Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"



Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"
Способ экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота "амилнитрит"

 


Владельцы патента RU 2470633:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ КРОВЕЗАМЕНИТЕЛЕЙ И МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ (RU)

Изобретение относится к области химической технологии и представляет собой способ производства инъекционных форм лекарственного средства «Амилнитрит» в виде ампул, характеризующийся тем, что: подают охлажденные ампулы; устанавливают охлаждаемую с помощью сухого льда емкость с диаметром менее 30 мм, содержащую амилнитрит в количестве, не превышающем 100 г; подсоединяют через заборную иглу шланги транспортирующей системы, внутренний диаметр которых составляет 2,5-3 мм; проводят розлив амилнитрита с помощью перистальтического насоса и запаивают ампулы, используя дистанционное ведение процессов розлива и запайки; при условии, что: операции проводятся в производственных помещениях с классом чистоты не ниже «В» при наличии дополнительной местной вытяжной вентиляции, обеспечивающей не менее 10-кратного часового воздухообмена, оборудованной поглотительным угольным фильтром марки БАУ-а; поддерживается концентрация паров амилнитрита на рабочем месте и в выбрасываемом в атмосферу воздухе на уровне, не превышающем предельно допустимую концентрацию амилнитрита в 1 мг/м3. Изобретение обеспечивает экологичность, взрыво- и пожаробезопасность производства ампульных форм антидота «Амилнитрит». 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способу экологичного, взрыво-, пожаробезопасного технологического производства инъекционных форм антидота «Амилнитрит», используемого для противоядия при отравлении синильной кислотой и ее солями, а также сероводородом.

В настоящее время «Амилнитрит» в инъекционной форме как антидот не производится. В 80-е годы прошлого столетия он выпускался Львовским фармзаводом, однако из-за большой летучести амилнитрита (АН) производство было трудным в плане обеспечения экологически пожаро-, взрывобезопасного производства, что привело к его закрытию.

Амилнитрит (Amyliinitris) в стеклянных ампулах по 0,5 мл разрешен к медицинскому применению приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации; № ЛС-002436 от 29.12.2006 г. ГИКиМП (Россия). Он включен в список антидотов и других лекарственных препаратов, применяемых при острых отравлениях, в качестве средств специфической фармакотерапии (приказ Минздрава РФ от 8 января 2002 г. №9, Приложение №7).

Он представляет собой прозрачную желтоватую легкоподвижную жидкость с высокой летучестью (испаряется при низкой температуре) и характерным фруктовым запахом (грушевой эссенции). Легко воспламеняется. Очень мало растворим в воде, смешивается во всех соотношениях с этанолом, эфиром и хлороформом. Плотность АН - 0,869-0,879 г/см3, точка кипения 97-98°С. Плотность пара 4,1 г/л. Субстанция амилнитрита содержит 97-98% основного вещества. Возможные примеси - дифениламин, фениламин, бензиламин. Их количество не превышает 2%. В качестве стабилизатора он может содержать карбонат калия или натрия. АН не стабилен при контакте с влажным воздухом и водой. При разложении АН выделяются окись азота, окись и двуокись углерода.

Сосудорасширяющий эффект при вдыхании АН начинает проявляться через 30-60 с после ингаляций, достигает максимума через 1-2 мин, продолжается 3-5 мин (иногда до 10 мин).

Амилнитрит после ингаляций полностью адсорбируется в легочных альвеолах. Быстро метаболизируется путем гидролитической денитрации в крови и частично в печени с образованием нитрита натрия, который выводится с мочой, и изоамилового спирта, выделяющегося легкими. Приблизительно 33% АН в неизмененном виде выводится почками. АН также абсорбируется при попадании на кожу и внутрь, при этом вызывает слабую раздражающую реакцию слизистых оболочек, кожи и глаз.

Операция наполнения и запайки выполняется на полуавтомате «Rota».

Учитывая повышенную летучесть АН при комнатной температуре, флакон с исходным амилнитритом, а также ампулы перед розливом охлаждают сухим льдом. Во избежание нагрева ампул их подают на машину «Rota» предварительно охлажденными сухим льдом в небольшом количестве. Запаянные ампулы контролируют на герметичность и качество запайки. На готовую кондиционную ампулу приклеивают этикетку, помещают в цилиндрический бинт. Ампулу вместе с инструкцией по применению помещают в пенал из полистирола. Пенал запечатывают.

Изоамилнитрит является слабым бризантным взрывчатым веществом с отрицательным кислородным балансом. Расчетная теплота взрыва по методике [10] составляет 2019 кДж/кг, объем газообразных продуктов взрыва 574 л/кг, тротиловый эквивалент

т.е. АН в 3,6 раза по мощности слабее тротила. Используя данные по критическому диаметру горения аналогичных смесей на основе нитроглицерина аналогичной теплоты взрыва [10] можно принять, что критический диаметр горения АН при температуре - 50°С - 30 мм, 20°С равен 20 мм, при +65°С - 5 мм.

Было определено, что для обеспечения пожаро- и взрывобезопасности при розливе АН необходимо проведение работ с малыми количествами АН, например 100 мл. Диаметр сосуда, где находится АН, не должен превышать 30 мм. При этом понижение температуры при получении лекарственного средства является благоприятным фактором, способствующим повышению безопасности.

При работе с АН опасными являются его горючесть, способность образования с воздухом опасных концентраций, приводящих к горению смесей или даже взрыву при их воспламенении.

Пары АН образуют с воздухом опасные горючие смеси. Процесс горения АН в воздухе может быть описан термохимическим уравнением на максимальное выделение тепла

(CH3)2(CH2)2CHONO+6,75O2+25,39N2=5CO2+5,5H2O+25,89N2+Qсгор.

или 26095 кДж/кг амилнитрита

Стехиометрическому соотношению компонентов горючей смеси соответствует 3% объемное содержание АН в воздухе.

Нижний предел горючести можно оценить, используя данные и аналогию в зависимости: нижний предел горючести в смеси с воздухом - содержание горючего газа в стехиометрической смеси [10]. Тогда нижний предел горючести АН можно принять равным 1,7% объемных. По этой характеристике горючесть АН близка к горючести диэтилового эфира.

Для получения горючей смеси жидкий АН должен испариться (случай разлива продукта на поверхность стола) и смешаться с воздухом.

Принимая летучесть АН равной летучести этилового эфира, которая составляет 0,0129 г/см2 мин. при 18°С, а пятно разлива 100 г АН (115 см3) ~700 см2 можно оценить время полного испарения АН.

Для обеспечения безопасной концентрации АН в воздухе расход разбавляющего воздуха определим из соотношения

;

или 7,6 м3/час

В практике используется обычно вентиляция более мощная с 5-20-кратным разбавлением.

Так, при производительности вытяжной вентиляции 120 м3/час (пятнадцатикратное разбавление).

За 11 мин обмен воздуха составит

Концентрация АН в воздухе будет

т.е. далеко от нижнего предела горючести (1,75%).

Таким образом, использование хорошей вытяжной вентиляции является гарантом пожарной и взрывобезопасности процесса розлива АН в ампулы.

Самым сложным в плане экологической опасности следует считать случай разлива на поверхность стола «Роты» флакона, содержащего 100 г АН.

При испарении образуется газовоздушная смесь, содержащая 0,087% объемных АН, превышающая ПДК, равное 1 мг/м3.

Чтобы не допустить выброс концентрированной смеси в атмосферу, необходимо установить поглощающий фильтр в систему вентиляции, например наполненный активированным углем.

Адсорбционная способность активированного угля марки БАУ-а составляет 60% по йоду.

Если принять такую же адсорбционную активность и по отношению к АН, то на поглощение пролитых 100 г АН необходимо 167 г или 694 см3 активированного угля (насыпная плотность БАУ-а 240 г/л).

Таким образом, объем фильтра из активированного угля должен быть не менее 0,7 л. В случае разлива и испарения 100 г АН фильтр с БАУ необходимо заменить.

При нормально протекающем процессе розлива испарение АН происходит из двух одновременно заполняемых ампул («Рота») с диаметром заливочного отверстия 4 мм и игл. За 12 мин (время розлива АН весом 400 г на машине «Рота» в ампулы при производительности 1000 амп/час) работы испарится всего лишь

За смену - 4 час: (12 мин+5 мин)=14 розливов,

где 5 мин - время подготовки между операциями.

Всего испарится 14·0,039 г=0,55 г.

Угольного фильтра в 1 л достаточно на раб. дней.

При таком режиме работы фильтр необходимо менять раз в полгода.

Таким образом, для обеспечения безопасной работы по розливу АН необходимо:

- работу проводить при низких температурах, что уменьшает летучесть и увеличивает критический диаметр горения;

- работу проводить с небольшими количествами амилнитрита, например по 100 г в диаметре сосуда до 30 мм;

- при работе необходимо использовать вентиляцию, обеспечивающую не менее 10-кратного часового обмена воздуха, с установки поглощающего фильтра (БАУ) объемом не менее 1 литра.

Технологические приемы обеспечения экологически, пожаро-, взрывобезопасного производства АН

Для обеспечения пожаро-, взрывобезопасности работу проводили с малыми количествами АН.

В настоящее время АН выпускается фирмой «Merck» в пластиковых емкостях количеством 100 или 200 г.

Именно на малый вес (100 г) рассчитана данная установка по розливу АН в ампулы и их запайка.

Распространение возможного пламени от места заполнения и запайки ампул к емкости с АН исключается при использовании транспортирующих АН шлангов малого внутреннего диаметра (3 мм), что ниже критического диаметра горения АН, в данных условиях 30 мм.

Само воспламенение АН маловероятно, т.к. ампулы и субстанция до температуры ниже - 42°С охлаждаются сухим льдом (температура замерзания углекислоты - 56°С), т.е. горение такого продукта очень затруднено в условиях принятой технологии, а переход горения во взрыв исключается еще и малым объемом перерабатываемого АН.

Экологическая безопасность обеспечивается использованием дополнительной местной принудительной вентиляции от места розлива препарата в ампулы, установкой в линию выброса воздуха угольного фильтра марки БАУ-а, связывающего пары АН.

Работа проводится на разливо-запаячной машине «Рота». Вместо ламинара используется вытяжная вентиляция. «Рота» устанавливается в чистой комнате класса «В», рабочая зона ограничивается разборным «колпаком» из прозрачного поликарбоната с расстоянием от стенок «Роты» до стенок «колпака» около 80 см, объем колпака - 14 м3. У «Роты» снимаются выступающие узлы:

- желоб подачи укорачивается до размеров стола, подающего ампулы на ротор запаечно-заливочной машины. Туда входит ~400 ампул на подачу к шнеку;

- желоб приема укорачивается до 20÷30 см от вилки выброса ампул с ротора.

Выключатели подачи ампул, аварийной остановки дублируются для дистанционного включения. Внизу «колпака» делаются заборные отверстия, а вытяжная вентиляция обеспечивает 15-кратный часовой обмен. Для входа (выхода) под колпак предусмотрен шлюз (двойная дверь).

С целью уменьшения длины транспортирующих АН шлангов от емкости с субстанцией до разливочных игл дозирование производится перистальтическим насосом, включение которого согласуется с опусканием заливочных игл в ампулы, а выключение - с началом подъема игл из ампул.

Работа «Роты» предварительно налаживается на этиловом спирте - обеспечение дозы в ампулу 0,5 мл и качественная запайка.

Технологический процесс состоит из следующих операций:

- аппаратчик вносит на «Роту» холодные ампулы (хранятся на сухом льду), емкость с АН, охлаждаемую в сосуде Дьюара с сухим льдом (Тпл. - 56,6°С);

- устанавливает АН в сосуде Дьюара на стол «Роты»;

- подсоединяет через заборную иглу шланги от разливочных игл к субстанции АН. (Шланги малого проходного диаметра ~2,5÷3 мм, при такой подаче удается выдавить воздух из шлангов без образования пузырей);

- выходит из-под «колпака» и включает дистанционно подачу ампул.

При скорости 1000 амп.в час установка работает 12 мин.

Установка останавливается дистанционно. Аппаратчик входит под колпак, в течение ~5 мин меняет кассету с холодными ампулами, емкость с АН, забирает готовую продукцию.

Вновь выходит из-под «колпака».

Готовая продукция идет на контроль по содержанию АН. При удовлетворительном качестве розлива запуск «Роты» повторяется вновь до выработки всего запланированного количества АН.

Характеристики опытных образцов ампульной формы «Амилнитрит», полученные по заявляемой технологии, приведены в таблице в сравнении с данными ФСП 42-0212-6872-05.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. ГОСТ Р50766-95. Помещения чистые. Классификация. Методы аттестации. Основные требования.

2. Государственная фармакопея СССР XI издания 1987-90 гг.

3. ОСТ 42-510-98. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP).

4. ПБ 09-170-97. Общие правила взрывобезопасности для взрывопожарных химических, нефтехимических и нефтеперерабатывающих производств, Москва, ПИО ОБТ, 1999.

5. Вредные вещества в промышленности, ч.I, II, III. Справочник под ред. Н.В.Лазарева, Химия, Москва, 1977.

6. Пожаро-взрывоопасность веществ и материалов и средства их тушения, ч.1, 11. Справочник под ред. А.Н.Баратова. Москва, 1990.

7. ГОСТ 12.1.005-88. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны. Дополнение к ГОСТ №1-12.

8. РД 00001910-5-92. Классификация веществ на группы по степени опасности для выбора средств индивидуальной защиты в производствах лекарственных препаратов и парфюмерно-косметических изделий, утв. Минздравом РФ, 1992.

9. Охрана труда и экологическая безопасность в химической промышленности. А.С.Бобков, А.А.Блинов, И.А.Роздин, Е.И.Хабарова, «Химия», Москва, 1997 г.

10. К.К.Андреев и А.Ф.Беляев, Теория взрывчатых веществ., М. Оборонгиз, 1960.

Способ производства инъекционных форм в виде ампул, характеризующийся тем, что подают охлажденные ампулы; устанавливают охлаждаемую с помощью сухого льда емкость с диаметром менее 30 мм, содержащую амилнитрит в количестве, не превышающем 100 г; подсоединяют через заборную иглу шланги транспортирующей системы, внутренний диаметр которых составляет 2,5-3 мм; проводят розлив амилнитрита с помощью перистальтического насоса и запаивают ампулы, используя дистанционное ведение процессов розлива и запайки; при условии, что операции проводятся в производственных помещениях с классом чистоты не ниже «В» при наличии дополнительной местной вытяжной вентиляции, обеспечивающей не менее 10-кратного часового воздухообмена, оборудованной поглотительным угольным фильтром марки БАУ-а; поддерживается концентрация паров амилнитрита на рабочем месте и в выбрасываемом в атмосферу воздухе на уровне, не превышающем предельно допустимую концентрацию амилнитрита в 1 мг/м3.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, офтальмологии, и может быть использовано для лечения заболеваний и повреждений роговицы.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу лечения расстройств аккомодаций. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам на основе бишофита, используемым как противовоспалительные средства с выраженной противовирусной, иммуномодулирующей и ранозаживляющей активностью.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к композиции для топического нанесения диклофенака. .

Изобретение относится к медицине и касается жидкой фармацевтической композиции для перорального применения, содержащей фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль.
Изобретение относится к области фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для лечения заболеваний, в патогенезе которых лежит нарушение метаболизма и энергообеспечения тканей и органов, возникшее на фоне их ишемии.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым оптически активным соединениям фенилэтаноаминов формулы (I), имеющим (-)-конфигурацию, или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом агониста 2-рецептора и могут использоваться для лечения астмы или бронхита.

Изобретение относится к амиду -амино- -гидрокси- -арилалкановой кислоты формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающему способностью ингибировать ренин.

Изобретение относится к новым соединениям формулы или к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, которые обладают свойствами ингибиторов катепсина К, L, S и В.

Изобретение относится к способу модулирования CRTh2-рецепторной активности с использованием соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, где W представляет собой О, S(O)n (где n равен 0, 1 или 2), NR15, CR1OR 2 или CR1R2; X представляет собой водород, галоген или C1-6алкил, который может быть замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y представляет собой водород, галоген; Z представляет собой фенил, пиридил, пиримидил или хинолил, возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, нитро, SO2R9, SO2NR10R 11, CONR10R11, NHSO2R или C1-3алкила, замещенного одним или более чем одним атомом галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водород или C1-6алкильную группу; R 9 представляет собойC1-6алкил; R10 и R11 независимо представляют собой водород или C1-6алкил, R15 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил.

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R 1 представляет собой (С1-С 3)алкил, галоген, галоген(С1-С 6)алкил, циано, (C1-С 6)-алкокси или галоген(С1-С 6)алкокси; R21, R 22, R23 и R24 каждый независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и фтора; R3 представляет собой водород или (С1-С3)алкил; А означает бивалентную группу формулы (а), (б) или (в); R 4 представляет собой водород или (С1 -С3)-алкил; R5, R 6 и R7 каждый независимо представляет собой водород или (С1-С 6)алкил; и n означает 1, 2 или 3, при условии, что 3-[4-(3-хлорбензилокси)фенил]-N-этилпропионамид и 3-[4-(4-бромбензиокси)фенил]пропионамид исключены.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), где R1 означает водород, (С1-С6)алкил или гидрокси(С1-С6)алкил; R2 означает -СО-NR8 R9, -(CH2) n-NR8R9, -(CH 2)p-OR8 или -(CH2)n-CN; R 3 выбирают из водорода, галогена, галоген(С 1-С6)алкила; R4 , R5, R6 и R 7 означают водород или фтор и, как минимум, один из R 4, R5, R6 и R7 означает фтор; R8 и R9 независимо друг от друга означают водород или (С1-С6 )алкил; m означает 1, 2 или 3; n означает 0, 1, 2 или 3 и р означает 1 или 2, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой где значения заместителей указаны в описании, и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики катепсин-зависимых состояний или болезней млекопитающих, нуждающихся в этом.
Изобретение относится к ветеринарной медицине и ветеринарной фармакологии. .

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в медицине, косметологии, ветеринарии, растениеводстве и т.п. .
Наверх