Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую фузидовую кислоту в диапазоне от 1 мас.% до 5 мас.% и мометазона фуроат в диапазоне от 0,05 мас.% до 2 мас.% и фармацевтически приемлемый носитель для применения при лечении или предотвращении воспалительного дерматоза, связанного с вторичной бактериальной инфекцией у пациента. Изобретение обеспечивает эффективное устранение вторичных бактериальных инфекций в местах дерматических повреждений. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 пр., 12 табл.
ПОДРОБНОСТИ ПРИОРИТЕТА
Настоящая заявка на патент испрашивает приоритет заявки на патент Индии №1725/MUM/2007, поданной 10 сентября 2007, содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии антибиотиком для местного применения и стероидом для местного применения для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты (fusidic acid) и кортикостероида, такого как мометазона фуроат (Mometasone furoate), подходящим для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском вторичного бактериального заражения.
В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и такого кортикостероида, как галобетазола пропионат, подходящим для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Бактерии, такие как Staphylococcus, могут жить на многих поверхностях кожи, не причиняя вреда, но если кожа проколота или повреждена по любой причине, бактерии-стафилококки могут проникнуть внутрь повреждения и вызвать инфекции. Семейство стафилококковых бактерий включает более 30 видов, и они могут вызывать различные виды заболеваний. Но большинство стафилококковых инфекций вызывают виды Staphylococcus aureus (S. aureus) и Streptococcus pyogenes. Инфекции кожи и мягких тканей входят в число наиболее широко распространенных инфекций и могут привести к серьезным местным и системным осложнениям. Бактериальные инфекции часто наблюдаются в местах поражения экземой и атопическим дерматитом. Одним из частых случаев инфекций кожи и мягких тканей является возникновение вторичной бактериальной инфекции, вызывающей осложнения повреждений кожи. Вторичные бактериальные инфекции кожи являются распространенными осложнениями первичных дерматозов, первичных небактериальных инфекций кожи, травматических повреждений, язв, заражений кожными паразитами, и других разнообразных кожных болезней. Несмотря на различия в первопричине и клинической картине, открытое вторичное бактериальное заражение Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, или обоими этими видами, является широко распространенной проблемой у пациентов с воспалительными заболеваниями кожи, такими как аллергический контактный дерматит, атопический дерматит или псориаз. Полагают, что причиной вторично инфицированного дерматита (ВИД) являются различные факторы организма, включая недостаток экспрессии антимикробных пептидов на коже, и проявление повышенного прилипания Staphylococcus aureus к коже пациентов с атопическим дерматитом. Серьезным последствием атопического дерматита, псориаза и аллергического контактного дерматита является нарушение целостности барьера кожи. Недавние исследования пациентов с атопическим дерматитом показали, что у них понижены уровни как гидратации эпидермиса, так и липидов поверхности кожи, что делает кожу более восприимчивой к колонизации патогенами.
Была показана корреляция между тяжестью экземы и колонизацией S. aureus, и было установлено, что бактериальная колонизация является важным фактором, ухудшающим состояние повреждений кожи. Staphylococcus aureus также был обнаружен на коже более чем половины пациентов с хроническим бляшечным псориазом. Показано, что колонизация стафилококками и стрептококками усугубляет течение псориаза. Стафилококковые суперантигены вносят вклад в патогенез воспаления кожи при атопическом дерматите посредством различных возможных механизмов, а именно прямой стимуляции антиген-представляющих клеток и кератиноцитов, стимуляции пролиферации T-клеток (путем связывания с рецепторами T-клеток), экспансии кожных лимфоцитарных антиген-положительных T-клеток. Для лечения экземы и атопического дерматита широко применяют кортикостероиды местного применения, и некоторые исследования показали эффект воздействия указанного лечения на бактериальную флору кожи.
Антибактериальные агенты, как для местного применения, так и системного действия, в сочетании с кортикостероидами для местного применения, могут приводить к более быстрому снижению колонизации S. aureus по сравнению с монотерапией кортикостероидами для местного применения. Кортикостероиды широко применяют для лечения экземы и атопического дерматита. Однако, когда нанесение или введение стероида прекращают, заболевания легко рецидивируют, а если стероид применяют в течение длительного времени, это может привести к ряду побочных действий, таких как атрофия кожи и вторичная инфекция. Недавно показано, что бактериальные суперантигены индуцируют нечувствительность к кортикостероидам. Поэтому удаление Staphylococcus aureus может привести к эффекту экономии стероида.
Leyden et al. (Br J Dermatol 1974; 90:525-30) первыми показали, что терапевтический эффект антибиотиков в сочетании со стероидом был лучше, чем эффект монотерапии стероидом. В некоторых открытых или двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях противомикробные агенты для местного применения и системные противомикробные агенты оказались способны уменьшить колонизационную плотность и привести к частичному улучшению состояния повреждений кожи.
Larsen FS et al. (Acta Derm Venereol. 2007;87 (1):62-8) предложили состав с фузидовой кислотой и бетаметазон-17-валератом в качестве варианта для краткосрочного лечения клинически инфицированного атопического дерматита.
M.A.Cobb (The Veterinary Journal Volume 169, Issue 2, March 2005, Pages 276-280) et al. провели исследование по сравнению местного применения препарата, содержащего 0,5% фузидовой кислоты и 0,1% бетаметазон-17-валерата, и системной терапии. Данное исследование показало отсутствие различий между указанными схемами и то, что обе указанные схемы лечения представляют собой эффективные варианты лечения таких состояний, как острый мокнущий дерматит у собак.
Strategos J. (Pharmatherapeutica. 1986; 4(9):601-6) предложил сравнительное исследование комбинации фузидовая кислота-бетаметазон (fusidic acid-betamethasone) и комбинации гентамицин-бетаметазон (gentamicin-betamethasone).
В патенте US 6673783, принадлежащем Leo Pharmaceutical Products Ltd, предложены соединения, представляющие собой производные фузидовой кислоты. Согласно указанному изобретению также предложена комбинация производных фузидовой кислоты с другими терапевтически активными компонентами, такими как пенициллины, цефалоспорины, тетрациклины, рифамицины, эритромицины, линокомицин, клиндамицин, фторхинолоны и кортикостероиды.
В заявке WO 2007051468, принадлежащей Leo Pharma, предложена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую фузидовую кислоту. Согласно указанной заявке на патент также предложены композиции, дополнительно содержащие другое терапевтически активное соединение, выбираемое из группы, включающей антибиотики и кортикостероиды.
В патенте US 6127353, принадлежащем Schering Corporation, предложен мометазона фуроат моногидрат и фармацевтические композиции, содержащие указанное соединение.
В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность комбинированной терапии мощным стероидом для местного применения и антибиотиком для местного применения. Вторичные бактериальные инфекции могут наблюдаться как побочный эффект при продолжительной терапии активными стероидами. Указанные вторичные бактериальные инфекции также осложняют течение исходных воспалительных дерматозов, дополнительно увеличивая количество стероида, необходимое для их контроля. Преимущества местного пути проведения антибактериальной терапии включают возможность доставки более высокой концентрации антибактериального агента к коже, чем это было бы возможно при системной терапии. Указанное применение также позволяет, по большей части, избежать тяжелых системных реакций.
Однако в вышеупомянутом уровне техники не был раскрыт состав, содержащий комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероидов, в частности мометазона или галобетазола. Следовательно, остается необходимость разработать препараты для местного применения, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероидов, в частности мометазона или галобетазола. Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и мометазона фуроата, которые представляются новым и хорошим основанием для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что как антибиотическое действие фузидовой кислоты, так и противовоспалительное действие кортикостероида, такого как мометазон, играют важную роль в подавлении S. aureus и снижении выраженности симптомов пациента и признаков воспалительных инфекций кожи. Предпочтительно комбинацию фузидовой кислоты и мометазона фуроата применяют для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями, причем действие мометазона направлено на лечение дерматоза, а действие фузидовой кислоты направлено на лечение бактериальной инфекции.
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие комбинацию фузидовой кислоты и галобетазола пропионата. В ряде клинических исследований была подтверждена эффективность комбинированной терапии мощным стероидом местного применения и антибиотиком местного применения. Вторичные бактериальные инфекции могут наблюдаться как побочный эффект при продолжительной терапии мощными стероидами. Указанные вторичные бактериальные инфекции также осложняют течение воспалительных дерматозов, дополнительно увеличивая количество стероида, необходимое для контроля указанных дерматозов. Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes представляют собой наиболее распространенные организмы, вызывающие инфицированные воспалительные дерматозы, поэтому комбинация галобетазола пропионата и фузидовой кислоты представляется хорошей основой для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями, причем действие галобетазола пропионата направлено на лечение дерматоза, а действие фузидовой кислоты направлено на лечение бактериальной инфекции. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что как антибиотическое действие фузидовой кислоты, так и противовоспалительное действие кортикостероида, такого как галобетазол, играют важную роль при предотвращении вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами, а также при лечении инфицированных дерматозов, чувствительных к стероидам, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи.
ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является предложить фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию антибиотика для местного применения и стероида для местного применения, для лечения воспалительных дерматозов, связанных с вторичными бактериальными инфекциями. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, псориаз, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальным инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как мометазона фуроат, подходящим для предотвращения инфицирования в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов, имеющих риск развития вторичной бактериальной инфекции.
В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторично инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидами дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. В частности, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида, такого как галобетазола пропионат, подходящим для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для местного применения в подходящей дозированной лекарственной форме, содержащая комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотика, терапевтически эффективного количества кортикостероида и фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные или безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, и тому подобное.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, и фармацевтически приемлемый носитель указанных соединений.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, псориаз и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как мометазона фуроат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты мометазона, подходящих для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском возникновения вторичной бактериальной инфекции.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества комбинации a) от 1 мас.% до 5 мас.% фузидовой кислоты; b) от 0,05 мас.% до 2 мас.% мометазона фуроата; и c) фармацевтически приемлемого носителя.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм, содержащих комбинацию фузидовой кислоты, присутствующей в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.%, и мометазона фуроата, присутствующего в диапазоне концентраций от 0,05 мас.% до 2 мас.%, для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения инфекции в случаях дерматита, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском возникновения вторичной бактериальной инфекции.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен процесс производства фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию a) эффективного количества фузидовой кислоты; и b) эффективного количества мометазона фуроата; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений. Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению содержат мометазона фуроат и фузидовую кислоту в массовом соотношении в диапазоне от 1:2,5 до 1:20.
Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные и безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию a) терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота; b) терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола, для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторичные инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидам дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию терапевтически эффективного количества антибиотического агента, такого как фузидовая кислота, и терапевтически эффективного количества кортикостероида, такого как галобетазола пропионат или любые другие фармацевтически приемлемые соли/сольваты галобетазола, подходящих для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции для местного применения, содержащие комбинацию терапевтически эффективного количества a) от 1 мас.% до 5 мас.% фузидовой кислоты; b) от 0,01 мас.% до 2 мас.% галобетазола пропионата; и c) фармацевтически приемлемого носителя. Композиции для местного применения согласно настоящему изобретению содержат галобетазола пропионат и фузидовую кислоту в массовом соотношении в диапазоне от 1:2,5 до 1:100.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложено применение фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию фузидовой кислоты, присутствующей в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% и галобетазола пропионата, присутствующего в диапазоне концентраций от 0,01 мас.% до 2 мас.%, для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторичные инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидами дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения предложен процесс производства фармацевтических дозированных лекарственных форм для местного применения, содержащих комбинацию a) эффективного количества фузидовой кислоты; b) эффективного количества галобетазола пропионата; и c) фармацевтически приемлемого носителя указанных соединений. Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные и безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, гели, мази, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ:
Перед тем как подробно описывать настоящее изобретение, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено конкретными фармакологически активными носителями, видами составов, лечением, и так далее, которые могут быть изменены. Также следует понимать, что использованная в настоящем описании терминология приведена только с целью описания конкретных вариантов реализации, и ее не следует рассматривать как ограничение.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ:
Термин «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» в настоящем описании обозначает любое количество состава для местного применения, которое будет вызывать существенное улучшение в состоянии заболевания при нанесении на пораженную область. Однократного нанесения может быть достаточно, или также можно наносить состав повторно в течение некоторого промежутка времени. Количество можно менять в зависимости от состояния, подлежащего лечению, степени улучшения состояния, и типа и концентрации наносимого состава. Согласно настоящему изобретению антибиотический агент, такой как фузидовая кислота, присутствует в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% от общей массы композиции, а кортикостероид, такой как мометазона фуроат, присутствует в диапазоне концентраций от 0,05 мас.% до 2 мас.% от общей массы композиции. Согласно настоящему изобретению антибиотический агент, такой как фузидовая кислота, присутствует в диапазоне концентраций от 1 мас.% до 5 мас.% от общей массы композиции, а кортикостероид, такой как галобетазола пропионат, присутствует в диапазоне концентраций от 0,01 мас.% до 2 мас.% от общей массы композиции.
Термины «лекарственное средство» и «фармацевтический препарат» также используют взаимозаменяемо для обозначения фармакологически активного вещества или композиции.
Термин «композиция для местного применения» или «состав для местного применения» обозначает композицию, в которой лекарственное средство можно непосредственно поместить для нанесения на поверхность кожи, и из которой высвобождается эффективное количество лекарственного средства. Указанные составы могут включать кремы, мази, гели, лосьоны, или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное. Согласно некоторым из аспектов указанные составы можно наносить на кожу в неокклюзионной форме, с дополнительными основами, конструкциями или устройствами, или без них.
Термин «кожа» или «поверхность кожи» рассматривают как включающий внешнюю часть кожи субъекта, состоящую из одного или более слоев эпидермиса, в которую можно вводить лекарственную композицию.
Термин «лечить» или «лечение» статуса, нарушения или состояния, в настоящем описании означает: (1) предотвращение или отсрочку проявления клинических симптомов статуса, нарушения или состояния, развивающегося у млекопитающего.
Термин «экзема», также известный как дерматит, представляет собой неинфекционное заболевание кожи, характеризующееся зудом и часто сопровождающееся небольшими волдырями. Оно может быть вызвано множеством внутренних (эндогенных) и внешних (экзогенных) факторов, и оно может быть острым или хроническим. Существует множество типов экземы, она может представлять собой или атопический дерматит, или контактный дерматит.
Атопический дерматит представляет собой хроническое заболевание кожи, наиболее распространенную форму экземы, он тесно связан с астмой и сенной лихорадкой, и может поражать как детей, так и взрослых, также он может быть наследственным, и обычно проявляется в младенчестве или в раннем детстве. Течение указанного заболевания ухудшается после приема определенной пищи или после воздействия других аллергенов, таких как пыльца или пыль. Наиболее распространенные симптомы включают чесотку (или зуд), сухость кожи, красноту и воспаление. Постоянное расчесывание также может привести к растрескиванию кожи, что делает ее подверженной инфекциям, и поэтому на повреждениях, вызванных атопическим дерматитом, часто наблюдаются бактериальные инфекции.
Контактный дерматит представляет собой местную реакцию, включающую красноту, зуд и жжение. Контактный дерматит наблюдается при контакте кожи с аллергенами или раздражителями, результатом чего является либо простой контактный дерматит, либо аллергический контактный дерматит. Простой контактный дерматит представляет собой непосредственное раздражение кожи, вызванное прямым химическим повреждением, которое высвобождает медиаторы воспаления преимущественно из эпидермальных клеток. Аллергический контактный дерматит представляет собой реакцию покраснения, зуда, намокания, возникающую, когда кожа контактирует с веществом, которое иммунная система распознает как чужеродное, таким как сумах ядовитый, сумах лаковый или сумах укореняющийся, или некоторые консерванты, присутствующие в кремах или лосьонах. Данный тип реакции отражает специфическую чувствительность или аллергию на определенное вещество. Из-за нарушения барьерной функции кожи имеется предрасположенность к вторичному инфицированию бактериями; при инфицированной экземе кожа может растрескиваться и мокнуть (мокнущая экзема).
Термин «фармацевтически приемлемый», такой как в выражениях «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемая соль/сольват или производное», обозначает соединение, не являющееся биологически или иным образом нежелательным, то есть указанное соединение можно включать в состав для местного применения согласно настоящему изобретению и вводить пациенту, не вызывая никаких нежелательных биологических действий или взаимодействия неблагоприятным образом с любым из прочих компонентов состава, в котором содержится указанное соединение.
Термин «носители» или «среды» в настоящем описании относится к фармацевтически приемлемым веществам-носителям, подходящим для местного введения лекарственного средства. Носители и среды, подходящие для настоящего изобретения, включают любые подобные вещества, известные в данной области, которые не токсичны и не взаимодействуют с другими компонентами композиции неблагоприятным образом.
«Фузидовая кислота» (fusidic acid) представляет собой стероидный антибиотик, химически родственный цефалоспорину Р (cephalosporin Р). Указанное соединение влияет на перенос аминокислот от аминоацил-РНК к белку рибосом, ингибируя бактериальный синтез белка. Указанное соединение может обладать бактериостатическим или бактерицидным действием в зависимости от концентрации лекарственного средства. Фузидовая кислота действует на грамположительные бактерии, в частности стафилококки, но почти не действует на грамотрицательные микроорганизмы. Указанное соединение также действует на стрептококки (включая пневмококки) и коринебактерии. Указанное соединение ингибирует по меньшей мере 99% устойчивого к оксациллину Staphylococcus aureus в концентрации 2 мг/л, ингибирует 100% чувствительного к оксациллину Staphylococcus aureus в концентрации 0,12 мг/л и ингибирует 99% Staphylococcus epidermidis в концентрации 4 мг/л. Другие бактерии, 90% организмов которых, как показано, указанное соединение ингибирует в концентрации 2 мг/л или менее, включают: Peptococcus species, Clostridium species, Propionibacterium Danes, и большинство Bacteroides species. Монотерапия кремом 2% фузидовой кислоты или комбинированная терапия (бетаметазон, беклометазона дипропионат, кетоконазол и фузидат натрия) эффективны при лечении вторичных бактериальных инфекций, наблюдающихся при дерматите, пиодермии, фурункулах, экземе, ожогах и псориазе.
«Кортикостероиды» представляют собой класс стероидных гормонов, вырабатываемых в коре надпочечников. Кортикостероиды участвуют в широком спектре физиологических систем, таких как стрессовая реакция, иммунный ответ и регуляция воспаления, метаболизм углеводов, катаболизм белка, уровни электролитов в крови и поведение. Местно кортикостероиды применяют, чтобы помочь снять красноту, опухоль, зуд и дискомфорт при многих проблемах с кожей. Указанные медикаменты похожи на кортизон. Указанные медикаменты принадлежат к общему семейству медикаментов, называемых стероидами. Можно применять стероидные противовоспалительные агенты, включая, но не ограничиваясь перечисленными, кортикостероиды, такие как мометазон (mometasone), флутиказон (Fluticasone), клобетазон (Clobetasone), гидрокортизон (hydrocortisone), гидрокситриамцинолон (hydroxyltriamcinolone), альфа-метилдексаметазон (alpha-methyl dexamethasone), дексаметазон фосфат (dexamethasone-phosphate), беклометазона дипропионат (beclomethasone dipropionate), алклометазон (alclometasone), клобетазола валерат (clobetasol valerate), дезоксиметазон (Desoximetasone), дифлоразон (Diflorasone), флуоцинолон (Fluocinolone), флуоцинонид (Fluocinonide), галобетазол (Halobetasol), десонид (desonide), дезоксикортикостерона ацетат (desoxycorticosterone acetate), дексаметазон (dexamethasone), дихлоризон (dichlorisone), дефлоразона диацетат (deflorasonediacetate), дифлукортолона валерат (diflucortolone valerate), флуадронолон (fluadronolone), флукларолона ацетонид (fluclarolone acetonide), флудрокортизон (fludrocortisone), флуметазона пивалат (flumethasone pivalate), флуосинолона ацетонид (fluosinolone acetonide), флуоционид (fluocionide), флукортина бутиловый эфир (flucortine butylester), флуокортолон (fluocortolone), флупредидена (флупредилидена) ацетат (flupredidene (flupredylidene) acetate), флурандронолон (flurandronolone), хальцинонид (halcinonide), гидрокортизона ацетат (hydrocortisone acetate), гидрокортизона бутират (hydrocortisone butyrate), метилпреднизолон (methylprednisolone), триамцинолона ацетонид (triamcinolone acetonide), кортизон (cortisone), кортодоксон (cortodoxone), флуцетонид (flucetonide), флудрокортизон (fludrocortisone), дифлуорозона диацетат (difluorosone diacetate), флурадреналона ацетонид (fluradrenalone acetonide), медризон (medrysone), амциафел (amciafel), амцинафид (amcinafide), бетаметазон (betamethasone) и сложные эфиры указанного соединения, хлорпреднизона ацетат (chlorprednisone acetate), клокортелон (clocortelone), клесцинолон (clescinolone), дифлупреднат (difluprednate), флуклоронид (flucloronide), флунизолид (flunisolide), флуорометалон (fluoromethalone), флуперолон (fluperolone), флупреднизолон (fluprednisolone), гидрокортизона валерат (hydrocortisone valerate), гидрокортизона циклопентилпропионат (hydrocortisone cyclopentylpropionate), гидрокортамат (hydrocortamate), мепреднизон (meprednisone), параметазон (paramethasone), преднизолон (prednisolone), преднизон (prednisone), беклометазон (beclomethasone), триамцинолон (triamcinolone), и смеси указанных соединений. Предпочтительно можно применять мометазон (mometasone) или галобетазол (halobetasol).
«Мометазон» (Mometasone), галогенированный сложный моноэфир, представляет собой синтетический кортикостероид, который высоко эффективен и может проявлять меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с другими кортикостероидами. Исследования, проведенные с кремом мометазона 0,1%, показали, что указанное соединение находится в среднем диапазоне по активности, по сравнению с другими кортикостероидами для местного применения. Кортикостероиды обладают множественными механизмами действия, включая противовоспалительное действие, иммуносупрессивные свойства и антипролиферативные действия. Противовоспалительное действие вытекает из пониженного образования, высвобождения и активности медиаторов воспаления (например, кининов, гистамина, липосомных ферментов, простагландинов, лейкотриенов), что уменьшает начальные проявления воспалительного процесса. Кортикостероиды ингибируют краевое стояние лейкоцитов и последующую миграцию клеток в область повреждения, а также отменяют расширение и увеличенную проницаемость сосудов в указанной области, приводя к пониженному доступу клеток в места повреждений. Указанное сосудосуживающее действие уменьшает экстравазацию сыворотки, припухлость и дискомфорт. Иммуносупрессивные свойства уменьшают ответ на отложенные и немедленные гиперчувствительные реакции (например, типа III и типа IV). Указанное действие является результатом ингибирования токсического действия комплексов антигена и антитела, которые осаждаются на стенках сосудов, создавая кожный аллергический васкулит, и ингибирования действия лимфокинов, клеток-мишеней и макрофагов, которые совместно дают реакции аллергического контактного дерматита. Дополнительно, под действием кортикостероидов также может быть предотвращен доступ сенсибилизированных Т-лимфоцитов и макрофагов в клетки-мишени. Антипролиферативные действия уменьшают гиперпластические характеристики тканей при псориазе.
Как и другие кортикостероиды для местного применения, мометазона фуроат обладает противовоспалительными, противозудными и сосудосуживающими свойствами. Механизм противовоспалительного действия стероидов для местного применения, в общем, неясен. Однако полагают, что кортикостероиды действуют посредством индуцирования белков, ингибирующих фосфолипазу A2, обобщенно называемых липокортинами. Под действием фосфолипазы A2 из мембранных фосфолипидов высвобождается арахидоновая кислота. Утверждают, что липокортины контролируют биосинтез мощных медиаторов воспаления, таких как простагландины и лейкотриены, путем ингибирования высвобождения их общего предшественника арахидоновой кислоты.
«Галобетазол» (Halobetasol), синтетический кортикостероид, структурно родственный клобетазолу (clobetasol), относится к категории высокоактивных стероидов. Галобетазола пропионат, как показано в тесте на суживание сосудов, является высокоактивным кортикостероидом для местного применения в составах растворов, кремов и мазей. Подобно другим кортикостероидам для местного применения, галобетазола пропионат обладает противовоспалительными, противозудными и сосудосуживающими свойствами. Полагают, что кортикостероиды действуют посредством индуцирования белков, ингибирующих фосфолипазу A2, обобщенно называемых липокортинами. Исследования на людях и животных показали, что менее 6% нанесенной дозы галобетазола пропионата попадает в кровоток в течение 96 часов после местного применения крема.
Галобетазол как стероид обладает многочисленными механизмами действия, включая противовоспалительное действие, иммуносупрессивные свойства и антипролиферативные действия. Противовоспалительное действие вытекает из пониженного образования, высвобождения и активности медиаторов воспаления (например, кининов, гистамина, липосомных ферментов, простагландинов, лейкотриенов), что уменьшает начальные проявления воспалительного процесса. Кортикостероиды ингибируют краевое стояние лейкоцитов и последующую миграцию клеток в область повреждения, а также отменяют расширение и увеличенную проницаемость сосудов в указанной области, приводя к пониженному доступу клеток в места повреждений. Указанное сосудосуживающее действие уменьшает экстравазацию сыворотки, припухлость и дискомфорт. Иммуносупрессивные свойства уменьшают ответ на отложенные и немедленные гиперчувствительные реакции (например, типа III и типа IV). Указанное действие является результатом ингибирования токсического действия комплексов антигена и антитела, которые осаждаются на стенках сосудов, создавая кожный аллергический васкулит, и ингибирования действия лимфокинов, клеток-мишеней и макрофагов, которые совместно дают реакции аллергического контактного дерматита. Дополнительно, под действием кортикостероидов также может быть предотвращен доступ сенсибилизированных T-лимфоцитов и макрофагов в клетки-мишени. Антипролиферативные действия уменьшают гиперпластические характеристики тканей при псориазе.
Составы для местного применения согласно настоящему изобретению включают составы, подходящие для местного, трансдермального, ректального и трансбуккального (например, сублингвального) введения, и т.д., предпочтительно составы согласно настоящему изобретению вводят местно и изготавливают в виде полутвердых дозированных лекарственных форм. Подходящие дозированные лекарственные формы включают водные или безводные полутвердые лекарственные формы, такие как кремы, мази, гели, примочки или любые другие дозированные лекарственные формы, подходящие для местного применения, и тому подобное.
Термин «водный» в настоящем описании подразумевает присутствие в композиции воды в диапазоне концентраций примерно от 5% до 95%.
Термин «безводный» в настоящем описании подразумевает присутствие в композиции воды в диапазоне концентраций менее 5%.
Составы для местного применения согласно настоящему изобретению с мометазоном и фузидовой кислотой подходят для лечения инфицированных экзем, таких как вторично инфицированный дерматит, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, псориаз и атопический дерматит с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения инфекции в случаях дерматита, псориаза, особенно атопического дерматита, у пациентов с риском возникновения вторичной бактериальной инфекции.
Составы для местного применения согласно настоящему изобретению с галобетазолом и фузидовой кислотой подходят для лечения инфицированных чувствительных к стероидам дерматозов, таких как вторичные инфицированные дерматозы, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, и другие чувствительные к кортикостероидами дерматозы (CRD) с вторичными бактериальными инфекциями кожи, или для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
Составы для местного применения для реализации способа лечения согласно настоящему изобретению можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, и более обычно от 2 до 4 раз в сутки.
Фармацевтические композиции для местного применения согласно настоящему изобретению могут включать подходящие фармацевтически приемлемые носители. Широкий диапазон компонентов включает: смягчающие агенты; эмульгаторы; стабилизаторы эмульсии и структурообразующие агенты; увлажнители; отдушки; консерванты; антиокислители и химические стабилизаторы; растворители; загущающие агенты, агенты, увеличивающие жесткость, суспендирующие агенты; буферные вещества, нейтрализующие вещества и вещества для регулирования рН; красители, замутнители, обесцвечивающие агенты, пигменты; пеногасители, агенты, изменяющие ощущения на коже, и тому подобное. Типичные смягчающие агенты включают октилдодеканол, каприло-каприновые триглицериды, касторовое масло, цетеарет-20, цетеарет-30, цетостеариловый спирт, цетет 20, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, масло какао, диизопропиладипинат, глицерин, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ланолин, ланолиновый спирт, гидрогенизированный ланолин, жидкие парафины, линолевую кислоту, минеральное масло, олеиновую кислоту, вазелин, полиэтиленгликоль, эфиры полиоксиэтиленгликоля и жирных спиртов, полиоксипропилен-15-стеариловый эфир, пропиленгликольстеарат, пропиленгликольмоностеарат, сквалан, стеарет-2 или стеарет-100, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, мочевину и тому подобное. Типичные эмульгаторы включают пропиленгликольстеарат, алюминия крахмала октенилсукцинат, гидроксид аммония, amphoteric-9, пчелиный воск, осветленный пчелиный воск, синтетический воск, карбомер 934, карбомер 934Р, карбомер 940, цетеарет-20, цетеарет-30, цетеариловый спирт, цетет 20, цетиловый спирт, холестерин, циклометикон, диглицериды, диметикон (например, диметикон 350), динатрия моноолеамидо сульфосукцинат, эмульгирующий воск NF, сложные эфиры пентаэритрита и жирных кислот, глицериды, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, ланолин, ланолиновый спирт, гидрогенизированный ланолин, стеарат магния, минеральное масло, моноглицериды, полиэтиленгликоль, ПЭГ стеарат, полиэтиленгликоль 6000 дистеарат, полиэтиленгликоль-1000-моноцетиловый эфир, полиэтиленгликоль моностеарат, полиэтиленгликоль-400 моностеарат, эфиры полиоксиэтиленгликоля и жирных спиртов, полиоксиэтиленгликоля 20 цетостеариловый эфир, полиоксиэтиленгликоля 40 стеарат, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полисорбаты, ППГ-25 олеат, пропиленгликольстеарат, кватерний-15, симетикон, лауретсульфат натрия, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, сорбитанмонолаурат, сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанпальмитат, сорбитансесквиолеат, стеарет-2, стеарет-100, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, триэтаноламин, троламин и тому подобное. Типичные стабилизаторы эмульсий и структурообразующие агенты включают карбомер 934, карбомер 934Р, карбомер 940, цетеариловый спирт, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетилстеариловый спирт, декстрин, диглицериды, эдетат динатрия, глицериды, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, гидроксипропилцеллюлозу, моноглицериды, пластифицированный углеводородный гель, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1450, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоли, пропиленгликольстеарат, стеариловый спирт и тому подобное. Типичные увлажнители включают глицерин, пропиленгликоль, сорбит, мочевину, и тому подобное. Типичные отдушки включают гипоаллергенное душистое вещество, ментол, и тому подобное. Типичные консерванты, антиокислители и химические стабилизаторы включают спирт, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, бутилпарабен, ацетат кальция, касторовое масло, хлорокрезол, сорбат натрия, 4-хлор-m-крезол, лимонную кислоту, эдетат динатрия, Dowicil 200 (Dow), этоксилированный спирт, этиловый спирт, глицерин, Glydant Plus (Lonza), 1,2,6-гексантриол, Kathon CG (Rohm & Haas), Liquid Germall Plus (ISP Sutton Labs), Liquipar (ISP Sutton Labs), метилпарабен, парабены, сорбат калия, пропилгаллат, пропиленгликоль, пропилпарабен, бисульфит натрия, цитрат натрия, метабисульфит натрия, сорбиновую кислоту, таниновую кислоту, триглицериды насыщенных жирных кислот, Ucarcide (Union Carbide), витамин E, стеарат цинка, и тому подобное. Типичные растворители включают спирт, касторовое масло, диизопропиладипинат, этоксилированный спирт, цитрат жирного спирта, глицерин, 1,2,6-гексантриол, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло, фосфорную кислоту, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 1450, полиэтиленгликоль 8000, полиэтиленгликоля 1000 моноцетиловый эфир, полиэтиленгликольмоностеарат, полиэтиленгликоля 400 моностеарат, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленгликоля 20 цетостеариловый эфир, полиоксипропилена 15-стеариловый эфир, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 80, полисорбаты, октилдодеканол, пропиленкарбонат, пропиленгликоль, очищенную воду, SD alcohol 40, триглицериды насыщенных жирных кислот, и тому подобное. Типичные загущающие агенты, упрочняющие агенты и суспендирующие агенты включают стеарат алюминия, пчелиный воск, осветленный пчелиный воск, синтетический воск, карбомер 934, карбомер 934Р, карбомер 940, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск цетиловых сложных эфиров, декстрин, глицерилмоностеарат, гидроксипропилцеллюлозу, каолин, парафин, белый мягкий парафин, вазелин, белый вазелин, полиэтилен, пропиленгликольстеарат, крахмал, стеариловый спирт, воск, белый воск, ксантановую камедь, бентонит и тому подобное. Типичные буферные вещества, нейтрализующие вещества и вещества, регулирующие pH, включают фосфорную кислоту, гидроксид аммония, лимонную кислоту, диизопропаноламин, соляную кислоту, молочную кислоту, одноосновный фосфат натрия, цитрат натрия, гидроксид натрия, фосфат натрия, триэтаноламин, троламин и тому подобное. Типичные замутнители/красители включают подходящие для применения агенты, которые могут быть органическими и/или неорганическими, и тому подобное. Подходящие примеры включают диоксид титана и предварительно диспергированный диоксид титана. Типичные пеногасители включают циклометикон, диметикон (например, диметикон 350), симетикон и тому подобное. Типичные агенты, изменяющие ощущения на коже, включают алюминия крахмала октенилсукцинат (облученный гамма-лучами), и тому подобное.
Далее настоящее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, и не должно быть ограничено представленными составами. Специалист в данной области техники легко сможет определить композицию для других дозированных лекарственных форм и заменить эквивалентные наполнители на указанные в настоящем описании или известные в данной области.
| Пример 1: Состав для местного применения с мометазона фуроатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадии | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 63,869 |
| Осветленный пчелиный воск | 5,000 | |
| Promulgen G™ | 7,000 | |
| Пропиленгликольмоностеарат | 8,000 | |
| Алюминий крахмал октенилсукцинат | 5,000 | |
| (Dry Flow Pure™) | ||
| II | Очищенная вода | 3,000 |
| Гексиленгликоль | 6,000 | |
| Фосфорная кислота (10 мас./об.%) | * | |
| Мометазона фуроат, микронизированный | 0,100 | |
| Фузидовая кислота (микронизированная) | 2,000 | |
| *количество, необходимое для доведения рН раствора гексиленгликоля в воде до значения рН 4,0 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы. Осветленный мягкий парафин, осветленный пчелиный воск, Promulgen G™, пропиленгликольмоностеарат, алюминий крахмал октенилсукцинат (Dry Flow Pure™) нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление лекарственной фазы: рН раствора гексиленгликоля в воде доводили до значения рН 4,0 при помощи фосфорной кислоты. Полученный раствор нагревали до температуры от 70°C до 72°C. К указанному раствору добавляли мометазона фуроат и фузидовую кислоту и растворяли при перемешивании.
3. Эмульгирование: лекарственную фазу добавляли к масляной фазе при перемешивании, поддерживая температуру от 70°C до 72°C, и затем гомогенизировали в течение 10 минут. После гомогенизации смешанную фазу медленно охлаждали, получая крем для местного применения от белого до не совсем белого цвета.
| Пример 2: Состав для местного применения с мометазона фуроатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 6,000 |
| Жидкий парафин | 6,000 | |
| Осветленный пчелиный воск | 1,500 | |
| Promulgen G | 4,000 | |
| Пропиленгликольмоностеарат | 2,000 | |
| Полисорбат 60 | 1,500 | |
| Цетостеариловый спирт | 6,000 | |
| Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 0,050 | |
| Бутилированный гидроксианизол (ВНА) | 0,050 | |
| II | Очищенная вода | 46,569 |
| III | Очищенная вода | 1,000 |
| Сорбат калия | 0,200 | |
| IV | Феноксиэтанол | 0,500 |
| V | Очищенная вода | 5,000 |
| Полисорбат 60 | 0,500 | |
| Глицерин | 8,000 | |
| Фузидовая кислота | 2,000 | |
| VI | Очищенная вода | 3,000 |
| Гексиленгликоль | 6,000 | |
| Раствор фосфорной кислоты (10%) | * | |
| Мометазона фуроат | 0,100 | |
| *количество, необходимое для доведения рН раствора гексиленгликоля в воде до значения pH 4,0, а затем для доведения конечного рН |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, жидкий парафин, осветленный пчелиный воск, Promulgen G™, пропиленгликольмоностеарат, полисорбат 60, цетостеариловый спирт нагревали до температуры в пределах 70-72°C. Добавляли бутилированный гидрокситолуол и бутилированный гидроксианизол.
2. Приготовление водной фазы: очищенную воду нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Фаза эмульгирования: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут.
4. Фаза мометазона фуроата: доводили pH раствора гексиленгликоля в воде до pH 4,0 при помощи фосфорной кислоты, после чего нагревали до температуры в пределах 70-72°C. Мометазона фуроат растворяли при перемешивании. Добавляли раствор лекарственного средства мометазона фуроата к эмульгированной фазе при 70°C.
5. Фаза фузидовой кислоты: брали очищенную воду и глицерин, и добавляли к ним полисорбат 60. Диспергировали фузидовую кислоту при перемешивании. Добавляли раствор фузидовой кислоты к эмульгированной фазе при 70°C.
6. Добавляли предварительно растворенный в воде сорбат калия к общему объему при 40°C и перемешивании.
7. Добавляли феноксиэтанол к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
Определенные физические параметры:
Описание: крем белого цвета
pH: от 5,0 до 5,5
| Пример 3: Состав для местного применения с мометазона фуроатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 6,000 |
| Светлый жидкий парафин | 6,000 | |
| Сорбитан моностеарат (SMS) | 2,000 | |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир ( Brij 58) | 2,000 | |
| Цетостеариловый спирт | 8,000 | |
| Осветленный пчелиный воск | 3,000 | |
| Бутилированный гидроксианизол (ВНА) | 0,050 | |
| Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 0,050 | |
| II | Очищенная вода | 52,069 |
| Глицерин | 8,000 | |
| III | Очищенная вода | 1,000 |
| Сорбат калия | 0,200 | |
| IV | Феноксиэтанол | 0,500 |
| V | Очищенная вода | 3,000 |
| Гексиленгликоль | 6,000 | |
| Фосфорная кислота (10 мас./об.%) | * | |
| Мометазона фуроат | 0,100 | |
| Фузидовая кислота | 2,000 | |
| *количество, необходимое для доведения рН раствора гексиленгликоля в воде до значения рН 4,0, а затем для доведения конечного рН |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, светлый жидкий парафин, сорбитанмоностеарат, полиоксил 20 цетиловый эфир (Polyoxyl 20 Cetyl Ether), цетостеариловый спирт, осветленный пчелиный воск нагревали до температуры в пределах 70-72°C. Добавляли бутилированный гидрокситолуол и бутилированный гидроксианизол.
2. Приготовление водной фазы: смесь очищенной воды и глицерина нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Фаза эмульгирования: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут.
4. Приготовление лекарственной фазы: рН раствора гексиленгликоля в воде доводили до значения рН 4,0 при помощи фосфорной кислоты. Полученный раствор нагревали до температуры от 70°C до 72°C. К указанному раствору добавляли мометазона фуроат и фузидовую кислоту и растворяли при перемешивании. Затем полученный раствор добавляли к эмульгированной фазе при 70°C.
5. Добавляли предварительно растворенный в воде сорбат калия к общему объему при 40°C и перемешивании.
6. Добавляли феноксиэтанол к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
Физические параметры:
Описание: крем белого цвета
рН: от 5,0 до 5,5
| Пример 4: Состав для местного применения с галобетазола пропионатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадии | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 4,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 1,800 | |
| Цетиловый спирт | 2,000 | |
| Цетостеариловый спирт | 8,000 | |
| Диметикон 350 | 0,500 | |
| Изопропилпальмитат | 5,500 | |
| Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 0,100 | |
| Феноксиэтанол | 0,700 |
| II | Очищенная вода | 58,626 |
| Сорбат калия | 0,200 | |
| III | Глицерин | 2,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 0,050 | |
| Вода | 0,750 | |
| Галобетазола пропионат | 0,050 | |
| IV | Глицерин | 6,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 0,200 | |
| Очищенная вода | 7,000 | |
| Фузидовая кислота | 2,000 | |
| V | Раствор фосфорной кислоты 10% | 0,524 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, часть полиоксил 20 цетиловый эфир, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, диметикон 350, изопропилпальмитат, бутилированный гидрокситолуол и феноксиэтанол нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление водной фазы: сорбат калия растворяли в воде и нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Эмульгирование: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут, после чего охлаждали.
4. Глицерин нагревали до 60°C, затем добавляли, полностью расплавляя, полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58), затем добавляли воду для поддержания температуры от 40°C до 42°C. При 42°C добавляли при перемешивании, полностью диспергируя, галобетазола пропионат.
5. Нагревали глицерин до 60°C, затем добавляли, полностью расплавляя, полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58), затем добавляли воду для поддержания температуры от 40°C до 42°C. При 42°C добавляли при перемешивании, полностью диспергируя, фузидовую кислоту.
6. Добавляли раствор галобетазола к общему объему при 50°C и перемешивании.
7. Добавляли раствор фузидовой кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании.
8. Добавляли 10% раствор фосфорной кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
Физические параметры:
Описание: крем белого цвета
pH при 25°C: от 4,5 до 6,0
| Пример 5: Состав для местного применения с галобетазола пропионатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 4,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 1,800 | |
| Цетиловый спирт | 2,000 | |
| Цетостеариловый спирт | 8,000 | |
| Диметикон 350 | 0,500 | |
| Изопропилпальмитат | 5,500 | |
| Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 0,100 | |
| Бензиловый спирт | 1,000 | |
| II | Очищенная вода | 63,320 |
| Сорбат калия | 0,200 | |
| III | Глицерин | 2,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 0,050 | |
| Вода | 0,750 | |
| Галобетазола пропионат (микронизированный) | 0,050 | |
| IV | Глицерин | 6,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 0,200 | |
| Очищенная вода | 2,000 | |
| Фузидовая кислота (микронизированная) | 2,000 | |
| V | Раствор фосфорной кислоты 10% | 0,530 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, часть полиоксиэтиленгликоля 20 цетилового эфира, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, диметикон 350, изопропилпальмитат и бензиловый спирт нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление водной фазы: сорбат калия растворяли в воде и нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Эмульгирование: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут, после чего охлаждали.
4. Глицерин нагревали до 60°C, затем добавляли, полностью расплавляя, полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58), и добавляли воду для поддержания температуры от 40°C до 42°C. При 42°C добавляли при перемешивании, полностью диспергируя, галобетазола пропионат.
5. Нагревали глицерин до 60°C, затем добавляли, полностью расплавляя, полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58), и добавляли воду для поддержания температуры от 40°C до 42°C. При 42°C добавляли при перемешивании, полностью диспергируя, фузидовую кислоту.
6. Добавляли раствор галобетазола к общему объему при 50°C и перемешивании.
7. Добавляли раствор фузидовой кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании.
8. Добавляли 10% раствор фосфорной кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
| Пример 6: Состав для местного применения с галобетазола пропионатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 4,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 2,000 | |
| Цетиловый спирт | 2,000 | |
| Цетостеариловый спирт | 8,000 | |
| Диметикон 350 | 0,500 | |
| Изопропилпальмитат | 6,000 | |
| Бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) | 0,100 | |
| Бензиловый спирт | 1,000 | |
| II | Очищенная вода | 63,350 |
| III | Диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (Transcutol Р) | 1,000 |
| Галобетазола пропионат | 0,050 | |
| IV | Гексиленглликоль | 5,000 |
| Глицерин | 4,000 | |
| Полисорбат 60 (Твин 60) | 1,000 | |
| Фузидовая кислота | 2,000 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, полиоксил 20 цетиловый эфир, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, диметикон 350, изопропилпальмитат, ВНТ и бензиловый спирт нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление водной фазы: воду нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Эмульгирование: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут, после чего охлаждали.
4. В отдельный контейнер помещали диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (Transcutol Р) и добавляли к нему при перемешивании галобетазола пропионат. Продолжали перемешивать в течение 5 минут для полного растворения и добавляли к общему объему при 50°C и перемешивании.
5. Нагревали гексиленликоль до 50°C, затем добавляли глицерин и полисорбат 60 (Твин 60) и поддерживали температуру в диапазоне 50°C-52°C. При 52°C добавляли при перемешивании, полностью растворяя, фузидовую кислоту. Добавляли раствор фузидовой кислоты к основному общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
| Пример 7: Состав для местного применения с галобетазола пропионатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Осветленный мягкий парафин | 9,000 |
| Цетостеариловый спирт | 10,000 | |
| Жидкий парафин | 7,000 | |
| Полисорбат 60 (Твин 60) | 2,000 | |
| Витамин E (в виде dl-альфа-токоферола ацетата) | 0,050 | |
| Бутилированный гидрокситолуол | 0,050 | |
| II | Очищенная вода | 57,580 |
| Сорбат калия | 0,270 | |
| III | Диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (Transcutol Р) | 1,000 |
| Галобетазола пропионат | 0,050 | |
| IV | Глицерин | 10,000 |
| Полисорбат 60 (Твин 60) | 1,000 | |
| Фузидовая кислота | 2,000 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: осветленный мягкий парафин, цетостеариловый спирт, жидкий парафин, полисорбат 60, витамин E и бутилированный гидрокситолуол нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление водной фазы: сорбат калия растворяли в воде и нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Эмульгирование: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут, после чего охлаждали.
4. В отдельный контейнер помещали диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (Transcutol Р) и добавляли к нему при перемешивании галобетазола пропионат. Продолжали перемешивать в течение 5 минут для полного растворения и добавляли к общему объему при 50°C и перемешивании.
5. Нагревали глицерин и полисорбат 60 (Твин 60) до 50°C, затем добавляли, полностью диспергируя, фузидовую кислоту. Добавляли дисперсию фузидовой кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
| Пример 8: Состав для местного применения с галобетазола пропионатом и фузидовой кислотой | ||
| Стадия | Компоненты | мас.% |
| I | Цетиловый спирт | 12,000 |
| Изопропилизостеарат (Prisorin 2021) | 3,000 | |
| Изопропилпальмитат | 2,000 | |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 2,000 | |
| Полиоксиэтилена (21) стеариловый эфир (Brij 721) | 3,000 | |
| II | Очищенная вода | 56,663 |
| III | Очищенная вода | 5,000 |
| Имидомочевина | 0,200 | |
| IV | Очищенная вода | 3,000 |
| Метилизотиазолинон & метилхлоризотиазолинон (Kathon CG) | 0,050 | |
| V | Глицерин | 8,000 |
| Полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) | 1,000 | |
| Фузидовая кислота (микронизированная) | 2,037 | |
| VI | Глицерин | 2,000 |
| Галобетазола пропионат (микронизированный) | 0,050 | |
| Итого | 100,000 |
Краткое описание процесса производства
1. Приготовление масляной фазы: нагретый цетостеариловый спирт, изопропилизостеарат, полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58), полиоксиэтилена (21) стеариловый эфир (Brij 721) нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
2. Приготовление водной фазы: часть воды нагревали до температуры в пределах 70-72°C.
3. Эмульгирование: добавляли масляную фазу к водной фазе при температуре от 70°C до 72°C и гомогенизировали в течение 15 минут, после чего охлаждали.
4. Добавляли к общему объему раствор имидомочевины в воде при 40°C-42°C и перемешивании.
5. Добавляли к общему объему дисперсию Kathon CG при 40°C-42°C и перемешивании.
6. Нагревали глицерин и полиоксил 20 цетиловый эфир (Brij 58) до 50°C, затем добавляли, полностью диспергируя, фузидовую кислоту. Добавляли дисперсию фузидовой кислоты к общему объему при 40°C и перемешивании.
7. В отдельный контейнер помещали глицерин и добавляли к нему при перемешивании галобетазола пропионат. Продолжали перемешивать в течение 5 минут для полного растворения и добавляли к общему объему при 40°C и перемешивании. Затем общий объем медленно охлаждали при перемешивании, получая крем.
Композиции согласно настоящему изобретению, Примеры 1 и 4, исследовали на клиническую эффективность на людях-добровольцах при показаниях согласно настоящему описанию.
Состав согласно настоящему изобретению оценивали на эффективность, безопасность и переносимость комбинированного крема мометазон 0,1 мас.% плюс фузидовая кислота 2 мас.%, Пример 1, по сравнению с кремом мометазона 0,1 мас.%, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с дерматозами, чувствительными к кортикостероидам. Комбинированный препарат мометазона и фузидовой кислоты согласно настоящему изобретению сравнивали с имеющимся в продаже препаратом Momate®, содержащим 0,1 мас.% мометазона фуроата, поставляемым в Индию, Малайзию и Филиппины фирмой Glenmark Pharmaceutical Ltd.
Проспективное, рандомизированное, мультицентровое, открытое исследование проводили на 50 пациентах мужского и женского пола (в постклимактерическом возрасте, подвергшихся хирургической стерилизации или применяющих надежный метод контрацепции) в возрасте от 12 до 65 лет. Продолжительность исследования составляла 3 недели, включая 2-недельный период активного лечения с предварительной 1-недельной фазой вымывания. У отобранных пациентов были клинически диагностированы чувствительные к кортикостероидам дерматозы с вторичными бактериальными инфекциями. Критериями исключения пациентов были беременность и кормление грудью, серьезные заболевания кожи, нарушения пигментации и обширное рубцевание в пораженных областях, гиперчувствительность к мометазону или фузидовой кислоте, или основе крема, состояния нарушенного иммунитета, пациенты с общими инфекциями, пациенты, принимавшие участие в исследованиях новых лекарственных средств в течение последних 6 месяцев, пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, печени, почек или сосудов головного мозга, злокачественные опухоли, хронические неконтролируемые общие заболевания, например диабет, гипертония, астма, коллагенозы, и т.д., или другие серьезные медицинские заболевания.
| План исследования | ||||
| Действие/наблюдение | Скрининговое | Посещение I | Посещение II | Посещение III |
| посещение (День - 7) | (начало отсчета / День 0) | (День 6-7) | (День 13-14) | |
| Демографические данные | X | |||
| История болезни и врачебный осмотр | X | |||
| Критерии включения/исключения | X | |||
| Информированное согласие | X | |||
| Клиническая оценка | X | X | X | X |
| Лабораторные и другие исследования | X | |||
| Введение исследуемого лекарства | X | X | X | |
| Побочные действия | X | X | X | |
| Соблюдение больным режима лечения | X | X | ||
| Общая оценка эффективности | X | X | ||
| Бактериологическое исследование | X | X |
Скрининговое посещение:
Записывали демографические данные и историю болезни пациентов, и проводили краткий врачебный осмотр. Пациентов набирали на основании критериев включения и исключения. Получали в письменном виде информированное согласие выбранных пациентов. Во время указанного посещения проводили клиническую оценку состояния перед исследованием, лабораторные исследования, рентген грудной клетки и ЭКГ. Пациенты проходили 1-недельный период вымывания, после которого начинали исследуемое лечение.
Оцененные параметры клинической эффективности:
Настоящее исследование проводили таким образом, чтобы наблюдать за клиническими признаками и симптомами, такими как шелушение, эритема, зуд, уплотнение/отек, боль, экссудация/образование корки, и сумма признаков/симптомов. Дополнительно наблюдали за тяжестью поражений, отделяемым из поражений, результатами бактериологического исследования и результатами бактериологического исследования, включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp, Enterobacteriaceae.
Исследуемое лечение
Пациенты получали крем мометазон 0,1% плюс фузидовая кислота 2%, наносимый на пораженную область/области дважды в сутки тонким слоем, с осторожным и полным втиранием, причем каждое нанесение разделялось интервалами примерно в 12 часов.
Полная общая оценка эффективности
В конце исследования проводили полную оценку эффективности медикамента как исследователем, так и пациентом.
Общая оценка терапевтом включала следующие параметры:
| Балл | Оценка |
| 1 | Полное излечение (100% ремиссия признаков и симптомов) |
| 2 | Отлично (90-99% улучшение) |
| 3 | Хорошо (75-89% улучшение) |
| 4 | Умеренно (50-74% улучшение) |
| 5 | Слабо (30-49% улучшение) |
| 6 | Без заметного улучшения (0-29%) |
| 7 | Хуже (<0%) |
Общая оценка пациентом
| Балл | Оценка |
| 1 | Значительно лучше |
| 2 | Несколько лучше |
| 3 | Так же |
| 4 | Несколько хуже |
| 5 | Значительно хуже |
Соблюдение больным режима лечения оценивали на посещениях II, III и IV путем непосредственного опроса пациентов.
Результаты исследования:
Собирали данные исследования для оценки эффективности комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% (Пример 1 настоящего изобретения) по сравнению с кремом мометазона 0,1 мас.%, Momate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами, и анализировали полученные данные при помощи непараметрического критерия. Все критерии были двусторонними, принимали уровень значимости p<0,05.
В Таблице 1 показано, что в начале отсчета средний балл оценки у пациентов, получавших лечение композицией согласно Примеру 1 настоящего изобретения, и у пациентов, получавших лечение кремом Momate®, составлял 2,25 и 2,60 соответственно, то есть был одинаковым, и различие не было статистически значимым. По окончании лечения средний балл в группе из Примера 1 снизился на 78,6%, что было значительно больше по сравнению с 61,2% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для эритемы среди пациентов, получавших лечение согласно Примеру 1 настоящего изобретения, снизился на 83,7%, что было значительно больше по сравнению с 58,3% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для зуда в группе из Примера 1 снизился на 75,3%, что было значительно больше по сравнению с 57,4% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для уплотнения/отека в группе из Примера 1 снизился на 80,6%, что было значительно больше по сравнению с 52,5% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для боли в группе из Примера 1 снизился на 82,4%, что было значительно больше по сравнению с 61,2% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для экссудации в группе из Примера 1 снизился на 76,2%, что было значительно больше по сравнению с 56,4% для группы Momate®. По окончании лечения средний балл для суммы признаков/симптомов в группе из Примера 1 снизился на 79,6%, что было значительно больше по сравнению с 58,1% для группы Momate®.
| Таблица 2: Результаты изменений тяжести поражений для комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% (Пример 1 настоящего изобретения) по сравнению с кремом мометазона 0,1 мас.%, Momate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами | ||||||
| Таблица 2 | Изменения тяжести поражений среди двух групп | |||||
| Пример 1 | Momate® | |||||
| тяжесть | начало отсчета (N=25) No.% | день 6-7 (N=25) No.% | день 13-14 (N=25) No.% | начало отсчета (N=26), No.% | день 6-7 (N=26) No.% | день 13-14 (N=26) No.% |
| легкие | 05 (20,0) | 08 (32,0) | *22 (88,0) | 06 (23,1) | 07 (26,9) | 12 (46,2) |
| умеренные | 10 (40,0) | 12 (48,0) | 02 (08,0) | 09 (34,6) | 11 (42,3) | 09 (34,6) |
| тяжелые | 10 (40,0) | 05 (20,0) | 01 (04,0) | 11 (42,3) | 08 (30,8) | 05 (19,2) |
| По критерию хи-квадрат | ||||||
| *P<0,05 значимый |
В настоящем исследовании в обеих группах на начало отсчета наблюдалась тяжесть поражений от легкой до умеренной в 72,1-80,0% всех случаев. По окончании лечения в группе Примера 1 в 88,0% всех случаев наблюдалась легкая тяжесть поражений, что было значимо низким по сравнению с 46,2% в группе Momate®.
| Таблица 3: | ||||||
| Результаты изменений отделяемого из поражений для комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% (пример 1 настоящего изобретения) по сравнению с кремом мометазона 0,1 мас.%, Momate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами | ||||||
| Таблица 3 | Изменения отделяемого из поражений среди двух групп | |||||
| Пример 1 | Momate® | |||||
| Тип отделяемого | начало отсчета (N=25) No.% | день 6-7 (N=25) No.% | день 13-14 (N=25), No.% | начало отсчета (N=26) No.% | день 6-7 (N=26), No.% | день 13-14 (N=26), No.% |
| отсутствует | -(-) | *07 (28,0) | 16 (64,0) | -(-) | 03 (11,5) | 06 (23,1) |
| серозное | 04 (16,0) | *10 (40,0) | 06 (24,0) | 05 (19,2) | 06 (23,1) | 09 (34,6) |
| гнойное | 14 (56,0) | 05 (20,0) | *02 (08,0) | 15 (57,7) | 12 (46,2) | 07 (26,9) |
| слизисто-гнойное | 07 (28,0) | 03 (12,0) | *01 (04,0) | 06 (23,1) | 05 (19,2) | 04 (15,4) |
| По критерию хи-квадрат | ||||||
| *P<0,05 значимый |
В данной группе на начало отсчета в 80,8-84,0% из всех исследуемых случаев наблюдался гнойный или слизисто-гнойный тип отделяемого из поражений. После лечения в течение 6-7 дней в группе Примера 1 в 68,0% от общего числа случаев наблюдалось серозное отделяемое или отсутствие отделяемого, что было значительно выше по сравнению с 34,6% в группе Momate®. По окончании лечения в группе Примера 1 в 12,0% от общего числа случаев наблюдался гнойный или слизисто-гнойный тип отделяемого, что было значительно ниже по сравнению с 42,3% в группе Momate®.
Бактериологические данные в настоящем исследовании показали, что в обеих группах на начало отсчета наблюдался значительный рост бактерий в 80,8-88,0% от общего числа случаев. В обеих группах были выделены обычные бактерии: Staphylococcus aureus, Streptococcus spp, после них Epidermidis и Proteus spp. По окончании лечения у пациентов, получавших лечение согласно Примеру 1 настоящего изобретения, только в 16,0% случаев наблюдался значительный рост, что было значительно ниже по сравнению с 57,5% в группе, получавшей крем Momate®. При общей оценке эффективности лечения терапевтом в группе из Примера 1 в 76,0% от общего числа случаев было показано полное излечение или 90-99% излечения по сумме признаков и симптомов, что было значительно выше по сравнению с 23,1% в группе Momate®. При общей оценке эффективности лечения пациентами в группе из Примера 1 в 80,0% от общего числа случаев было показано значительное улучшение, что было значительно выше по сравнению с 23,1% в группе Momate®.
Также состав согласно настоящему изобретению оценивали на эффективность, безопасность и переносимость комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 1, при лечении пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами с вторичными бактериальными инфекциями. Проспективное, рандомизированное, одноцентровое, открытое исследование проводили в одном центре на 25 пациентах мужского и женского пола (в постклимактерическом возрасте, подвергшихся хирургической стерилизации или применяющих надежный метод контрацепции) в возрасте от 12 до 65 лет. Продолжительность исследования составляла 3 недели, включая 2-недельный период активного лечения, предваряемый 1-недельной фазой вымывания. Параметры эффективности включали изменения в средних баллах по шелушению, эритеме, зуду/чесотке, уплотнению/отеку, боли, экссудации/образованию корки, сумме признаков/симптомов, тяжести поражений, отделяемом из поражений, полной общей оценке эффективности терапевтом/пациентом, и наблюдение за появившимися за время лечения побочными действиями. Данные исследования собирали и анализировали результаты при помощи непараметрического критерия. Все критерии были двусторонними, принимали уровень значимости p<0,05.
В группе настоящего исследования средний балл по сумме симптомов составлял 12,97 на начало отсчета. После лечения в течение 6-7 дней средний балл значительно снизился, т.е. на 42,5%. После 13-14 дней падение среднего балла составило 82,7% от начала отсчета.
Приведенные результаты показывают, что как средние баллы по признакам/симптомам, так и общие баллы значительно снизились (р<0,05) после 1-й недели, и значимое снижение продолжалось до двух недель (p<0,05).
| Таблица 5: | |||
| Результаты изменений тяжести поражений для комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% (Пример 1 настоящего изобретения) для лечения пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами с вторичными бактериальными инфекциями | |||
| Таблица 5: результаты изменений тяжести поражений | |||
| тяжесть | начало отсчета (N=25), No.% | день 6-7 (N=25), No.% | день 13-14 (N=25), No.% |
| легкие | 04 16,0 | *07 28,0 | *20 80,0 |
| умеренные | 09 36,0 | *14 56,0 | 03 12,0 |
| тяжелые | 12 48,0 | 04 16,0 | 02 08,0 |
| По критерию хи-квадрат | |||
| *P<0,05 значимый |
В Таблице 5 показано, что на начало отсчета в 52,0% всех случаев в исследовании наблюдались поражения легкой или умеренной степени тяжести. После лечения в течение 6-7 дней в 84,0% всех случаев наблюдалась легкая или умеренная тяжесть поражений, что представляло собой заметное изменение, и различие было значимым. По окончании лечения в 80,0% случаев наблюдалась легкая степень поражений, что было значимым отличием от начала отсчета.
| Таблица 6: | |||
| Результаты изменений отделяемого из поражений для комбинированного крема мометазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% (пример 1 настоящего изобретения) для лечения пациентов с чувствительными к кортикостероидам дерматозами с вторичными бактериальными инфекциями | |||
| Таблица 6: результаты изменения отделяемого из поражений | |||
| тип отделяемого | день 3 (N=25), No.% | день 6-7 (N=25), No.% | день 13-14 (N=25), No.% |
| отсутствует | 06 24,0 | *17 68,0 | |
| серозное | 05 20,0 | 11 44,0 | 04 16,0 |
| гнойное | 14 56,0 | *06 24,0 | 03 12,0 |
| слизисто-гнойное | 06 24,0 | *02 08,0 | 01 04,0 |
| По критерию хи-квадрат | |||
| *P<0,05 значимый |
В Таблице 6 показано, что на начало отсчета в 80,0% всех случаев в исследовании наблюдалось отделяемое из поражений гнойного или слизисто-гнойного типа. После лечения в течение 6-7 дней только в 32,0% всех случаев наблюдался тот же тип отделяемого из поражений, что статистически значимо отличалось от начала отсчета. По окончании лечения в 68,0% случаев отделяемое отсутствовало, и в 16,0% наблюдалось серозное отделяемое.
На начало отсчета в 88,0% от общего числа случаев наблюдался значительный рост бактерий. Из них в 56,0% был обнаружен Staphylococcus aureus, в 20,0% Streptococcus spp, и в 8,0% Staphylococcus epidermidis. По окончании лечения рост наблюдался только в 8,0% случаев. Наблюдалось значительное снижение (92%) бактериального роста по сравнению с началом отсчета (P<0,05). Согласно оценкам терапевта в 32,0% всех случаев в исследовании наблюдалась 100% ремиссия признаков и симптомов, в 44,0% было показано улучшение на 90-99%, и еще в 20,0% случаев было показано умеренное улучшение. Согласно оценкам пациентов в 84,0% всех случаев в исследовании наблюдалось значительное улучшение, и в 16,0% наблюдалось некоторое улучшение после лечения.
Доказано, что лечение комбинированным кремом мометазона фуроата 0,1 мас.%, и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 1 настоящего изобретения, эффективно в 100% случаев, при этом в 96% случаев наблюдалось заметное улучшение или полное излечение симптомов, в оставшихся 4% случаев также наблюдалось умеренное улучшение. Можно сделать вывод о том, что полученные результаты превосходят результаты, полученные Javier PR et al 1986 (Ref: Javier PR, Ortiz M, Torralba L, Montinola FL, Ke ML, Canete R. Fusidic acid/betamethasone in infected dermatoses--a double-blind comparison with neomycin/betamethasone. Br J Clin Pract. 1986; 40:235-8), для комбинированного крема бетаметазон 0,1% плюс фузидовая кислота 2%, где эффективность была заметна в 85% случаев. Доказано, что комбинированный крем мометазона фуроата 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 1 настоящего изобретения, также эффективен для уничтожения бактериальных организмов в 92% случаев. Указанные результаты, как обнаружено, превосходят результаты, полученные Hjorth N, et al 1985 (Ref: Hjorth N, Schmidt H, Thomsen K.. Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema. Pharmatherapeutica. 1985; 4:126-31.), где бактериологическое излечение составляло 67%, и Javier PR et al 1986, где бактериологическое излечение составляло 78%. Лечение комбинированным кремом мометазона фуроата 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% согласно настоящему изобретению обеспечивает быструю, лучшую эффективность и безопасную переносимость.
Состав согласно настоящему изобретению оценивали на эффективность, безопасность и переносимость комбинированного крема галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, по сравнению с кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.% Halbate®, продаваемым фирмой Glenmark Pharmaceutical Ltd. в Индии, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами.
Проспективное, рандомизированное, мультицентровое, открытое исследование проводили на 25 пациентах мужского и женского пола (в постклимактерическом возрасте, подвергшихся хирургической стерилизации или применяющих надежный метод контрацепции) в возрасте от 12 до 65 лет. Продолжительность исследования составляла 3 недели, включая 2-недельный период активного лечения, предваряемый 1-недельной фазой вымывания. У отобранных пациентов были клинически диагностированы неинфицированные дерматозы. Критериями исключения пациентов были беременность и кормление грудью, серьезные заболевания кожи, нарушения пигментации и обширное рубцевание в пораженных областях, гиперчувствительность к галобетазолу или клобетазолу или салициловой кислоте или основе мази, состояния нарушенного иммунитета, пациенты с общими инфекциями, пациенты, принимавшие участие в исследованиях новых лекарственных средств в течение последних 6 месяцев, пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца, печени, почек или сосудов головного мозга, злокачественные опухоли, хронические неконтролируемые общие заболевания, например диабет, гипертония, астма, коллагенозы, и т.д., или другие серьезные медицинские заболевания.
| План исследования | ||||
| Действие/наблюдение | Скрининговое | Посещение I | Посещение II | Посещение III |
| посещение (День - 7) | (начало отсчета/День 0) | (День 6-7) | (День 13-14) | |
| Демографические данные | X | |||
| История болезни и врачебный осмотр | X | |||
| Критерии включения/исключения | X | |||
| Информированное согласие | X | |||
| Клиническая | X | X | X | X |
| оценка | ||||
| Лабораторные и другие исследования | X | |||
| Введение исследуемого лекарства | X | X | X | |
| Побочные действия | X | X | X | |
| Соблюдение больным режима лечения | X | X | ||
| Общая оценка эффективности | X | X | ||
| Бактериологическое исследование | X | X |
Скрининговое посещение:
Записывали демографические данные и историю болезни пациентов, и проводили краткий врачебный осмотр. Пациентов набирали на основании критериев включения и исключения. Получали в письменном виде информированное согласие выбранных пациентов. Во время указанного посещения проводили клиническую оценку состояния перед исследованием, лабораторные исследования, рентген грудной клетки и ЭКГ. Пациенты проходили 1-недельный период вымывания, после которого начинали исследуемое лечение.
Оцененные параметры клинической эффективности:
Настоящее исследование разрабатывали таким образом, чтобы наблюдать за клиническими признаками и симптомами, такими как шелушение, эритема, зуд, уплотнение/отек, боль, экссудация/образование корки, и сумма признаков/симптомов. Дополнительно наблюдали за тяжестью поражений, отделяемым из поражений, результатами бактериологического исследования и результатами бактериологического исследования включая Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus spp, Enterobacteriaceae.
Исследуемое лечение
Пациенты получали комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% или крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% в соответствии со случайным распределением, путем нанесения на пораженные области дважды в сутки тонким слоем, с осторожным и полным втиранием, причем каждое нанесение разделялось интервалами примерно в 12 часов.
Полная общая оценка эффективности
В конце исследования проводили полную оценку эффективности медикамента как исследователем, так и пациентом.
Общая оценка терапевтом включала следующие параметры:
| Балл | Оценка |
| 1 | полное излечение (100% ремиссия признаков и симптомов) |
| 2 | отлично (90-99% улучшение) |
| 3 | хорошо (75-89% улучшение) |
| 4 | умеренно (50-74% улучшение) |
| 5 | слабо (30-49% улучшение) |
| 6 | без заметного улучшения (0-29%) |
| 7 | хуже (<0%) |
| Общая оценка пациентом | |
| Балл | Оценка |
| 1 | значительно лучше |
| 2 | несколько лучше |
| 3 | так же |
| 4 | несколько хуже |
| 5 | значительно хуже |
Соблюдение больным режима лечения оценивали на посещениях II, III и IV путем непосредственного опроса пациентов.
Результаты исследования:
Собирали данные исследования для оценки эффективности комбинированного крема галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4 настоящего изобретения, по сравнению с кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.%, Halbate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами, и анализировали полученные данные при помощи непараметрического критерия. Все критерии были двусторонними, принимали уровень значимости p<0,05.
В Таблице 1A показано, что, по окончании лечения, средний балл шелушения среди пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, составлял 80,5%, что было значительно выше по сравнению с 60,3% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®. По окончании лечения средний балл для эритемы у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 83,5%, что было значительно выше по сравнению с 60,8% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®. По окончании лечения средний балл зуда у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 78,2%, что было значительно выше по сравнению с 53,4% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®. По окончании лечения средний балл уплотнения/отека у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 82,9%, что было значительно выше по сравнению с 46,2% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®. По окончании лечения средний балл для боли у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 80,1%, что было значительно выше по сравнению с 57,2% у пациентов, получавших крем галобетазола. По окончании лечения средний балл для экссудации у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 73,2%, что было значительно выше по сравнению с 55,6% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®. По окончании лечения средний балл по сумме признаков и симптомов у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4, снизился на 80,9%, что было значительно выше по сравнению с 55,9% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®.
| Таблица 2А: | ||||||
| Результаты изменений тяжести поражений для комбинированного крема галобетазола и фузидовой кислоты (Пример 4 настоящего изобретения) по сравнению с кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.%, Halbate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами | ||||||
| Таблица 2А | Изменения тяжести поражений среди двух групп | |||||
| Пример 4 | Halbate® | |||||
| тяжесть | начало отсчета (N=28) No.% | день 6-7 (N=28) No.% | день 13-14 (N=28), No.% | начало отсчета (N=27), No.% | день 6-7 (N=27), No.% | день 13-14 (N=27) No.% |
| легкие | 04 (14,2) | 08 (28,6) | *22(78,7) | 05 (18,6) | 06 (22,2) | 10 (37,0) |
| умеренные | 12 (42,9) | 13 (46,4) | 04 (14,2) | 11 (40,7) | 12 (44,5) | 11 (40,8) |
| тяжелые | 12 (42,9) | 07 (25,0) | 02 (07,1) | 11 (40,7) | 09 (33,3) | 06 (22,2) |
По окончании лечения у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола и фузидовой кислоты, Пример 4 настоящего изобретения, в 78,7% от общего числа случаев наблюдались поражения легкой степени тяжести, что было значительно выше по сравнению с 37,0% у пациентов, получавших крем галобетазола, Halbate®.
| Таблица 3A: | ||||||
| Результаты изменений отделяемого из поражений для комбинированного крема галобетазола и фузидовой кислоты (Пример 4 настоящего изобретения) по сравнению с кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.%, Halbate®, для предотвращения вторичных бактериальных инфекций у пациентов с неинфицированными дерматозами | ||||||
| Таблица 3A | Изменения отделяемого из поражений среди двух групп | |||||
| Пример 4 | Halbate® | |||||
| Тип отделяемого | начало отсчета (N=28) No.% | день 6-7 (N=28) No.% | день 13-14 (N=28), No.% | начало отсчета (N=27) No.% | день 6-7 (N=27) No.% | день 13-14 (N=27), No.% |
| отсутствует | 23 (82,2) | 24 (85,7) | *22 (78,5) | 23 (85,2) | 13 (48,2) | *06 (22,2) |
| серозное | 05 (17,8) | 04 (14,3) | 04 (14,3) | 04 (14,8) | 06 (22,2) | 10 (37,0) |
| гнойное | 00 (00) | 00 (00) | *01 (03,6) | 00 (00) | 6 (22,2) | *08 (29,7) |
| слизисто-гнойное | 00 (00) | 00 (00) | 01 (03,6) | 00 (00) | 02 (7,4) | 03 (11,1) |
| По критерию хи-квадрат | ||||||
| *P<0,05 значимый |
Полученные результаты показывают, что у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.%, и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, по сравнению с пациентами, получавшими крем галобетазола пропионата 0,05%, Halbate®, наблюдалось значительное снижение (p<0,05) как средних баллов по симптомам/признакам, так и общих баллов по прошествии 1-й недели, и значимо продолжалось в течение двух недель (p<0,05). В обеих группах на начало отсчета не наблюдалось отделяемого гнойного или слизисто-гнойного типа. По окончании лечения гнойное или слизисто-гнойное отделяемое у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% наблюдалось в 7,2% от общего числа случаев, что было значительно ниже по сравнению с 40,8% пациентов, получавших крем галобетазола пропионата 0,05%, Halbate® (p<0.05). В обеих группах на начало отсчета в 89,2-92,5% от общего числа случаев наблюдался значительный рост бактерий, и между группами не было значимой разницы. Обычными выделенными бактериями в обеих группах были Staphylococcus aureus. По окончании лечения у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, только в 7,2% от общего числа случаев наблюдался значительный рост, что было значимо гораздо ниже по сравнению с 55,6% у пациентов, получавших Halbate® (p<0,05). При общей оценке эффективности лечения терапевтом у пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, в 78,6% от общего числа случаев наблюдалось полное излечение по сумме признаков и симптомов, что было значительно выше по сравнению с 26,0% пациентов, получавших Halbate® (p<0,05). При общей оценке эффективности лечения пациентами в группе пациентов, получавших комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, в 78,6% от общего числа случаев наблюдалось значительное улучшение, что было значительно выше по сравнению с 25,9% в группе, получавшей Halbate® (p<0,05).
Также состав согласно настоящему изобретению оценивали на эффективность, безопасность и переносимость комбинированного крема галобетазола 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, при лечении пациентов с инфицированными дерматозами. Проспективное, рандомизированное, одноцентровое, открытое исследование проводили в одном центре на 25 пациентах мужского и женского пола (в постклимактерическом возрасте, подвергшихся хирургической стерилизации или применяющих надежный метод контрацепции) в возрасте от 12 до 65 лет, с клинически диагностированными инфицированными дерматозами с вторичными бактериальными инфекциями, подтвержденными лабораторной оценкой (окрашивание по Грамму и высев). Пациентам, удовлетворяющим критериям отбора, после получения у них информированного согласия, назначали лечение комбинированным кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, местно ежедневно каждые 12 часов в течение 2 недель. Продолжительность исследования составляла 3 недели, включая 2-недельный период активного лечения, предваряемый 1-недельной фазой вымывания. Параметры эффективности включали изменения в средних баллах по шелушению, эритеме, зуду/чесотке, уплотнению/отеку, боли, экссудации/образованию корки, общему баллу признаков/симптомов, тяжести поражений, отделяемому из поражений, полной общей оценке эффективности терапевтом/пациентом, и наблюдения за появившимися за время лечения побочными действиями. Данные исследования собирали и анализировали результаты при помощи непараметрического критерия. Все критерии были двусторонними, принимали уровень значимости p<0,05.
| Таблица 4А: | ||||||
| Результаты оценки клинических симптомов для комбинированного крема галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, при лечении пациентов с инфицированными дерматозами | ||||||
| Таблица 4А | Средний общий балл 
|
|||||
| Показания | Действие на шелушение | Действие на эритему | Действие на зуд | |||
| Продолжительность в днях | Пример 4 | % изменений | Пример 4 | % изменений | Пример 4 | % изменений |
| начало отсчета | 2,39±0,69 | 2,44±0,79 | 2,30±0,90 | |||
| 6-7 | *1,69±0,53 | 29,3 | *1,19±0,70 | 51,2 | *1,22±0,64 | 46,9 |
| 13-14 | *0,33±0,48 | 86,2 | *0,28±0,50 | 88,5 | *0,49±0,53 | 78,7 |
| Показания | Действие на уплотнение/отек | Действие на боль | Действие на экссудацию | |||
| Продолжительность в днях | Пример 4 | % изменений | Пример 4 | % изменений | Пример 4 | % изменений |
| начало отсчета | 2,13±0,75 | 2,33±0,83 | 1,61±0,74 | |||
| 6-7 | *1,12±0,66 | 47,4 | 1,21±0,67 | 48,1 | *0,85±0,49 | 47,2 |
| 13-14 | *0,51±0,59 | 76,1 | *0,42±0,60 | 81,9 | *0,36±0,48 | 77,6 |
| По знаково-ранговому критерию Уилкоксона | ||||||
| *P<0,05 от базового значимый |
В настоящем исследования средний балл по сумме симптомов составлял 13,20 на начало отсчета. После лечения в течение 6-7 дней показано значительное уменьшение среднего балла, т.е. 44,8%. После 13-14 дней падение среднего балла составило 81,9% от начала отсчета.
| Таблица 5А: | |||
| Результаты изменений тяжести поражений для комбинированного крема галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, при лечении пациентов с инфицированными дерматозами | |||
| Таблица 5А: результаты изменений тяжести поражений | |||
| Тяжесть | Начало отсчета (N=28), No.% | День 6-7 (N=28), No.% | День 13-14 (N=28), No.% |
| легкие | 05 17,9 | *09 32,1 | *23 82,1 |
| умеренные | 10 35,7 | *13 46,5 | 03 10,8 |
| тяжелые | 13 46,4 | 06 21,4 | 02 07,1 |
| По критерию хи-квадрат | |||
| *Р<0,05 значимый |
В Таблице 5А показано, что на начало отсчета в 53,6% всех случаев в исследовании наблюдались поражения от легкой до умеренной степени тяжести. После лечения в течение 6-7 дней в 78,6% всех случаев наблюдалась легкая или умеренная тяжесть поражений, что представляло собой заметное изменение, и различие было значимым. По окончании лечения в 82,1% случаев наблюдалась легкая степень поражений, что было значимым отличием от начала отсчета.
| Таблица 6A: | |||
| Результаты изменений в отделяемом из поражений для комбинированного крема галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, при лечении пациентов с инфицированными дерматозами | |||
| Таблица 6А: результаты изменения отделяемого из поражений | |||
| Тип отделяемого | день 3 (N=28), No. % | день 6-7 (N=28), No.% | день 13-14 (N=28), No.% |
| отсутствует | 07 25,0 | *19 67,9 | |
| серозное | 06 21,4 | 11 39,3 | 05 17,9 |
| гнойное | 15 53,6 | *07 25,0 | 02 07,1 |
| слизисто-гнойное | 07 25,0 | *03 10,7 | 02 07,1 |
| По критерию хи-квадрат | |||
| *Р<0,05 значимый |
В Таблице 6А показано, что на начало отсчета в 78,6% всех случаев в исследовании наблюдалось отделяемое из поражений гнойного или слизисто-гнойного типа. После лечения в течение 6-7 дней только в 35,7% всех случаев наблюдался тот же тип отделяемого из поражений, что статистически значимо отличалось от начала отсчета. По окончании лечения после лечения согласно Примеру 4 в 67,9% случаев отделяемое отсутствовало, и в 17,9% наблюдалось серозное отделяемое.
Полученные результаты показали, что в случае лечения комбинированным кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, Пример 4, наблюдалось значительное уменьшение (p<0,05) как средних баллов по признакам/симптомам, так и общим баллам, по прошествии 1-й недели, и значимо продолжалось в течение двух недель (p<0.05) при лечении пациентов с инфицированными дерматозами. На начало отсчета в 82,1% от общего числа случаев наблюдался значительный рост бактерий. Из них в 46,4% обнаружен Staphylococcus aureus, в 1,4% Streptococcus spp и в 7,1% Proteus spp. По окончании лечения рост наблюдался только в 10,7% случаев, что значительно ниже, чем на начало отсчета. Наблюдалось значительное снижение (89,3%) бактериального роста по сравнению с началом отсчета (P<0,05). Доказано, что комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% согласно настоящему изобретению был эффективен в 100% случаев, причем в 92,9% случаев показано заметное улучшение или полное излечение симптомов, а в оставшихся 7,1% случаев также показано умеренное улучшение. Только в 6,7% от общего числа случаев наблюдались побочные действия. Из них в каждом отдельном случае наблюдалось жжение, раздражение и сухость кожи. В обоих случаях, которые исчезли в процессе лечения, наблюдалась легкая или умеренная тяжесть побочных действий. Доказано, что комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% согласно настоящему изобретению был эффективен в 100% случаев, причем в 92,9% случаев показано заметное улучшение или полное излечение симптомов, а в оставшихся 7,1% случаев также показано умеренное улучшение.
Полученные результаты превосходят результаты, полученные Javier PR et al 1986 (Ref: Javier PR, Ortiz M, Torralba L, Montinola FL, Ke ML, Canete R. Fusidic acid/betamethasone in infected dermatoses-a double-blind comparison with neomycin/betamethasone. Br J Clin Pract. 1986; 40:235-8), с фиксированной дозой комбинированного крема бетаметазона 0,1 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.%, где эффективность была заметна в 85% случаев. В исследовании галобетазола пропионата 0,05 мас.% Kantor et al 1991 (Ref: Kantor I, Cook PR, Cullen SI, et al. Double-blind bilateral paired comparison of 0.05% halobetasol propionate cream and its vehicle in patients with chronic atopic dermatitis and other eczematous dermatoses. J Am Acad Dermatol 1991 Dec; 25 (6 Pt2): 1184-6), у пациентов с атопическим дерматитом и другими экзематозными дерматозами, показано отличное или хорошее клиническое улучшение в 87% случаев. Также доказано, что комбинированный крем галобетазола пропионата 0,05 мас.% и фузидовой кислоты 2 мас.% согласно настоящему изобретению эффективно уничтожает бактериальные организмы в 89,3% случаев. Обнаружено, что полученные результаты превосходят результаты, полученные Hjorth N, et al 1985 (Ref: Hjorth N, Schmidt H, Thomsen K.. Fusidic acid plus betamethasone in infected or potentially infected eczema. Pharmatherapeutica. 1985; 4:126-31), где бактериологическое излечение составило 67% и Javier PR et al 1986, где бактериологическое излечение составило 78%.
Терапия комбинированным кремом галобетазола пропионата 0,05 мас.%, и фузидовой кислоты 2 мас.% согласно настоящему изобретению обеспечивает быструю, лучшую эффективность и безопасную переносимость.
Следует понимать, что в варианты реализации, описанные в настоящем документе, могут быть внесены различные изменения. Поэтому приведенное выше описание не следует рассматривать как ограничение, а только лишь как иллюстрации предпочтительных вариантов реализации. Например, функции, описанные выше и реализованные в качестве наилучшего образа действия согласно настоящему изобретению, приведены только в иллюстративных целях. Специалист в данной области может применить другие компоновки и способы, не выходя за рамки объема и сущности настоящего изобретения.
1. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая фузидовую кислоту в диапазоне от 1 мас.% до 5 мас.% и мометазона фуроат в диапазоне от 0,05 мас.% до 2 мас.% и фармацевтически приемлемый носитель для применения при лечении или предотвращении воспалительного дерматоза, связанного с вторичной бактериальной инфекцией у пациента.
2. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 2 мас.% фузидовой кислоты, 0,1 мас.% мометазона фуроата, при этом указанный дерматоз представляет собой инфицированную экзему.
3. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение мометазона фуроата к фузидовой кислоте находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:20.
4. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что массовое соотношение мометазона фуроата к фузидовой кислоте находится в диапазоне от 1:10 до 1:20.
5. Фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая фузидовую кислоту в диапазоне от 1 мас.% до 5 мас.% и галобетазола пропионат в диапазоне от 0,01 мас.% до 2 мас.% и фармацевтически приемлемый носитель для применения при лечении или предотвращении воспалительного дерматоза, связанного с вторичной бактериальной инфекцией у пациента.
6. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.5, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит 2 мас.% фузидовой кислоты, 0,05 мас.% галобетазола пропионата, причем указанную композицию применяют для предотвращения вторичной бактериальной инфекции при неинфицированном дерматозе и/или лечения чувствительного к стероидам инфицированного дерматоза у пациента.
7. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.5, отличающаяся тем, что массовое соотношение галобетазола пропионата к фузидовой кислоте находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:100.
8. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.7, отличающаяся тем, что массовое соотношение галобетазола пропионата к фузидовой кислоте находится в диапазоне от 1:30 до 1:50.
9. Способ лечения или предотвращения инфицированной экземы, включая вторично инфицированный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит и псориаз, у пациента, причем указанный способ включает местное нанесение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.1-4.
10. Способ предотвращения вторичной бактериальной инфекции у пациента с неинфицированным дерматозом, причем указанный способ включает местное нанесение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.5-8.
11. Способ лечения чувствительного к стероидам инфицированного дерматоза, включая вторично инфицированный контактный дерматит, аллергический контактный дерматит, атопический дерматит и псориаз, у пациента, причем указанный способ включает местное нанесение указанному пациенту фармацевтической композиции по любому из пп.5-8.
