Способ получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты

Авторы патента:

ПАЦЕНОК Сергий (DE)

НОРБЕРТ Луи (DE)

НЕЕФФ Арнд (DE)

C07D231/14 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

C07C251/30 - с четвертичными атомами азота иминогрупп

Владельцы патента RU 2470015:

БАЙЕР КРОПСАЙЕНС АГ (DE)

Настоящее изобретение относится к способу получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I) взаимодействием α-фтораминов формулы (III) в присутствии кислот Льюиса с производными акриловой кислоты формулы (II) с получением винамидиниевых солей формулы (IV) и их последующим взаимодействием с гидразинами, и к самим винамидиниевым солям формулы (IV) и промежуточным соединениям формулы (VI). B приведенных ниже структурных формулах радикалы и символы имеют обозначения, указанные в формуле изобретения. Технический результат - разработка более простого и экономичного способа получения 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 8 пр.

Сложные эфиры, амиды и нитрилы 2-дифторметил-пиразол-4-карбоновой кислоты представляют собой важные промежуточные соединения для получения биологически активных веществ, применяемых в агрономии, особенно для получения пиразолилкарбоксанилидных фунгицидов.

В международной заявке WO-A-05042468 описан способ получения сложных эфиров 2-дигалогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем реакции галогенангидридов кислот со сложными эфирами диалкиламиноакриловой кислоты, а также их взаимодействия с производными гидразина с получением сложных эфиров 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновых кислот.

В международной заявке WO-A-03051820 описан способ получения сложных эфиров 2-галогенацил-3-аминоакриловой кислоты путем реакции N-замещенных сложных эфиров 3-аминоакриловой кислоты с ангидридами галогеналкилкарбоновых кислот и их последующего взаимодействия с производными гидразина с получением сложных эфиров 3-галогеналкил-пиразол-4-карбоновой кислоты. Реакция получения сложных эфиров 3-галогеналкил-пиразол-4-карбоновой кислоты при комнатной температуре проходит неселективно, и поэтому ее нужно проводить при низких температурах (-80°C).

В международной заявке WO-A-06005612 описан способ получения этилового эфира 4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты путем реакции 2,2-дифтор-N-диалкилацетамида со сложными эфирами уксусной кислоты в присутствии основания. После этого этиловый эфир 4,4-дифтор-3-оксомасляной кислоты, как описано в JACS, 73, 3684 (1951), подвергают взаимодействию с триметил-орто-формиатом и уксусным ангидридом в этил-(2-этоксиметилен)-4,4-дифторметилацетоацетат, который, согласно патентной заявке США US-A-5489624, реакцией с метилгидразином можно превратить в этиловый эфир 3-дифторметил-1-метил-4-пиразолкарбоновой кислоты. Описанный синтетический путь, во-первых, включает множество стадий, и, во-вторых, использующийся 2,2-дифтор-N-диалкилацетамид недоступен коммерчески и может быть получен лишь с невысоким выходом (около 70%) фторированием 2,2-дихлор-N-диалкилацетамида.

Описанные в предшествующем уровне техники способы имеют недостаток, состоящий в том, что используемые галогенангидриды карбоновых кислот, ангидриды галогеналкилкарбоновых кислот и галогенакриловые сложные эфиры являются дорогими, вызывают проблемы с коррозией и/или требуют больших технических затрат при очистке.

Поэтому в основе настоящего изобретения лежит задача - разработать более простой и экономичный способ получения производных 2-галоген-ацил-3-аминоакриловой кислоты, особенно сложных эфиров, нитрилов и амидов.

Описанная выше задача, согласно настоящему изобретению, решена с помощью способа получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I)

в которых

R¹ выбирают из водорода, алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода,

Y выбирают из (C=O)OR⁶, CN и (C=O)NR⁷R⁸, где R⁶ R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода; и

X представляет собой F, Cl или CF₃

взаимодействием α-фтораминов формулы (III)

в которой

R⁴ выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода,

R⁵ независимо от R⁴ выбирают из C_1-12-алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода, и

X представляет собой F, Cl или CF₃,

в присутствии кислот Льюиса (Z) с производными акриловой кислоты формулы (II)

в которой

A выбирают из O, S и NR³,

Y выбирают из (C=O)OR⁶, CN и (C=O)NR⁷R⁸, где R⁶, R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода; и

R² и R³ независимо друг от друга выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или арилалкила с 7-19 атомами углерода, -OR', -SR', -NR'₂, где R' может представлять собой алкил с 1-5 атомами углерода,

или R² и R³ вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать пяти- или шестичленный цикл,

и последующим взаимодействием с гидразинами формулы (V)

Другим объектом настоящего изобретения является образующаяся согласно настоящему изобретению в качестве промежуточного продукта винамидиниевая соль формулы (IV)

в которой

все заместители имеют указанные выше значения.

Другие варианты выполнения настоящего изобретения можно выбирать из зависимых пунктов формулы изобретения и описания.

Способ по настоящему изобретению можно проиллюстрировать с помощью следующей схемы (I):

Общие определения

В контексте настоящего изобретения, термин "галоген" (X) охватывает, если не указано иное, элементы, выбранные из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и иода, где фтор, хлор и бром являются предпочтительными, и фтор и хлор особенно предпочтительными.

В данном случае, замещенные группы могут быть однократно замещенными или многократно замещенными, при этом в случае многократного замещения заместители могут быть одинаковыми или разными.

В контексте настоящего изобретения, группа -X означает атом галогена, выбранный из фтора, хлора, брома и иода, предпочтительно фтора, хлора и иода, особенно предпочтительно из фтора и хлора.

Алкильные группы, замещенные одним или более атомами галогена (-Х), выбирают, например, из трифторметила (CF₃), дифторметила (CHF₂), CF₃CH₂, ClCH₂, CF₃CCl₂.

Алкил с 1-12 атомами углерода представляет собой линейные или разветвленные углеводородные группы. В частности, данное определение охватывает, например, метил, этил, н-, изо-пропил, н-, изо-, втор- и трет-бутил, н-пентил, н-гексил, 1,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, н-гептил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил.

Соединения по настоящему изобретению могут, при необходимости, существовать в виде смесей различных возможных изомерных форм, в частности, стереоизомеров, таких как, например, Е- и Z-, трео- и эритро-, а также оптических изомеров, а при определенных условиях также таутомеров. В настоящем изобретении раскрываются и заявляется приоритет как на E-, так и на Z-изомеры, а также на трео- и эритро-, а также на оптические изомеры, любые смеси указанных изомеров, а также на возможные таутомерные формы.

Производные акриловой кислоты

В контексте настоящего изобретения, используемые производные акриловой кислоты представляют собой соединения, соответствующие общей формуле (II).

В указанной формуле A выбирают из O, S и NR³, и остатки R² и R³ независимо друг от друга выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, C_5-18-арила с 5-18 атомами углерода, C_7-19-арилалкила, алкоксигрупп (-OR'), меркапто-групп (-SR'), амино-групп (-NR'₂), где R' может представлять собой алкил с 1-5 атомами углерода.

Альтернативно, R² и R³ могут вместе с N-атомом, к которому они присоединены, образовывать пяти- или шестичленный цикл.

Предпочтительно, остатки R² и R³ независимо друг от друга выбирают из алкила с 2-8 атомами углерода, O-(С_2-6-алкил), S-(C_2-6-алкил), N(C_2-6-алкил)₂.

Особенно предпочтительно, остатки R² и R³ независимо друг от друга выбирают из алкила с 3-6 атомами углерода, O-(C_3-4-алкил), S-(C_3-4-алкил), N(C_3-4-алкил)₂.

Предпочтительные, согласно настоящему изобретению, производные диалкиламиноакриловой кислоты изображены следующими формулами от (II-a) до (II-e).

Группу Y выбирают из сложноэфирных групп ((C=O)OR⁶), нитрильной группы (CN) и амидных групп ((C=O)NR⁷R⁸), где R⁶ R⁷ и R⁸ независимо друг от друга выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или C_7-19-арилалкила; предпочтительно из алкила с 2-8 атомами углерода, особенно предпочтительно из алкила с 3-6 атомами углерода.

Примеры пригодных, согласно настоящему изобретению, сложных эфиров акриловой кислоты представляют собой сложный эфир метоксиакриловой кислоты, сложный эфир алкилтиоакриловой кислоты, метиловый эфир 3-(N,N-диметиламино)-акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(N,N-диметиламино)-акриловой кислоты, этиловый эфир 3-(N,N-диэтиламино)-акриловой кислоты, 3-(N,N-диметиламино)-акрилонитрил, диметиламид 3-(N,N-диметиламино)-акриловой кислоты и диэтиламид 3-(N,N-диметиламино)-акриловой кислоты, из которых особенно предпочтительным является этиловый эфир 3-(N,N-диэтиламино)-акриловой кислоты.

Способ получения сложных эфиров диалкиламиноакриловой кислоты описан в предшествующем уровне техники, например, в европеской заявке на патент EP-A-0608725.

Способ получения диалкиламиноакрилонитрилов описан в предшествующем уровне техники, например, Rene и др. в Synthesis (1986), (5), 419-420.

Производные акриловой кислоты, в случае необходимости, можно очищать, например, перегонкой. Однако в целом это не является необходимым в случае реакции по настоящему изобретению.

α-Фторамины

В контексте настоящего изобретения, используемые α-фторамины представляют собой соединения, соответствующие общей формуле (III).

в которой

R⁴ выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или C_7-19-арилалкила, предпочтительно из алкила с 2-8 атомами углерода, особенно предпочтительно из алкила с 3-6 атомами углерода.

R⁵ независимо от R⁴ выбирают из алкила с 1-12 атомами углерода, арила с 5-18 атомами углерода или C_7-19-арилалкила, предпочтительно из алкила с 2-8 атомами углерода, особенно предпочтительно из алкила с 3-6 атомами углерода.

X представляет собой CF₃, F или Cl.

Указанные соединения доступны согласно статье Petrov и др. в Journal of Fluorine Chemistry 109 (2001) 25-31 и Dmowski и др. в Chemistry of Organic Fluorine Compounds II, A Critical Review, ACS, Washington DC (1995) 263 по реакции фторированных/галогенированных алкенов с вторичными аминами, и могут быть приобретены у, например, DuPont.

Согласно настоящему изобретению, упомянутые ранее α-фторамины выбирают, например, из группы, состоящей из 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламина, 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламина, 1,1,2-трифтор-2-(трифторметил)этил-N,N-диметиламина, 1,1,2-трифтор-2-(трифторметил)-этил-N,N-диэтиламина (реагент Ишикавы), 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диметиламина и 1,1,2-трифтор-2-хлорэтил-N,N-диэтиламина (реактив Яровенко), из которых предпочтительными являются 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин и 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диэтиламин, и 1,1,2,2-тетрафторэтил-N,N-диметиламин особенно предпочтителен.

Кислоты Льюиса

Описанные ранее α-фторамины реагируют в присутствии кислот Льюиса (Z) с образованием иммониевых солей, как описано Wakselman и др. в J.C.S. Chem. Comm. 565 (1975) 956.

Реакция α-фтораминов с кислотами Льюиса протекает предпочтительно при температуре от -80 до 50°C, предпочтительно от -40 до 40°C, особенно предпочтительно от 0 до 30°C.

При необходимости, кислоту Льюиса можно не добавлять.

Реакцию можно проводить в веществе или в растворителе. Преимущественно реакцию проводят в растворителе. Подходящие растворители выбирают, например, из группы, состоящей из алифатических и ароматических углеводородов, таких как, например, н-гексан, бензол или толуол, которые могут быть замещены атомами фтора и хлора, как в случае метиленхлорида, дихлорметана, трихлорметана, четыреххлористого углерода, фторбензола, хлорбензола или дихлорбензола; простых эфиров, таких как, например, диэтиловый эфир, дифениловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, изопропилэтиловый эфир, диоксан, диглим, диметилгликоль или ТГФ; нитрилов, таких как метилнитрил, бутилнитрил или фенилнитрил, из которых особенно предпочтительными являются дихлорметан и ацетонитрил.

В качестве кислот Льюиса подходящими являются, например, соединения, выбранные из группы, состоящей из BF₃, AlCl₃, AlF₃, ZnCl₂, PF₅, SbF₅, SnCl₄, BiCl₃, GaCl₃, SiCl₄.

Кислоту Льюиса и α-фторамин предпочтительно используют в эквимолярных количествах. Альтернативно, можно также использовать избыток кислоты Льюиса. Соотношение кислота Льюиса : α-фторамин, по настоящему изобретению, находится между 1:1 и 10:1, предпочтительно между 1:1 и 5:1, особенно предпочтительно между 1:1 и 1:1.3.

В предпочтительном варианте выполнения способа по настоящему изобретению, α-фторамин используют в виде вещества или растворяют в подходящем растворителе, и затем добавляют кислоту Льюиса.

Вследствие подверженности α-фтораминов гидролизу, реакцию α-фтораминов с кислотой Льюиса проводят в безводных условиях в атмосфере инертного газа.

Образующиеся винамидиниевые соли формулы (IV) не являются ни гигроскопичными, ни подверженными гидролизу, и с ними можно работать и хранить на воздухе.

Последующее взаимодействие иммониевых солей со сложными эфирами диалкиламиноакриловой кислоты формулы (II) осуществляют, предпочтительно, без выделения иммониевых солей. В другом варианте выполнения настоящего изобретения, иммониевые соли можно выделить и использовать по мере надобности.

Реакцию иммониевых солей с производными акриловой кислоты формулы (II) с получением винамидиниевых солей формулы (IV)

где анион Z^- выбран, например, из группы, состоящей из [BF₄]^-, [AlCl₃F]^-, [AlF₄]^-, [ZnCl₂F]^-, [PF₆]^-, [SbF₆]^-, [SnCl₄F]^- [BiCl₃F]^-, [GaCl₃F]^-, [ZnCl₂F]^-, [SnCl₄F]^-, [BiCl₃F]^-, [GaCl₃F]^-, [SiCl₄F]^-, можно осуществлять при температурах от -40 до 60°C, предпочтительно от -20 до 40°C, особенно предпочтительно от 0 до 50°C.

Иммониевые соли и производные акриловой кислоты предпочтительно используют в эквимолярных количествах. Альтернативно, можно использовать избыток иммониевой соли или производного акриловой кислоты. Соотношение иммониевая соль : производное акриловой кислоты, по настоящему изобретению, находится между 1:10 и 10:1, предпочтительно между 1:5 и 5:1, особенно предпочтительно между 1.3:1 и 1:1.3.

В качестве растворителя предпочтительно используют те же растворители, которые использовались ранее также для синтеза иммониевых солей.

В предпочтительном варианте выполнения способа по настоящему изобретению, имониевую соль используют в виде чистого вещества или растворяют в подходящем растворителе, и затем добавляют производное акриловой кислоты.

В другом варианте выполнения способа по настоящему изобретению, производные акриловой кислоты (II) и α-фторамины (III), при необходимости, растворяют в растворителе и затем добавляют кислоту Льюиса. После этого добавляют гидразин формулы (V).

Иммониевые соли формулы (IV) можо выделять простым удалением растворителя.

Однако, предпочтительно, иммониевые соли формулы (IV) без предварительного выделения вводят в реакцию с гидразинами общей формулы (V), предпочтительно с метил гидразином, с получением сложных эфиров 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I).

Особенно предпочтительно использование гидразина, метилгидразина и этил гидразина, из которых еще более предпочтительным является метил-гидразин.

Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются: метиловый эфир 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, этиловый эфир 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, метиловый эфир 1-метил-3-хлорфторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, этиловый эфир 1-метил-3-хлорфторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, метиловый эфир 1-метил-3-(трифторметил)фторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, этиловый эфир 1-метил-3-(трифторметил)фторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты, из которых особенно предпочтительны этиловый эфир 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты и метиловый эфир 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновой кислоты.

Реакцию иммониевых солей формулы (IV) с гидразинами формулы (V) предпочтительно осуществляют в присутствии растворителей. Подходящими растворителями являются, например, те же, которые были указаны для предыдущих стадий.

Реакцию с алкилгидразинами можно, например, проводить предпочтительно при температуре от -30 до +80°C, особенно предпочтительно от -20 до +25°C и еще более предпочтительно от -10 до +40°C.

В целях экономичности, предпочтительно проведение реакции при комнатной температуре.

Как особенно благоприятный можно указать тот факт, что образование производных 3-галогеналкил-4-пиразолкарбоновой кислоты при комнатной температуре также протекает с высокой региоселективностью.

Образующиеся в незначительном количестве (<8%) региоизомерные производные 4-галогеналкил-3-пиразолкарбоновой кислоты можно отделить от желаемых продуктов, основываясь на их различных физических свойствах, соответствующими способами, такими как, например, перегонка или кристаллизация, или с помощью простой промывки, например, циклогексаном.

Кроме того, как преимущество можно упомянуть тот факт, что все реакционные стадии способа по настоящему изобретению можно осуществлять одну за другой без промежуточной очистки/выделения промежуточных продуктов.

Производные 3-галогеналкил-4-пиразолкарбоновой кислоты формулы (I) можно, при необходимости, известным образом (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, Band E5, S 223ff.), например посредством кислотного или щелочного омыления, превратить в 3-галогеналкил-4-пиразолкарбоновые кислоты.

Предпочтительным является щелочное омыление. Его можно осуществлять известными способами, например, путем реакции с основаниями, такими как, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как, например, гидроксид лития, натрия или калия, или их водными растворами. Подходящими растворителями являются, например, вода, спирты, такие как, например, метанол, этанол и изопропанол, ароматические углеводороды, такие как, например, толуол, ацетон, пиридин или смеси указанных растворителей.

В контексте настоящего изобретения, предпочтительными 3-галогеналкил-4-пиразолкарбоновыми кислотами являются 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновая кислота, 1-метил-3-хлорфторметил-4-пиразолкарбоновая кислота, 1-метил-3-(трифторметил)фторметил-4-пиразолкарбоновая кислота, 3-дифторметил-4-пиразолкарбоновая кислота, 3-(трифтор-метил)фторметил-4-пиразолкарбоновая кислота и 3-хлорфторметил-4-пиразолкарбоновая кислота, из которых особенно предпочтительна 1-метил-3-дифторметил-4-пиразолкарбоновая кислота.

Настоящее изобретение объясняется подробнее посредством описанных далее примеров выполнения, однако не ограничивается только ими.

Примеры

Пример 1

N-[(2E)-1-(дифторметил-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторборат

8,8 г (60 ммоль) N-1,1,2,2-тетрафторэтилдиметиламина растворяли в 50 мл дихлорметана под аргоном и добавляли при комнатной температуре 8,2 г (60 ммоль) комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром. Полученную смесь перемешивали 30 мин и затем добавляли 7,15 г (50 ммоль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре и удаления дихлорметана в вакууме получали 12,4 г продукта (100% выход) в виде желтого масла.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃) δ=-120,35, (д, 2F, J=51 Гц); -151,2 (c, 4F) м.д.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ=1,25 (т, 3H); 2,8, (с, 6H), 3,45 (м, 6H); 4,2 (кв, CH₂); 6,87 (т, 1Н); 8,16 (с, 1H) м.д.

Пример 2

N-[(2E)-1-(хлорфторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)-проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторборат

17,6 г (0,1 ммоль) N-1,1,2-трифтор-2-хлорэтилдиметиламина растворяли в 100 мл дихлорметана под аргоном и добавляли при комнатной температуре 13,6 г (0,1 моль) комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром.

После перемешивания в течение 30 мин добавляли 14,3 г (0,1 ммоль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После удаления дихлорметана в вакууме получают 25,2 г (95%) продукта.

Пример 3

Этил-3-(дифторметил)-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоксилат

10,0 г (30 ммоль) N-[(2Е)-1-(дифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторбората растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли 2,3 г метилгидразина. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре, ацетонитрил полностью удаляли в вакууме. Перегонкой в вакууме или кристаллизацией из н-гексана получали 5,3 г (86%) продукта с т.пл. 63-65°C.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ=-117,2 (д) м.д.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ=1,35 (т, 3H); 3,96 (c, 3H); 4,31 (кв, 2H); 7,10 (т, 1Н), 8,15 (c, 1H) м.д.

Пример 4

Этил 3-(хлорфторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат

В отличие от Примера 3, в реакцию вводили N-[(2E)-1-(дифторметил)-3-(диметиламино)-2-(этоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторборат.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ=-133,8 (д, J=47,5) м.д.

Пример 5

Этил-3-(1,2,2,2-тетрафторэтил)-1-метил-1H-приразол-4-карбоксилат

25,3 г (0,1 ммоль) N,N-диэтил-1,1,2,3,3,3-гексафторпропиламина растворяли в 100 мл дихлорметана под аргоном и добавляли при комнатной температуре 13,6 г (0,1 моль) комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром. После перемешивания в течение 30 мин, добавляли 14,3 г (0,1 ммоль) этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты и перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После удаления дихлорметана в вакууме получают примерно 35 г винамидиниевой соли. 5,6 г метилгидразина растворяли в 40 мл ацетонитрила, и добавляли раствор винамидиниевой соли в 30 мл ацетонитрила при 10°C. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре ацетонитрил полностью удаляли в вакууме. Хроматографией на SiO₂ выделяют 20 г (82%) продукта в виде масла.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ=-76,8 (дд, 3F), -191,86 (д.кв, 1F)-м.д.

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ=1,35 (т, 3H); 3,96 (c, 3H); 4,35 (кв, 2H); 6.52 (д.кв., 1H), 8,10 (c, 1H) м.д.

Пример 6

N-[(2E)-1-(дифторметил)-3-метокси-2-(метоксикарбонил)проп-2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторборат

8,7 г (60 ммоль) N-1,1,2,2-тетрафторэтилдиметиламина растворяли в 50 мл дихлорметана под аргоном и при комнатной температуре добавляли 8,2 г (60 ммоль) комплекса трифторида бора с диэтиловым эфиром. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 6,38 г (55 ммоль) метилового эфира метоксиакриловой кислоты. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре и удаления дихлорметана в вакууме получали 12,4 г продукта (100% выход) в виде желтого масла.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃) δ=-121,55, (д, 2F, J=51 Гц); -150,2 (c, 4F) м.д.

Пример 7

Метил-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат

Реакцию проводят так, как описано в Примере 2, но используют N-[(2E)-1-(дифторметил)-3-метокси-2-(метоксикарбонил)проп2-ен-1-илиден]-N-метилметанаминия тетрафторборат.

Хроматографией на SiO₂ выделяют продукт в виде желтого масла.

¹⁹F-ЯМР (CDCl₃): δ=-117,5 (д) м.д.

Пример 8

Этил-3-(дифторметил)-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (однореакторный процесс)

10,8 г N-1,1,2,2-тетрафторэтилдиметиламина растворяли в 50 мл ацетонитрила под аргоном и при комнатной температуре добавляли 26 г трифторида бора в виде 17%-ного раствора в CH₃CN. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 8,67 г этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты. Полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и затем медленно добавляли к раствору 3,4 г метилгидразина в 10 мл ацетонитрила при 10°C. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре, ацетонитрил полностью удаляли в вакууме, к продукту добавляли воду и отфильтровывали. После перегонки в вакууме или промывки циклогексаном получали 10 г продукта, имеющего чистоту 99% и т.пл. 62-63°C.

1. Способ получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I)

в которой R¹ означает C_1-12-алкил,
Y означает (C=O)OR⁶, где R⁶ означает C_1-12-алкил; и
Х представляет собой F, Cl или CF₃
взаимодействием α-фтораминов формулы (III)

в которой R⁴ выбран из C_1-12-алкилов,
R⁵ независимо от R⁴ выбран из С_1-12-алкилов, и
Х представляет собой F, Cl или CF₃,
в присутствии кислот Льюиса (Z) с производными акриловой кислоты формулы (II)

в которой А выбран из О и NR³,
Y означает (C=O)OR⁶, где R⁶ означает С_1-12-алкил; и
R² и R³ независимо друг от друга выбраны из C_1-12-алкилов,
с получением винамидиниевых солей формулы (IV)

в которой R², R⁴, R⁵, X, Y и А имеют указанные выше значения, и Z^- представляет собой анион кислоты Льюиса;
и их последующим взаимодействием с алкилгидразинами формулы (V)

в которой R¹ имеет указанное выше значение.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что анион Z^- выбран из группы, состоящей из [BF₄]^-, [AlCl₄]^-, [AlF₄]^-, [ZnCl₃]^-, [PF₆]^-, [SbF₆]^-, [SnCl₅]^-, [BiCl₄]^-, [GaCl₄]^-.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что группа Y представляет собой сложноэфирную группу формулы (C=O)OR⁶, где R⁶ означает С_1-12-алкил.

4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что взаимодействие (IV) с (V) проводят без предварительной очистки/выделения промежуточного продукта (IV).

5. Способ получения производных 3-дигалогенметил-пиразол-4-карбоновой кислоты формулы (I)

в которой R¹ означает C_1-12-алкил,
Y означает (C=O)OR⁶, где R⁶ означает С_1-12-алкил; и
Х представляет собой F, Cl или CF₃
взаимодействием α-фтораминов формулы (III)

в которой R⁴ выбран из С_1-12-алкилов,
R⁵ независимо от R⁴ выбран из С_1-12-алкилов, и
Х представляет собой F, Cl или CF₃,
с производными акриловой кислоты формулы (II)

в которой А выбран из О и NR³
Y означает (C=O)OR⁶, где R⁶ означает С_1-12-алкил; и
R² и R³ независимо друг от друга выбраны из С_1-12-алкилов,
и полученная при этом смесь затем подвергается взаимодействию с гидразинами формулы (V)
,
в которой R¹ имеет указанное выше значение.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что группа Y представляет собой сложноэфирную группу формулы (C=O)OR⁶, где R⁶ означает С_1-12-алкил.

7. Винамидиниевая соль формулы (IV)

в которой R², R⁴, R⁵, А и Y имеют указанные в п.1 значения и
Z^- представляет собой анион кислоты Льюиса.

8. Винамидиниевая соль по п.7, где X=F.

9. Винамидиниевая соль по п.7, отличающаяся тем, что группа Y представляет собой сложноэфирную группу формулы (C=O)OR⁶, где R⁶означает С_1-12-алкил.

10. Винамидиниевая соль по одному из пп.7-9, отличающаяся тем, что анион Z^- выбран из группы, состоящей из [BF₄]^-, [AlCl₄]^-, [AlF₄]^-, [ZnCl₃]^-, [PF₆]^-, [SbF₆]^-, [SnCl₅]^-, [BiCl₄]^-, [GaCl₄]^-.

11. Соединение формулы (VI)

Изобретение относится к соединению, представляющему собой 4-[4-(2-адамантилкарбамоил)-5-трет-бутил-пиразол-1-ил]бензойную кислоту, или его фармацевтически приемлемой соли.

Способ получения пиразолов // 2459807

Способ получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты, способ получения фторсодержащего производного сложного эфира пиразолкарбоновой кислоты и способ получения фторсодержащего производного пиразолкарбоновой кислоты // 2456275

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения фторсодержащего производного ацилуксусной кислоты Формулы (3), включающему получение смеси, содержащей основание, соединение Формулы (1) и соединение Формулы (2), и добавление галогенирующего агента к смеси, где Rf представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая замещена по меньшей мере одним атомом фтора; где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R3 представляет собой атом водорода; и R4 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; где Rf, R1, R2, R3 и R4 имеют те же самые обозначения, как указано выше.

Пиримидиновые производные // 2455994

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Азотсодержащее гетероциклическое производное, обладающее ингибирующей активностью в отношении 11 -гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 // 2455285

Изобретение относится к соединению формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой группу, представленную формулой 2; R1 представляет собой водород или C1-6алкил; R2 представляет собой -SR5, галоген, галогенированный С1-6 алкил или т.п., R3 представляет собой группу, представленную формулой: -СН=CH-С(RaRb)-Rc-R d, или группу, представленную формулой: -(CRe Rf)m-С(RaRb)-R c-Rd, в которых радикалы и символы имеют значения, приведенные в формуле изобретения, R4 представляет собой -OR6, -CONR7R8, -NR 9CONR7R8, -(CR10R 11)pOH, -(CR10R11) pOCONR7R8, -NR9COR 12, -(CR10R11)pNR 9COR12, -С(=О)NR9OR12, -CONR9CONR7R8, -CN, галоген или NR9(С=O)OR12; R5 представляет собой С1-6алкил; R6 представляет собой водород или -CONR7R8; каждый из R7 и R8 независимо представляет собой водород или т.п., R10 и R11 независимо представляет собой водород; R12 представляет собой C1-6алкил; каждый из m и р независимо представляет собой целое число от 1 до 3.

Замещенные производные циклогексилметила // 2451009

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Фунгицидные производные n-6-членного конденсированного (гетеро)арилметилен-n-циклоалкилкарбоксамида // 2440982

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов // 2430086

Изобретение относится к соединениям, имеющим строение согласно формуле I, где: Х атом азота или углерода; Аr представляет собой фенил или гетероароматический цикл, выбранный из пиразолила, фуранила, тиофенила и изоксазолила; R1 представляет собой водород, галоген, CN или (C1-С4)алкил; R2 представляет собой галоген или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (С1-С3)алкокси; R 3 и R5 независимо представляют собой водород, (С1-С4)алкил, (С1-С4 )алкокси, (С1-С4)алкенил или гидроксилметил; R4 представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4)алкокси или арил(С 1-С4)алкокси; R6 представляет собой водород, необязательно фторированный (С1-С4 )алкил; каждый R7 независимо представляет собой водород, галоген, необязательно фторированный (C1-С4 )алкил или необязательно фторированный 1-3 атомами фтора (C 1-С4)алкокси; или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

Фунгицидные n-циклоалкилбензиламидные производные // 2419616

2-алкил-циклоалк(ен)ил-карбоксамиды // 2419607

Способ получения солей дианилов или бистетрагидрохинолидов полиендиалей // 175966

Производное бипиразола // 2470016

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета, ожирения или метаболического синдрома, которая включает терапевтически эффективное количество (5-гидроксиадамантан-2-ил)амида транс-2'-трет-бутил-2'H-[1,3']бипиразолил-4'-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемых солей, и фармацевтически приемлемый носитель

Новые твердые формы микробиоцида // 2470921

Изобретение относится к новым твердым формам (9-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил)-амида 3-дифторметил-1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты, представляющим собой различные кристаллические модификации и гидраты, которые охарактеризованы порошковой рентгенограммой

Фенилпиразольные производные // 2480456

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}

Способ региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты // 2498978

Настоящее изобретение относится к способу региоселективного синтеза производных 1-алкил-3-галогеналкилпиразол-4-карбоновой кислоты путем циклизации 2,3-дизамещенных производных акриловой кислоты с гидразинами в присутствии карбонильных соединений. Технический результат - повышение региоселективности синтеза. 5 з.п. ф-лы, 2 пр.

Ингибиторы гистондеацетилазы // 2501787

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединений (I) и (II), обладающей ингибирующей активностью в отношении гистондеацетилазы (HDAC), способу ингибирования и способу лечения заболевания, чувствительному к ингибитору активности HDAC. Технический результат - соединения формулы (I) и (II) в качестве ингибиторов гистондеацетилазы. 5 н. и 13 з.п. ф-лы, 18 сх., 10 табл., 19 пр.

Содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине // 2512547

Настоящее изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I), где Х1 и X2 независимо представляют собой СН или N; кольцо U представляет собой бензольное кольцо, пиразольное кольцо, 1,2,4-оксадиазольное кольцо, 1,2,4-тиадиазольное кольцо, изотиазольное кольцо, оксазольное кольцо, пиридиновое кольцо, тиазольное кольцо или тиофеновое кольцо; m представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 1; n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 3; R1 представляет собой гидроксигруппу или C1-6 алкил; R2 представляет собой любой из (1)-(3): (1) атом галогена; (2) гидроксигруппу; (3) C1-6 алкил, или C1-6 алкокси, каждый из которых может независимо содержать любую группу, выбранную из группы заместителей α; группа заместителей α включает атом фтора и гидроксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ксантиноксидазы, включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Технический результат - содержащее конденсированную кольцевую структуру производное, предназначенное в качестве средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с аномальным уровнем мочевой кислоты в сыворотке. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 11 табл., 126 пр.

5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей // 2515968

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения). Изобретение относится также к ингибитору ксантиноксидазы и фармацевтической композиции, которые содержат соединение формулы (I). 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 94 табл., 553 пр.

Модуляторы фосфодиэстеразы 10 // 2567396

Изобретение относится к соединению формулы (I), в котором X и Х1 независимо представляют собой CR4 или N; Y и Y1 независимо представляют собой C или N; Z и Z1 независимо представляют собой CR6, NR7, N, О или S; R1 и R2 независимо выбраны из C1-C7-алкила, C3-C8-циклоалкила, или R1 и R2, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют спиробициклическую насыщенную кольцевую систему, включающую от 5 до 12 кольцевых атомов, включающую гетероатомы, выбранные из N, О, или 4-, 5- или 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, S, который может содержать от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из галогена; R3 представляет собой C1-C7-алкил; R4 представляет собой водород, C1-C7-алкил, C1-C7-галогеналкил или галоген; R5 представляет собой фенил или гетероарил, при этом обе группы возможно содержат в качестве заместителя C1-C7-алкил, галоген, C1-C7-алкоксигруппу; R6 представляет собой водород, C1-C7-алкил или R5 и R6, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют фенильное кольцо, возможно замещенное C1-C7-алкилом, галогеном; R7 представляет собой C1-C7-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C7-галогеналкил, C1-C7-алкоксиалкил, фенил, гетероарил или C1-C7-алкил, возможно замещенный фенилом или C3-C8-циклоалкилом, или R5 и R7, совместно с Y1 и атомом Z, к которому они присоединены, образуют гетероарил, возможно замещенный C1-C7-алкилом, C1-C7-галогеналкилом; W выбирают из этилена, возможно замещенного C1-C7-алкилом, и к его физиологически приемлемым солям. Предложенные соединения ингибируют фосфодиэстеразу PDE10A, и их можно применять в качестве лекарственных средств. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 65 пр., 1 табл.

Композиция для борьбы с заболеваниями растений и ее применение // 2569962

Группа изобретений относится к способу и композиции для борьбы с заболеваниями растений. Осуществляют обработку растения или почвы, где произрастает растение, эффективным количеством композиции. Композиция включает карбоксамидное соединение и одно или более азоловых соединений в массовом соотношении от 0,1/1 до 10/1 соответственно. Карбоксамидное соединение представлено формулой: В качестве азоловых соединений используют: пропиконазол, протиоконазол, триадименол, прохлораз, пенконазол, тебуконазол, флузилазол, диниконазол, бромуконазол, эпоксиконазол, дифеноконазол, ципроконазол, метконазол, трифлумизол, тетраконазол, миклобутанил, фенбуконазол, гексаконазол, флуквинконазол, тритиконазол, битертанол, имазалил, ипконазол, симеконазол, гимексазол, этридиазол и флутриафол. Обеспечивается повышение эффективности борьбы с заболеваниями растений или профилактики болезней. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 22 табл.

Композиция для борьбы с болезнью растения и ее применение // 2579241

Настоящее изобретение относится к композиции для борьбы с болезнями растений и ее применению. Композиция содержит карбоксамид и этабоксам. Карбоксамид представляет собой соединение формулы (1): Отношение массы карбоксамида к этабоксаму составляет от 0,1/1 до 10/1. Композицию применяют для обработки растений или почвы, на которой произрастают растения. Обеспечивается повышение эффективности борьбы с болезнями растений. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.