 6 об.%), монотетрадецилсукцинат калия (АПАВ) - 0.25% мас.%, полиалкиленгликолевый эфир α-токоферола (НПАВ) - 0,03 мас.%, физиологический раствор - 91,72 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 19.

Таблица 19
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 190 200
2 Вязкость, сПз 1 1
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,05
4 LD50 для мышей, мл/кг 175 172

Пример 20. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-20 г ПФД и компоненты 2, представляющей собой раствор 1,5 г монододецилсукцината натрия (АПАВ), и 0,1 г натриевой соли пальмитиновой кислоты в 78,4 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (96 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФД - 20 мас.%, монотетрадецилсукцинат натрия (АПАВ) - 1,5% мас.%, натриевая соль пальмитиновой кислоты - 0,1%, физиологический раствор - 78,4 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 20.

Таблица 20
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 175 195
2 Вязкость, сПз 1,13 1,17
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,11
4 LD50 для мышей, мл/кг 148 150

Пример 21. Аналогично примеру 2 с использованием в качестве компоненты 1-25 г ПФОБ, 2,5 г компоненты 2, представляющей собой монононилсукцинат калия (АПАВ), 0,05 г стеариновой кислоты, 0,5 г триоктаноина в 71,95 г стандартного физиологического раствора, получают 100 г (96 мл) перфторорганической эмульсии, имеющей следующий состав: ПФОБ - 25 мас.%, монотетрадецилсукцинат натрия (АПАВ) - 2,5% мас.%, физиологический раствор - 71,95 мас.%.

Показатели полученной эмульсии и их изменения через 1 год хранения приведены в таблице 21.

Таблица 21
Наименование показателей Время хранения эмульсии
0 через 1 год
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 185 200
2 Вязкость, сПз 2,45 2,7
3 Годовой индекс стабильности по среднему арифметическому диаметру частиц - 1,08
4 LD50 для мышей, мл/кг 148 150

Пример 22

К 25 г эмульсии с содержанием ПФОС 80 мас.%, полученной по примеру 6, при перемешивании разбавляют 75 г раствора для инфузий. Получают 100 г эмульсии с содержанием ПФОС 20 мас.%.

Показатели эмульсии до и после разбавления приведены в таблице 22.

Таблица 22
Наименование показателей До разбавления После разбавления
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 160 140
2 Вязкость, сПз 31 1,5
3 Содержание ПФОС, мас.% 80 20

Пример 23

К 25 г эмульсии с содержанием ПФОС 60 мас.%, полученной по примеру 15, при перемешивании разбавляют 75 г раствора для инфузий. Получают 100 г эмульсии с содержанием ПФОС 15 мас.%.

Показатели эмульсии до и после разбавления приведены в таблице 23.

Таблица 23
Наименование показателей До разбавления После разбавления
1 Средний арифметический диаметр частиц, нм 145 175
2 Вязкость, сПз 11,0 1,2
3 Содержание ПФОС, мас.% 60 15

Перечисленные примеры являются лишь иллюстрацией и не ограничивают возможности использования других комбинаций заявляемой эмульсии.

Для сравнения физико-химических свойств заявляемой эмульсии ПФОС с физико-химическими свойствами промышленно выпускаемого препарата «Перфторана», эмульсии ПФОС из прототипа и эмульсии ПФОС по составу прототипа, но полученной с использованием ультразвукового дисператора, в таблице 24 приведены размеры частиц и индексы устойчивости вышеупомянутых эмульсий ПФОС при хранении в комнатных условиях.

Таблица 24
Эмульсия ПФОС Содержание ПФОС, мас.% Размеры частиц, мкм Индекс стабильности
D ср.-арифм. D мин. D макс.
«Перфторан» 20 0,20 0,13 0,70 1,40
Эмульсия, изготовленная по составу прототипа 50 0,17 0,10 0,55 1,20
Эмульсия согласно изобретению (Пример 5) 60 0,14 0,09 0,44 1,19

Как видно из вышеприведенных таблиц и примеров, предлагаемая эмульсия с газотранспортными свойствами имеет следующие преимущества по сравнению с «Перфтораном» и эмульсией, изготовленной по составу прототипа, но по способу заявляемой композиции:

- меньший средний диаметр частиц;

- более высокую устойчивость при хранении;

- низкую токсичность;

- не требует специального оборудования для длительного хранения;

- низкую стоимость (не требуется специального дорогого оборудования, используется доступные ПФОС и ПАВ).

1. Эмульсия перфторорганических соединений с газотранспортными свойствами, содержащая перфторорганическое соединение (ПФОС), эмульгирующую и стабилизирующую добавку, отличающаяся тем, что в качестве эмульгирующей и стабилизирующей добавки содержит неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ), представляющее собой смесь блок-сополимеров окиси этилена и окиси пропилена и/или полиалкиленгликолевых эфиров токоферола формулы:


где n+p=30-150, m=2-50 с полиглицидиловыми эфирами фторированных спиртов и/или перфторированных спиртов в соотношении от 2:1 до 0,5:1, или анионное поверхностно-активное вещество (АПАВ), представляющее собой соль моноэфира двухосновной карбоновой кислоты с алифатическими и/или с оксиалкилированными алифатическими и/или перфторированными спиртами, или смесь указанных НПАВ и АПАВ (при соотношении НПАВ и АПАВ от 39:1 до 1:39) при следующем соотношении компонентов мас.%:

ПФОС 8÷80,0
эмульгирующая и стабилизирующая добавка 0,25÷8,0
физиологически приемлемый для организма раствор остальное

2. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ПФОС содержит смесь двух ПФОС: быстро выводящегося (С810) ПФОС и медленно выводящегося (С1112) ПФОС в соотношении от 2:1 до 10:1 соответственно.

3. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ПФОС содержит смесь трех ПФОС: двух быстро выводящихся (С810) ПФОС и одного медленно выводящегося (С1112) ПФОС в соотношении от 1:1:1 до 5:5:1 соответственно, или смесь одного быстро выводящегося (С810) ПФОС и двух медленно выводящихся (С1112) ПФОС в соотношении от 4:1:1 до 20:1:1 соответственно.

4. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве ПФОС содержит смесь из четырех ПФОС: двух быстро выводящихся (С810) ПФОС и двух медленно выводящихся (С1112) ПФОС в соотношении от 2:2:1:1 до 10:10:1:1 соответственно.

5. Эмульсия по любому из пп.2-4, отличающаяся тем, что в качестве быстро выводящегося ПФОС содержит пефтордекалин и/или перфтороктилбромид.

6. Эмульсия по любому из пп.2-4, отличающаяся тем, что в качестве медленно выводящегося ПФОС содержит азотсодержащее ПФОС - перфтортрипропиламин, или перфторметилциклогексилпиперидин, или перфтортрибутиламин, или их смеси.

7. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве АПАВ содержит соли моноэфиров малоновой, или малеиновой, или фумаровой, или янтарной, или глутаровой, или адипиновой кислот с алифатическими, и/или оксиалкилированными алифатическими, и/или перфторированными спиртами или их смесь.

8. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве АПАВ содержит натриевые, или калиевые, или аммониевые, или замещенные аммониевые соли моноэфиров дикарбоновых кислот с оксиалкилированными алифатическими и/или перфторированными спиртами или их смеси.

9. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит жирные кислоты С1022 или их соли в количестве до 0,15 мас.% или триглицериды в количестве до 0,5 мас.% или их смеси.

10. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит антиоксидант в количестве до 0,5 мас.%.

11. Эмульсия по п.1, отличающаяся тем, что в качестве физиологически приемлемого для организма раствора содержит физиологический или другой изотонический раствор.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области биотехнологии, а именно к плазмидной ДНК pCID-PROC для экспрессии рекомбинантного протеина С человека, линии клеток яичника китайского хомячка DG-CID-PROC-1 и способу получения рекомбинантного протеина С человека.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, обладающим свойствами ингибитора фактора Ха, их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению слитых с альбумином полипептидов фактора VII (FVII) и фактора VIIa (FVIIa), и может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в кардиохирургии, а именно при лечении больных с патологией трикуспидального клапана. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, пульмонологии и гематологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции фиброза легких и нарушений в системе крови, развивающихся при назначении противоопухолевых препаратов.
Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к косметической промышленности и представляет собой композицию для получения косметических эмульсий типа «масло в воде» или «вода в масле», которая включает одно или несколько масел растительного происхождения, один или несколько полиолов, неполные сложные эфиры полиолов и сложные эфиры алифатических спиртов и жирных кислот, входящих в состав масла, используемого в данной композиции, в виде триглицеридов.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к гомогенной фармацевтической композиции для лечения, например, ринита, астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких.

Изобретение относится к лекарственному препарату для лечения венозных мальформаций, вводимому с помощью инъекций. .
Изобретение относится к косметическим композициям, которые предназначены для ухода за кожей млекопитающих, в частности людей. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается композиции ингредиентов растворителя для получения инъекционного раствора, оно может быть использовано для приготовления инъекционных лекарственных форм для лечения гинекологических заболеваний в области онкологии.
Наверх