Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров



Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров
Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров

 


Владельцы патента RU 2470930:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского" (RU)

Изобретение относится к области органической химии и конкретно к способу получения 3-алкил (арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров общей формулы I, где R=С110-алкил или арил; R1=атом водорода или С14 алкил, который заключается в том, что 2-ацилтиофены общей формулы II подвергают взаимодействию с диметилформамидом и фосфорилхлоридом, а образующиеся при этом 2-алкил(арил)-3-хлор-3-(2-тиенил)акрилальдегид общей формулы III подвергают взаимодействию с эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии основания, гидролизом полученных таким образом эфиров общей формулы I, где R имеет вышеуказанные значения, a R1=C1-C4 алкил, получают 3-алкил-2,2'-битиофен-5-карбоновые кислоты, где R1 = атом водорода. Технический результат - разработан более простой способ получения соединений формулы I, которые могут использоваться в синтезе сольватохромных и термохромных дендримеров, олиготиофенов с настраиваемыми электрическими и оптическими свойствами. 4 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии и конкретно к способу получения 2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров общей формулы I:

где R=C110 - алкил или арил; R1 = атом водорода, C1-C4 алкил, которые используются в синтезе сольватохромных и термохромных дендримеров, олиготиофенов с настраиваемыми электрическими и оптическими свойствами (Jaafari, A. Synthesis and optical properties of novel 1,3-propanedione bearing oligothiophene substituents [Text] / A.Jaafari, V.Ouzeau, M.Ely, F.Rodriguez, K.Chane-ching, A.Yassar, J.J.Aaron // Synthetic Metals - 2004 - Vol.147 - p.183-189).

К синтезу 2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров известно два основных подхода. Первый из них основан на введении функциональной группы в положение 5 замещенного 2,2'-битиофена (Hiroyuki, H. Syntheses and properties of unsymmetrically substituted bi- and quaterthiophenes [Text] / H.Hiroyuki, U.Yoshiyuki, Y.Hiroki, K.Haruki, O.Juro // Bull. Chem. Soc. Japan- 1998 - Vol.71. - Is.2 - p.483-496; Osterod, F. Luminescent supramolecular assemblies based on hydrogen-bonded complexes of stilbenecarboxylic acids and dithieno[3,2-b:2',3'-d]thiophene-2-carboxylic acids with a tris(imidazoline) base [Text] / F.Osterod, L.Peters, A.Kraft, T.Sano, J.J.Morrison, N.Feeder, A.B.Holmes // Journal of Materials Chemistry - 2001 - Vol.11 - Is.6 - p.1625-1633). Примером первого подхода является способ получения 4',5'-дизамещенных 2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот, основанный на введение карбоксильной группы в молекулу 4,5-дизамещенных 2,2'-битиофенов (Mitschkei, U. Synthesis and Characterization of Mixed Oligoheterocycles Based on End-capped Oligothiophenes [Text] / U.Mitschke, E.M.Osteritz, M.Sokolowski, P.Bäuerle // Chem. Eur. J - 1998. - Vol.4 - p.2211-2224) последовательным действием бутил лития, а затем углекислого газа. Этот способ не позволяет получать 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновые кислоты и их эфиры, не замещенные в положении (5'), поскольку методы селективного введения функциональной группы в положение (5) 3-алкил(арил)-2,2'-битиофенов не известны.

Второй подход основан на формировании битиофеновой системы реакциями кросс-сочетания (Price, S. White Identification and optimisation of a series of substituted 5-pyridin-2-yl-thiophene-2-hydroxamic acids as potent histone deacetylase (HDAC) inhibitors [Text] / S.Price, W.Bordogna, R.Braganza, R.J.Bull, H.J.Dyke, S.Gardan, M.Gill, N.V.Harris, R.A.Heald, M.Heuvel, P.M.Lockey, J.Lloyd, A.G.Molina, A.G.Roach, F.Roussel, J.M.Sutton // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2007 - Vol.17 - p.363-369; Zambianchi, M. Microwave-Assisted Synthesis of Thiophene Fluorophores, Labeling and Multilabeling of Monoclonal Antibodies, and Long Lasting Staining of Fixed Cells [Text] / M.Zambianchi, F.Maria, A.Cazzato, G.Gigli, M.Piacenza, F.Sala, G.Barbarella // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - Vol.131. - p.10892-1090). Этот подход используется для получения эфиров 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты формулы 1. Он заключается в том, что на первой стадии синтеза путем взаимодействия 3-бромтиофена с гексилмагний бромидом в среде абсолютного эфира получают 3-гексилтиофеп с выходом 71%, на второй стадии синтеза, реакцией N-бромсукцинимида и с 3-гексилтиофенов получают 2-бром-3-гексилтиофен с выходом 85%, третья стадия реакции заключается во взаимодействии 2-бром-3-гексилтиофена вначале с литий диизопропиламида, а затем с сухим льдом при температуре -78°С. Образующуюся при этом 4-гексил-3-бромтиофен-2-карбоновую кислоту используют на четвертой стадии реакции, представляющей собой ее этерификацию полученной тиофенкарбоновой кислоты метанолом при кипячении с выходом 84%. Пятой стадией реакции является реакция 5-бром-4-гексилтиофен-2-карбоной кислоты с 2-(трибутилстанил)тиофеном с выходом 71% (Zhang, Y. Synthesis, Optical, and Electrochemical Properties of a New Family of Dendritic Oligothiophenes [Text] / Y.Zhang, C.Zhao, J.Yang, M.Kapiamba, O.Haze, L.J.Rothberg, M.Ng // J. Org. Chem. - 2006. - Vol.71. - p.9475-9483). Исходный 3-бромтиофен получают дегалогенированием с выходом 90% цинком в уксусной кислоте 2,3,5-трибромтиофена, образующегося при бромировании тиофена с выходом 75-85% (Organic Syntheses. Vol.44. J. Wiley & Sons, 1964, p.10; S.Gronowitz and A.-B.Hörnfeldt. Thiophenes. Elsevier, 2004, p.643).

Недостатками этого способа являются:

- многостадийность процесса;

- высокие временные затраты;

- невысокий выход целевого продукта;

- использование дорогостоящих и токсичных реагентов (таких как 2-(трибутилстанил)тиофен, литийдиизопропиламид).

Задачей настоящего изобретения является расширить область возможных продуктов, при этом исключив недостатки существующего метода получения 3-алкил-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров. Изобретение направлено на изыскание метода синтеза 2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров, совмещающего малое число стадий, низкие материальные и временные затраты и высокий выход целевого продукта.

Эта задача достигается настоящим способом получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что 2-ацилтиофены общей формулы II:

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с диметилформамидом и фосфорилхлоридом. Образующиеся при этом 2-алкил(арил)-3-хлор-3-(2-тиенил)акрилальдегид общей формулы III:

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии основания. Выход полученных продуктов составляет на первой стадии 64-79%, на второй 75-84%. Карбоновые кислоты I (R1=H) получают щелочным гидролизом соответствующих эфиров (R1=Et) с выходом 93-94%. Исходные 2-ацилтиофены могут быть получены реакцией тиофена с соответствующими карбоновыми кислотами в присутствии трифторуксусного ангидрида и фосфорной кислоты (Galli, С. Acylation f Arenes and Heteroarenes with in situ Generated Acyl Tryfluoroacetates [Text] / C.Galli // Synthesis Communications. - 1979. - Vol.9. - p.303-304) с выходами 77-82%, либо взаимодействием тиофена и галогенангидридов карбоновых кислот в присутствии кислот Льюиса (Pomonis, J. G. Mono-, di-, and trisubstituted acyl and alkyl thiophenes. I. Synthesis, ultraviolet, and proton magnetic resonance spectra. [Text] / J.G.Pomonis, C.L.Fatland, Taylor F.R. J. Chem. Eng. Data, 1976, 21 (2), p.233) с выходами 85-90%.

Существенным отличием данного способа изобретения от ранее известных является формирование нового тиофенового цикла на последней стадии синтеза эфиров 3-алкил (арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот I.

Строение полученных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектров, данными ЯМР 1Н и 13С. Соединения общей формулы I могут быть использованы для получения сопряженных полимеров с настраиваемыми электрическими и оптическими свойствами (Jaafari, A. Synthesis and optical properties of novel 1,3-propanedione bearing oligothiophene substituents [Text] / A.Jaafari, V.Ouzeau, M.Ely, F.Rodriguez, K.Chane-ching, A.Yassar, J.J.Aaron // Synthetic Metals. - 2004. - Vol.147. - p.183-189), а также сольватохромных и термохромных материалов (Zhang, Y. Synthesis, Optical, and Electrochemical Properties of a New Family of Dendritic Oligothiophenes [Text] / Y.Zhang, С.Zhao, J.Yang, M.Kapiamba, O.Haze, L.J.Rothberg, M.Ng // J. Org. Chem. - 2006 - Vol.71. - p.9475-9483).

Сущность изобретения раскрывается в следующих примерах:

Пример 1.

а) Получение 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]октаналя.

К раствору 1,25 г (5.9 ммоль) 1-(тиофен-2-ил)октан-1-она в 80 мл безводного N,N-диметилформамида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляли 3.55 г (23.1 ммоль) фосфорилхлорида так, чтобы температура была 0-5°С. После добавления всего POCl3 реакционную массу перемешивали при температуре 0-5°С в течение 1 часа и, затем, нагревали до 65°С, перемешивали в течение 5 ч и выливали, при перемешивании, в раствор, содержащий: насыщенный водный раствор ацетата натрия (200 мл), лед (50 г) и воду (300 мл). Затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2*30 мл) и изобутанолом (2*30 мл). Объединенные органические фракции объединяли и отгоняли растворитель. Остаток сушили в вакуумном эксикаторе с сульфатом магния (безводным) и затем очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 1.07 г (70%) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]октаналя.

Найдено, %: С - 60.56; Н - 6.71; C13H17ClOS

Вычислено, %: С - 60.80; Н - 6.67

ИК спектр, (ν, см-1): 1669.0 (С=O); 1567.4 (С=С)

Спектр ЯМР 1H спектр преобладающего изомера (CDCl3, δ, м.д.): 0.89 (m, 3H, СН3); 1.25-1.51 (m, 8H, (СН2)4); 2.57 (t, 3J=7.6 Hz, 2Н, =С-СН2-); 7.04-7.06 (dd., 3J=3.8, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-3-Н); 7.18-7.19 (d, 3J=3.8 Hz, 1Н, Thi-4-Н); 7.55-7.56 (d, 3J=5.1 Hz, 1Н, Thi-5-Н); 9.67 (s, 1Н, СНО).

Спектр ЯМР 1H спектр минорного изомера (CDCl3, δ, м.д.): 0.89 (m, 3H, СН3); 1.25-1.51 (m, 8Н, (СН2)4); 2.33 (t, 2Н, 3J=7.6 Hz,=С-СН2-); 7.14 (t., 1H, 3J=4.5 Hz Thi-3-Н); 7.18-7.19 (d, 3J=3.8 Hz, 1Н, Thi-4-Н); 7.58-7.59 (d, 3J=5.1 Hz, 1Н, Thi-5-Н); 10.35 (s, 1Н, СНО).

Спектр ЯМР 13С преобладающего изомера (CDCl3, δ, м.д.): 14.08 (СН3); 22.58, 27.72, 28.55, 29.39, 31.59 ((CH2)5); 118.04 (3-С1С=); 127.07 (3(С)-Thi); 130.57 (5(С)-Thi); 132.35 (4(С)-Thi); 141.64 (2-=С(СНО)(С6Н13)); 189.86 (1-СНО).

б) Получение этилового эфира 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты. К раствору этилата натрия в спирте, приготовленному из 20 мл этанола и 0.11 г (5.0 ммоль) натрия, при комнатной температуре перемешивали в течение 10 мин, добавляли 0.60 г (5.0 ммоль) этил меркаптоацетата и 1.05 г (4.1 ммоль) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]октаналя. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 20 мл безводного ацетона и фильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 1.04 г (79%) этилового эфира 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 63.50; Н - 6.83 C17H22O2S2

Вычислено, %: С - 63.32; Н - 6.88

ИК спектр, (ν, см-1): 1703.0 (С=O).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 0.88 (t, 3J=6.5 Hz, 3H, СН3); 1.24-1.39 (m, 7H, СН3 (СН2)3); 1.60-1.67 (dt, 2Н, 3J=15.2 Hz, 3J=7.5 Hz) 2.74 (t, 2H, 3J=7.3 Hz, Thi-CH2); 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H, OCH2); 7.08 (dd, 3J=3.6, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-4'-H); 7.20 (d, J=3.6 Hz, 1Н, Thi-3'-H); 7.37 (d, J=5.1 Hz, 1Н, Thi-5'-H); 7.62 (s, 1H, Thi-4-Н).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 14.06 (СН3); 14.38 (СН3); 22.58, 29.12, 29.22, 30.42, 31.60 ((СН2)5); 61.12 (O-СН2); 126.52 (3'(С)- Thi); 126.94 (5'(С)-Thi); 127.59 (4'(С)-Thi); 130.74 (2(С)-Thi); 135.19 (5(С)-Thi); 135.82 (4(С)-Thi); 137.79 (2'(С)-Thi); 140.05 (3(С)-Thi); 162.21 (СО).

в) Получение метилового эфира 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К раствору метилата натрия в спирте, приготовленному из 15 мл метанола и 0.11 г (5.0 ммоль) натрия, при комнатной температуре перемешивали в течение 10 мин, добавляли 0.53 г (5.0 ммоль) метил меркаптоацетата и 1.05 г (4.1 ммоль) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]октаналя. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 20 мл безводного ацетона и фильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 0.95 г (75%) метилового эфира 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 62.50; Н - 6.50 C16H20O2S2

Вычислено, %: С - 62.30; Н - 6.54

ИК спектр, (ν, см-1): 1704.1 (С=O).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.25-1.39 (m, 7H, СН3 (СН2)3); 1.61-1.68 (dt, 2H, 3J=15.1 Hz, 3J=7.4 Hz) 2.76 (t, 2H, 3J=7.3 Hz, Thi-CH2); 4.36 (s, 3H, ОСН3); 7.10 (dd, 3J=3.6, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-4'-H); 7.23 (d, J=3.6 Hz, 1Н, Thi-3'-Н); 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1Н, Thi-5'-H); 7.64 (s, 1H, Thi-4-Н).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 14.60 (СН3); 18.38 (O-СН3); 22.85, 29.32, 29.72, 31.42, 31.69 ((СН2)5); 126.32 (3'(С)-Thi); 126.99 (5'(С)-Thi); 127.57 (4'(С)-Thi); 130.70 (2(С)-Thi); 135.49 (5(С)-Thi); 135.72 (4(С)-Thi); 137.52 (2'(С)- Thi); 140.12 (3(С)- Thi); 162.24 (С=O).

г) Получение 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К смеси 0.48 г (1.5 ммоль) этилового эфира 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты с 2.0 мл этилового спирта добавляли раствор 0.40 г (7.1 ммоль) гидроксида калия в 4.0 мл этилового спирта. После чего смесь кипятили 3 часа. Растворитель отгоняли, полученную массу растворяли в 150 мл дистиллированной воды и доводили рН до 2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из метилового спирта. Получали 0.41 г (94%) 3-гексил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 61.30; Н - 6.10 C15H18O2S2

Вычислено, %: С - 61.19; Н - 6.16

ИК спектр, (ν, см-1): 1673.1 (С=O); 2250-3400 (O-Н).

Спектр ЯМР 1H ((CDCl3), δ, м. д.): 0.92 (m, 3Н, СН3); 1.23-1.41 (m, 6Н, 3СН2); 1.47 (dt, 2H, 3J=13.7, 3J=6.4 Hz, 2-CH2); 2.54 (m, 2Н, Thi-CH2); 6.64-6.65 (dd, 1Н, 3J=5.2, 3J=3.6 Hz, Thi-4'-Н); 6.81-6.83 (dd, 1Н, 3J=5.2, 4J=1.0 Hz, Thi-3'-Н); 6.99-7.01 (dd, 1Н, 3J=3.6, 4J=1.0 Hz, Thi-5'-Н); 7.70 (s, 1Н, Thi-4-Н); 12.30 (s, 1Н, ОН).

Спектр ЯМР 13С, ((CDCl3), δ, м.д.): 14.34 (СН3), 23.09, 29.44, 29.76, 29.96, 30.01, 30.57, 32.30 (9СН2), 126.93 (3'(С)-Thi), 126.93 (5'(С)-Thi), 127.53 (4'(С)-Thi), 130.26 (2(С)-Thi), 135.25 (5(С)-Thi), 137.91 (4(С)-Thi), 140.10 (2'(С)-Thi), 140.58 (3(С)-Thi), 168.31 (С=O).

Пример 2.

а) Получение 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]додеканаля.

К раствору 1.57 г(5.9 ммоль)1-(тиофен-2-ил)додекан-1-она в 100 мл безводного N,N-диметилформамида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляли 3.55 г (23.1 ммоль) фосфорилхлорида так, чтобы температура была 0-5°С. После добавления всего POCl3 реакционную массу перемешивали при температуре 0-5°С в течение 1 часа и, затем, нагревали до 65°С, перемешивали в течение 5 ч и выливали, при перемешивании, в раствор, содержащий: насыщенный водный раствор ацетата натрия (200 мл), лед (50 г) и воду (400 мл). Затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2*30 мл) и изобутанолом (2*30 мл). Объединенные органические фракции объединяли и отгоняли растворитель. Остаток сушили в вакуумном эксикаторе с сульфатом магния (безводным) и затем очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 1.41 г (76%) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]додеканаля.

Найдено, %: С - 65.30; Н - 8.00 C17H25ClOS

Вычислено, %: С - 65.26; Н - 8.05

ИК спектр, (ν, см-1): 1668.6 (C=O); 1601.0 (C=C).

Спектр ЯМР 1H спектр преобладающего изомера (CD3CN, δ, м.д.): 0.88 (m, 3H, СН3); 1.22-1.49 (m, 16Н, (CH2)8); 2.53 (m, 2H, =C-CH2-); 7.09-7.11 (dd., 3J=3.6, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-3-H); 7.28-7.29 (dd, 3J=3.6 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-4-Н); 7.70-7.72 (dd, 3J=5.1 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-5-Н); 9.60 (s, 1Н, CHO).

Спектр ЯМР 1H спектр минорного изомера (CD3CN, δ, м.д.): 0.88 (m, 3H, СН3); 1.22-1.49 (m, 16Н, (CH2)8); 2.53 (m, 2H, =C-CH2-); 7.17-7.19 (dd., 3J=3.8, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-3-H); 7.58-7.59 (dd, 3J=3.8 Hz, 4J=1.2 Hz, 1Н, Thi-4-Н); 7.72-7.74 (dd, 3J=5.1 Hz, 4J=1.2 Hz, 1Н, Thi-5-Н); 10.30 (s, 1Н, CHO).

Спектр ЯМР 13С преобладающего изомера (CD3CN, δ, м.д.); 14.36 (СН3); 23.35, 28.36, 29.05, 30.01, 30.19, 30.25, 32.60 ((СН2)9); 128.33 (3(С)-Thi); 132.07 (5(С)-Thi); 133.84 (4(С)-Thi); 138.75 (3-ClC=); 142.36 (2-=C(СНО)(С6Н13)); 190.40 (1-СНО).

б) Получение этилового эфира 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К раствору этилата натрия в спирте, приготовленному из 20 мл этанола и 0.11 г (5.0 ммоль) натрия, при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин, добавляли 0.60 г (5.0 ммоль) этил меркаптоацетата и 1.28 г (4.1 ммоль) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]додеканаля. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 20 мл безводного ацетона и фильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель:бензол). Получали 1.26 г (81%) этилового эфира 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 66.65; Н - 7.92 C21H30O2S2

Вычислено, %: С - 66.62; Н - 7.99

ИК спектр, (ν, см-1): 1702.6 (С=O).

Спектр ЯМР 1Н (C6D6, δ, м.д.): 0.92 (m, 3H, СН3); 1.01 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, ОСН2СН3); 1.20-1.33 (m, 14H, (СН2)7); 1.48 (dt, 3J=14.8 Hz, 3J=7.4 Hz, 3H, 2-CH2); 2.59 (m, 2H, Thi-СН2); 4.10 (q, 3J=7.1 Hz, 2H, OCH2); 6.65-6.68 (dd, 3J=3.6, 3J=5.2 Hz, 1H, Thi-4'-Н); 6.81-6.82 (dd, 3J=5.2, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-3'-H); 7.02-7.03 (dd, 3J=3.6, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-5'-H); 7.75 (s, 1H, Thi-4-Н).

Спектр ЯМР 13С (C6D6, δ, м.д.): 14.29 (СН3); 14.33 (СН3); 23.08, 29.47, 29.74, 29.94, 29.99, 30.67, 32.29 ((СН2)9); 61.00 (O-СН2); 126.60 (3'(С)-Thi); 127.21 (5'(С)-Thi); 128.53 (4'(С)-Thi); 131.77 (2(C)-Thi); 135.56 (5(С)-Thi); 136.12 (4(С)-Thi); 137.91 (2'(С)- Thi); 140.32 (3(С)-Thi); 161.86 (С=O).

в) Получение 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К смеси 0.57 г (1.5 ммоль) этилового эфира 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты с 2.0 мл этилового спирта добавляли раствор 0.40 г (7.1 ммоль) гидроксида калия в 4.0 мл этилового спирта. После чего смесь кипятили 3 часа. Растворитель отгоняли, полученную массу растворяли в 150 мл дистиллированной воды и доводили рН до 2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из метилового спирта. Получали 0.50 г (96%) 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 65.30; Н - 7.37 C19H26O2S2

Вычислено, %: С - 65.10; Н - 7.48

ИК спектр, (ν, см-1): 1671.0 (С=O); 2250-3300 (O-Н).

Спектр ЯМР 1H ((CDCl3), δ, м. д.): 0.93 (m, 3 Н, СН3); 1.22-1.47 (m, 14 Н, 7CH2); 1.45 (dt, 2H, 3J=13.8, 3J=6.4 Hz, 2-CH2); 2.55 (m, 2 Н, Thi-CH2); 6.64-6.66 (dd, 1Н, 3J=5.1, 3J=3.6 Hz, Thi-4'-H); 6.80-6.82 (dd, 1Н, 3J=5.1, 4J=1.0 Hz, Thi-3'-H); 6.99-7.00 (dd, 1Н, 3J=3.6, 4J=1.0, Thi-5'-H); 7.72 (s, 1Н, Thi-4-Н); 12.14 (s, 1Н, ОН).

Спектр ЯМР 13С, ((CDCl3), δ, м. д.): 14.34 (СН3), 23.09, 29.44, 29.76, 29.96, 30.01, 30.57, 32.30 (9СН2), 126.93 (3'(С)-Thi), 126.93 (5'(С)-Thi), 127.53 (4'(С)-Thi), 130.26 (2(С)-Thi), 135.25 (5(С)-Thi), 137.91 (4(С)-Thi), 140.10 (2'(C)-Thi), 140.58 (3(С)-Thi), 168.31 (С=О).

Пример 3.

а) Получение 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]пропаналя.

К раствору 0.83 г (5.9 ммоль) 1-(тиофен-2-ил)пропан-1-она в 20 мл безводного N,N-диметилформамида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляли 3.55 г (23.1 ммоль) фосфорилхлорида так, чтобы температура была 0-5°С. После добавления всего POCl3 реакционную массу перемешивали при температуре 0-5°С в течение 1 часа и, затем, нагревали до 65°С, перемешивали в течение 5 ч и выливали, при перемешивании, в раствор, содержащий: насыщенный водный раствор ацетата натрия (200 мл), лед (50 г) и воду (100 мл). Затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2*30 мл) и изобутанолом (3*30 мл). Объединенные органические фракции объединяли и отгоняли растворитель. Остаток сушили в вакуумном эксикаторе с сульфатом магния (безводным) и затем очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 0.70 г (64%) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]додеканаля.

Найдено, %: С - 51.51; Н - 3.77 C8H7ClOS

Вычислено, %; С - 51.48; Н - 3.78

ИК спектр, (ν, см-1): 1669.6 (С=O); 1595.1 (С=С).

Спектр ЯМР 1H спектр преобладающего изомера ((CD3)2СО, δ, м.д.): 1.96 (s, 3H, СН3); 7.09-7.11 (dd, 3J=3.6, 3J=5.1 Hz, 1Н, Thi-3-Н); 7.33-7.34 (dd, 3J=3.6, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-4-H); 7.76-7.78 (dd, 4J=1.2, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-5-Н); 9.60 (s, 1Н, СНО).

Спектр ЯМР 1Н спектр минорного изомера ((CD3)2СО, δ, м.д.): 2.04 (s, 3H, СН3); 7.20-7.21 (dd, 3J=3.9, 3J=5.1 Hz, 1Н, Thi-3-Н); 7.65-7.66 (dd, 3J=3.9, 4J=1.1 Hz, 1H, Thi-4-Н); 7.82-7.84 (dd, 3J=5.1 Hz, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-5-Н); 10.27 (s, 1Н, CHO).

Спектр ЯМР 13С преобладающего изомера ((CD3)2СО, δ, м.д.): 13.99 (СН3); 128.19 (3(С)-Thi); 131.89 (5(С)-Thi); 133.62 (4(С)-Thi); 137.93 (2-=С(СНО)(СН3)); 138.33 (3-ClC=); 145.99 (2(С)-Thi); 189.49 (1-СНО).

б) Получение этилового эфира 3-метил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К раствору этилата натрия в спирте, приготовленному из 18 мл этанола и 0.10 г (4.5 ммоль) натрия, при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин, добавляли 0.54 г (4.5 ммоль) этил меркаптоацетата и 0.69 г (3.7 ммоль) 2-[хлор(тиофен-2-ил)метилиден]додеканаля.. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 20 мл безводного ацетона и фильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель:бензол). Получали 0.77 г (82%) этилового эфира 3-децил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

Найдено, %: С - 57.20; Н - 4.74 C12H12O2S2

Вычислено, %: С - 57.11; Н - 4.79

ИК спектр, (ν, см-1): 1693.8 (C=O).

Спектр ЯМР 1H ((CD3)2СО, δ, м.д.): 1.27 (t, 3J=7.1 Hz, 3H, ОСН2 CН 3); 2.33 (s, 3H, Thi- CН 3); 4.22-4.27 (q, 3J=7.1 Hz, 2H, OCH2); 7.10-7.12 (dd, 3J=3.7, 3J=5.2 Hz, 1H, Thi-4'-H); 7.27-7.29 (dd, 3J=3.7, 4J=1.1 Hz, 1H, Thi-3'-H); 7.52-7.54 (m, 2H, Thi-5'-H, Thi-4-Н).

Спектр ЯМР 13С ((CD3)2СО, δ, м.д.): 12.59 (СН3); 13.54(СН3); 59.66 (О-CH2); 125.75 (3'(С)-Thi); 125.81 (5'(С)-Thi); 126.85 (4'(С)- Thi); 129.10 (2(С)-Thi); 133.38 (3(С)-Thi); 133.98 (5(С)-Thi); 135.98 (4(С)-Thi); 136.70 (2'(С)-Thi); 160.15 (С=O).

Пример 4.

а) Получение 2-фенил-3-хлор-3-(тиофен-2-ил)проп-2-еналя.

К раствору 1.19 г(5.9 ммоль)2-фенил-1-(тиофен-2-ил)этанона в 80 мл безводного N,N-диметилформамида при перемешивании и охлаждении на ледяной бане добавляли 3.55 г (23.1 ммоль) фосфорилхлорида так, чтобы температура была 0-5°С. После добавления всего POCl3 реакционную массу перемешивали при температуре 0-5°С в течение 1 часа и, затем, нагревали до 65°С, перемешивали в течение 5 ч и выливали, при перемешивании, в раствор, содержащий: насыщенный водный раствор ацетата натрия (200 мл), лед (50 г) и воду (300 мл). Затем экстрагировали диэтиловым эфиром (2*30 мл) и изобутанолом (3*30 мл). Объединенные органические фракции объединяли и отгоняли растворитель. Остаток сушили в вакуумном эксикаторе с сульфатом магния (безводным) и затем очищали колоночной хроматографией (силикагель:бензол). Получали 1.16 г (79%) 2-фенил-3-хлор-3-(тиофен-2-ил)проп-2-еналя. Тпл=44-45°С.

Найдено, %: С - 62.80; Н - 3.63 C13H9ClOS

Вычислено, %: С - 62.78; Н - 3.65

ИК спектр, (ν, см-1): 1669.7 (С=O); 1562.8 (С=С).

Спектр ЯМР 1H спектр преобладающего изомера (CDCl3, δ, м.д.): 7.11-7.46 (m, 7H, Thi-3,4-Н, Ph-2, 3, 4, 5-H); 7.64-7.65 (dd, 3J=5.1, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-4-Н); 9.90 (s, 1H, СНО).

Спектр ЯМР 1H спектр минорного изомера (CDCl3, δ, м.д.): 6.91-6.93 (dd, 3J=4.0, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-3-Н); 7.12-7.46 (m, 7H, Thi-4,5-Н, Ph-2, 3, 4, 5-H); 10.55 (s, 1Н, СНО).

Спектр ЯМР 13С преобладающего изомера (CDCl3, δ, м.д.): 127.44-133.29 (3, 4, 5(С)-Thi, 2, 3, 4, 5, 6(C)-Ph); 134.19 (2-=С(СНО)(СН3)); 138.48 (3-ClC=); 140.97 (1(С)-Ph); 146.63 (2(С)-Thi); 189.39 (1-СНО).

б) Получение этилового эфира 3-фенил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты.

К раствору этилата натрия в спирте, приготовленному из 20 мл этанола и 0.11 г (5.0 ммоль) натрия, при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 мин, добавляли 0.60 г (5.0 ммоль) этил меркаптоацетата и 1.02 г (4.1 ммоль) 2-фенил-3-хлор-3-(тиофен-2-ил)-проп-еналя. Реакционную массу кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель упаривали, остаток растворяли в 20 мл безводного ацетона и фильтровали через складчатый фильтр. Фильтрат сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли, остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель: бензол). Получали 1.08 г (84%) этилового эфира 3-фенил-2,2'-битиофен-5-карбоновой кислоты. Тпл=55-56°С.

Найдено, %: С -70.01; Н - 4.47 C17H14O2S2

Вычислено, %: С - 69.94; Н - 4.49

ИК спектр, (ν, см-1): 1690.1 (С=O).

Спектр ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.38 (t, 3J=7.1 Hz, 3Н, CН 3); 4.34-4.39 (q, 3J=7.1 Hz, 2H, OCH2); 6.92-6.95 (dd, 3J=3.7, 3J=5.1 Hz, 1H, Thi-4'-Н); 7.04-7.05 (dd, 3J=3.7, 4J=1.2 Hz, 1H, Thi-3'-H); 7.22-7.23 (dd, 3J=5.1, 4J=1.2 Hz, 1Н, Thi-5'-H), 7.31-7.39 (m, 5H, Ph-2, 3, 4, 5, 6-H) 7.73 (s, 1H, Thi-4-Н).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 14.37 (СН3); 61.27 (O-СН2); 126.93 (3'(С)-Thi); 127.35 (5'(С)-Thi); 127.47 (4(C)-Ph); 127.90 (4'(С)-Thi); 128.55 (3,5(C)-Ph); 129.31 (2,6(C)-Ph); 131.17(2(C)-Thi); 135.04 (1(C)-Ph); 135,45 (5(C)-Thi); 136.17 (4(C)-Thi); 138.49 (2'(С)-Thi); 139.34 (3(С)-Thi); 162.06 (С=O).

Способ получения 3-алкил(арил)-2,2'-битиофен-5-карбоновых кислот и их эфиров общей формулы I

где R=C110-алкил или арил; R1=атом водорода, С14 алкил, заключающийся в том, что 2-ацилтиофены общей формулы II

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с диметилформамидом и фосфорилхлоридом, а образующиеся при этом 2-алкил(арил)-3-хлор-3-(2-тиенил)акрилальдегид общей формулы III

где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эфиром тиогликолевой кислоты в присутствии основания, гидролизом полученных таким образом эфиров общей формулы I, где R имеет вышеуказанные значения, a R114 алкил, получают 3-алкил-2,2'-битиофен-5-карбоновые кислоты, где R имеет вышеуказанные значения, а R1=атом водорода.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным индола или их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (1) где значения R1, R2 , m приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к способу получения 2,3-дизамещенных индолов общей формулы (I): где способ включает стадии: а) введения в реакцию броминдола (i): с диалкоксибораном в присутствии лиганда, палладиевого катализатора, предпочтительно выбранного из Pd(OAc) 2, PdCl2, PdBr2, Pd2(dba) 3, Pd2(dba)3.CHCl3, [Pd(ally)Cl] 2; Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(PhCN) 2Cl2, Pd/C и капсулированного Pd и основания с получением соединения общей формулы ii; или, альтернативно, введения в реакцию соединения (i) с соединением магния, содержащим 3 алкильные группы, с последующей обработкой боратом с получением соединения приведенной выше общей формулы ii; b) введения в реакцию продукта, полученного на стадии (а), с: R2-Hal с получением соединения общей формулы I, где R означает (С1-С6)алкил; R2 означает: , , , , , , , , , ;R3 означает циклопентил: Х означает карбоксиметил; Hal означает Вr или I; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (1) в свободной форме или форме соли. .

Изобретение относится к новому соединению формулы А , значения радикалов R1, R2, R3, R4, R5, R25, R26, U, Т, W, V, Y такие, как указано в пункте 1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым производным 2,6-замещенных-4-монозамещенных аминопиримидинов формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами антагониста рецептора простагландина D2.

Изобретение относится к новым двузамещенным фенилпирролидинам формулы (2): любым его стереоизомерам, или любым смесям его стереоизомеров, или его N-оксидам, или их фармацевтически приемлемым солям, где Ar означает фенил; R1 означает F, Cl; R2 означает F и Cl; R3 означает Н, Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, втор-Bu, трет-Bu, циклопропилметила, CFH2CH2CH2-, CF2HCH 2CH2-, CF3CH2CH2 -, аллила и СН3ОСН2СН2-; X означает F, ОН; при условии что, когда X означает ОН, R3 не означает Н

Изобретение относится к новым 2-гетероарил-замещенным производным бензотиофена и бензофурана и терапевтическим применениям таких соединений

Изобретение относится к применению соединений формулы (I) (где R1, R2, X, Y и n принимают значения, указанные в формуле изобретения) или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарств для лечения заболеваний, связанных с биологической функцией рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine associated receptors), а именно депрессии, тревожных расстройств, биполярного расстройства, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, расстройств, вызванных стрессом, психотических расстройств, шизофрении, неврологических заболеваний, болезни Паркинсона, нейродегенеративных расстройств, болезни Альцгеймера, эпилепсии, мигрени, злоупотребления веществами, вызывающими зависимость, метаболических расстройств, расстройств приема пищи, диабета, диабетических осложнений, ожирения, дислипидемии, расстройств потребления и ассимиляции энергии, расстройств и нарушений температурного гомеостаза, нарушений сна и циркадного ритма и сердечно-сосудистых заболеваний

Изобретение относится к области органического синтеза, конкретно к способу получения 2-(2-тиенил)-3-алкил пирролов и их N-винильных производных общей формулы 1 и 2, где Alk - любой алкильный заместитель линейного строения

Изобретение относится к циклическим индол-3-карбоксамидам формулы (I) или его физиологически приемлемым солям формулы (I): где значения A, R, R10, R 20, R30, R40, n, p и q определены в п
Наверх