Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения



Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения
Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения

 


Владельцы патента RU 2470936:

ДЖЕНЕНТЕК, ИНК. (US)
Ф. Хоффманн-Ля Рош АГ (CH)

Изобретение относится к соединениям формул Ic-d, где X представляет собой О или S; R1 выбран из -(CR14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)nOR10, -C(=Y)NR10Rn, -С(=O)NR12(CR14R15)mNR10RH, -NHR12, С1С12алкила, C2-C8 алкенила, C3-C6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С49 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и С16 алкила; тог представляет собой группу морфолина, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, а также к его фармацевтически приемлемым солям. Полученные соединения являются полезными для модулирования активности липидных киназ, включая PI3K, и для лечения расстройств, таких как рак, опосредованных липидными киназами. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 468 пр.

 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Эта непредварительная заявка, поданная в соответствии с 37 CFR § 1,53(b), заявляет приоритет в соответствии с 35 USC §119(e) предварительной заявки США, серийный № 60/873422, поданной 7 декабря 2006 года, которая включена посредством ссылки во всей полноте.

Область изобретения

Настоящее изобретение, в основном, относится к соединениям, обладающим противораковой активностью и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют активность PI3 киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего или соответствующих патологических состояний.

Предпосылки изобретения

Фосфатидилинозитол (далее сокращенно указан как "PI") является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль в межклеточной сигнальной трансдукции. Передача клеточного сигнала через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды участвует в различных клеточных процессах, например, злокачественном преобразовании, передаче сигнала фактора роста, воспалении и иммунитете (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Фермент, ответственный за генерирование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также указана как PI 3-киназа или PI3K), изначально был идентифицирован как активность, связанная с вирусными онкопротеинами и тирозинкиназами рецептора фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу кольца инозитола (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).

Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку кольца инозитола (Whitman et al (1988) Nature, 332:664). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), образованные PI3-киназами, действуют как вторичные мессенджеры, осуществляя рекрутинг киназ липидсвязывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (PH)), например, как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt к плазменной мембране, приводя Akt в контакт с PDK1, который является ответственным за активацию Akt. Опухоль-супрессорная фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует как отрицательный регулятор активации Akt. PB-киназы Akt и PDK1 играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферации, выживания, апоптоз и подвижность и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).

Основной изоформой PI3-киназы в раковых заболеваниях является PI3-киназа Класса I, p1 10 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы участвуют в сердечно-сосудистых и иммуно-воспалительных заболеваниях (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).

Путь PI3 киназа/Akt/PTEN является привлекательной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, поскольку можно ожидать, что такие средства будут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность к цитотоксическим средствам в раковых клетках. Были сообщения об ингибиторах PI3 киназы (Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).

Некоторые тиенопиримидиновые соединения обладают активностью связывания с p110 альфа, ингибирования PI3 киназы и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; US Ser. No. 11/789423, "PHARMACEUTICAL COMPOUNDS", Chuckowree et al, дата подачи 24 апреля 2007; предварительная заявка США № 60/873448, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 7 декабря 2006; предварительная заявка США № 60/977257, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 3 октября 2007).

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение, в основном, относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолино-замещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям, обладающим противораковой активностью, и, более конкретно, активностью ингибирования PI3 киназы. Некоторые гиперпролиферативные расстройства характеризуются модуляцией функции PI3 киназы, например, посредством мутации или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак. Соединения могут ингибировть рост опухоли у млекопитающих и могут быть полезными для лечения людей, являющихся раковыми пациентами.

Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организма или соответствующих патологических состояний у млекопитающего.

Более конкретно, один аспект настоящего изобретения обеспечивает 2-моноциклические гетероарильные, 4-морфолинозамещенные тиенопиримидиновые (X=S) и фуранопиримидиновые (X=O) соединения формул Ia и Ib:

и формул Ic и Id:

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли. Группы R1, R2, R3 и mor имеют значения, определенные в настоящей заявке.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из таких как антипролиферативные средства, противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, нейротропные факторы, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения заболевания печени, противовирусные средства, средства для лечения гематологических расстройств, средства для лечения диабета и средства для лечения расстройств, связанных с иммунодефицитом.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы ингибирования активности PI3 киназы, включающие контактирование PI3 киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения заболевания или расстройства, модулируемого PI3 киназами, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры таких заболеваний, состояний и расстройств включают, но не ограничиваются этим, гиперпролиферативные расстройства (например, рак, включая меланому и другие раковые заболевания кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормоно-зависимые заболевания, состояния, связанные с трансплантацией органов, расстройства, связанные с иммунодефицитом, расстройства, связанные с деструкцией кости, гиперпролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз (C МЛ), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие T-клеточную активацию, и расстройства ЦНС.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения гиперпролиферативного расстройства, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими антигиперпролиферативными свойствами.

В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.

Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.

Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, включающие соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер и необязательно вкладыш в упаковку или этикетку, указывающие лечение.

Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений формулы Ia-d.

Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, полезные для получения соединений Формулы Ia-d.

Дополнительные преимущества и новые характерные признаки настоящего изобретения частью изложены в описании, которое представлено ниже, а частью должны быть очевидны специалистам в данной области при изучении представленного ниже описания изобретения или будут понятны при осуществении на практике настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы, и их можно получить посредством инструментов, комбинаций, композиций и способов, конкретно описанных в прилагаемой формуле изобретения.

Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения

Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы представленными вместе с ними структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение описывается в связи с определенными вариантами воплощения, должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничено этими вариантами воплощения. Наоборот, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определения терминов, использование терминов, описанные технические приемы или т.п., преимущество имеет настоящая заявка.

Определения

Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), при этом алкильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В другом варианте воплощения, алкильный радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и подобные.

Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C2-C8), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp2 двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и подобные.

Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C2-C8), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью, при этом алкинильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и подобные.

Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12), в качестве моноциклического кольца, или от 7 до 12 атомов углерода в качестве бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиком систем, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.

"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C6-C20), образованный путем удаления одного атома водорода у отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафталин, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные. Арильные группы, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, включающему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные атомы кольца представляют собой C, где один или несколько атомов кольца, необязательно, независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), конкретно, в главах 1, 3, 4, 6, 7 and 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), конкретно, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклильные радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и н-пиридил мочевины. Спирофрагменты также включены в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, где 2 атома углерода кольца замещены группами оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5-, 6- или 7-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо, выбраннных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил (включая, например, 2- гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы, необязательно, являются независимо замещенными одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.

Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны по углероду (углеродсвязанные) или азоту (азотсвязанные), где это возможно. В качестве примера, а не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.

В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.

Термин "моноциклический гетероарил" относится к пяти- или шестичленному, незамещенному или замещенному, моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца, в соответствии с Формулами Ia-d, по любому атому углерода (углеродсвязанный) или азота (азотсвязанный) моноциклической гетероарильной группы R3. Моноциклические гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются этим: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы, необязательно, являются замещеннными независимо одним или несколькими заместителями, описаными в настоящей заявке.

Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, где у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), независимо от того являются ли они определяемыми или нет. "Лечение" также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, у которых уже наблюдается состояние или расстройства, а также тех, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или тех, у которых такое состояние или расстройство необходимо предотвратить.

Фраза "терапевтически эфективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать, в некоторой степени, один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).

Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию млекопитающих или описывают его, где такое состояние типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.

"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финасунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные ипритные средства, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитрозомочевинные средства, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма 1I и калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и соответствующие антибиотические хромофоры на основе хромопротеина энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, пополняющее запасы фолиевой кислоты, такое как фрониловая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдаткаксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, веррацурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (без кремофора), композиции паклитаксела в форме наночастиц, разработанные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.

Также в определение "химиотерапевтическое средство" включены: (i) анти-гормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместание, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидной киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, задействованных в аберрантной клеточной пролиферации, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.

Термин "пролекарство", как он используется в настоящей заявке, относится к предшественнику или производной форме соединения по настоящему изобретению, которая может быть менее цитотоксической для клеток по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством, и которая способна ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, D-аминокислота-модифицированные пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активную цитотоксическую свободную форму лекарственного средства. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть дериватизированы в форму пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описаны выше.

"Метаболит" представляет собой продукт, образованный в результате метаболизма в организме, определенного соединения или его соли. Метаболиты соединений могут быть идентифицированы методами, известными из уровня техники, и их активность можно определить при помощи испытаний, таких как испытания, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

"Липосома" представляет собой небольшую везикулу, образованную из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы PI3 киназы, раскрываемые в настоящей заявке, и, необязательно, химиотерапевтического средства) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены в два слоя, аналогично расположению липидов биологических мембран.

Термин "вкладыш в упаковку" относится к инструкциям, которые обычно включают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировках, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов.

Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают тем свойством, что их зеркальное отображение не налагается друг на друга, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые налагаются на их зеркальное отображение.

Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.

"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способоность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием высокоэффективных аналитических процедур разделения, таких как электрофорез и хроматография.

"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются налагаемым зеркальным отображением друг друга.

Стереохимические определения и преобразования, используемые в настоящей заявке, как правило, соответствуют тем, которые описаны S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для указания абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для указания направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение, перед которым указан символ (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры, эти стереоизомеры являются индентичными, за исключение того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров указана как рацемическая смесь, или рацемат, которая имеет место в случаях отсутствия какой-либо стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.

Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, таутомеры по протону (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через перемещение протона, например, как кетоенольная и иминенаминная изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.

Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как она используется в настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, иодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные "мезилат"ные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может означать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать один заряженный атом в своей структуре. В случае, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может быть несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.

Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным из уровня техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобные.

Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла или подобными. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются этим, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.

Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсилогически, с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которого ими лечат.

"Сольват" относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются этим, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.

Термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп в соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональные аминогруппы в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Термины "соединение по настоящему изобретению" и "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы Ia-d" включают соединения формул Ia-d и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается этим, человека, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.

Соединения-ингибиторы PI3 киназы

Настоящее изобретение обеспечивает 4-морфолино-тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения и включающие их фармацевтические композиции, которые являются потенциально полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых PI3 киназами. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает соединения формул Ia и Ib.

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где:

X представляет собой O или S;

R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероарила;

R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, C6-C20 арила, C1-C20 гетероарила и C1-C6 алкила;

R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 алкила и (C1-C12 алкил)-OR10;

R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил,

или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют C3-C20 гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных атомов в кольце, выбранных из N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, является замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарил; а

R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила или -(CH2)n-арила,

или R14 и R15 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12 карбоциклическое кольцо,

где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, являются замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C8 алкенила, необязательно замещенного C2-C8 алкинила, необязательно замещенного C3-C12 карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20 гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20 арила и необязательно замещенного C1-C20 гетероарила;

Y представляет собой O, S или NR12;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

t имеет значение 2, 3, 4, 5 или 6.

Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формул Ic и Id:

и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где:

X представляет собой O или S;

R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероарила;

R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, C6-C20 арила, C1-C20 гетероарила, C1-C6 алкила, C2-C8 алкенила и C2-C8 алкинила;

R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 алкила и (C1-C12 алкил)-OR10;

R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил,

или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют C3-C20 гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных атомов кольца, выбранных из N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, является замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)mOR10, (CH2)mNR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарила;

R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила или -(CH2)n-арила,

или R14 и R15 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12 карбоциклическое кольцо,

mor представляет собой группу морфолина, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарила; или где C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил является замещенным по вицинальным атомам углерода морфолина и образует конденсированный бициклический морфолинил;

где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, являются замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C8 алкенила, необязательно замещенного C2-C8 алкинила, необязательно замещенного C3-C12 карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20 гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20 арила и необязательно замещенного C1-C20 гетероарила;

Y представляет собой O, S или NR12;

m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

t имеет значение 2, 3, 4, 5 или 6.

Соединения формулы Ia-d являются региоизомерами, т.е. отличаются по расположению атома X в тиенопиримидиновой (X = сера) или фуранопиримидиновой (X = кислород) кольцевой системе. Исходные молекулы соединений формулы Ia-d представляют собой:

Соединения по настоящему изобретению, таким образом, включают как региоизомеры каждого из 4-морфолинотиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых соединений, так и замещенные формы, описанные в настоящей заявке при помощи R1, R2 и R3:

В некоторых вариантах воплощения, mor выбран из структур:

где волнистая линия указывает присоединение к 4-положению пиримидинового кольца.

В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, где фенил замещен одной или несколькими группами, выбранными из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.

В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный оксадиазолил или необязательно замещенный пиримидил.

В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой -CH(CH3)NR10R11, -C(CH3)2NR10R11, -C(R14R15)NR12C(=O)R10, -C(R14R15)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR10R11 или -C(R14R15)OR10.

В некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой H или CH3.

В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:

где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.

В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:

где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.

В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:

В некоторых вариантах воплощения, моноциклическая гетероарильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=О)NHCH3, -C(=O)NH2 и -CH3.

Соединения формул Ia-d по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение формулы Ia-d включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс- формы, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены также как отдельные изомеры положения, так и смеси изомеров положения.

В структурах, представленных в настоящей заявке, когда стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не определена, тогда предусматриваются все стереоизомеры и включены как соединения по настоящему изобретению. Когда стереохимия указана заштрихованным конусом или прерывистой линией, представляя конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер указан и определен таким образом.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные растворители, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.

Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, таутомеры по протону (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через перемещение протона, например, как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, указанным в настоящей заявке, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Все изотопы любого конкретного описанного атома или элемента охватываются соединениями по настоящему изобретению, а также их применение. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению (например, соединения, меченные 3H и 14C) являются полезными в анализах дистрибуции соединения и/или тканевого субстрата. Изотопы трития (3H) и углерода-14 (14C) являются полезными из-за простоты их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, так как дейтерий (т.е. 2H), может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности (например, увеличенный период полураспада in vivo или потребности в меньших дозах), и, таким образом, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Позитрон испускающие изотопы, такие как 15О, 13N, 11C и 18F, являются полезными для исследований методом позитрон-эмиссионной томографии (PET) для анализа заполненности субстрата рецептором. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получить, следуя процедурам, аналогичным тем, которые раскрыты на Схемах и/или в примерах в настоящей заявке ниже, путем замещения изотопно меченным реагентом реагента, который не является меченным изотопом.

Получение соединений формулы Ia-d

Тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения формулы Ia-d можно синтезировать с использованием путей синтеза, которые включают способы, аналогичные тем, которые хорошо известны в химии, в частности, в свете описания, содержащегося в настоящей заявке. Исходные вещества, в основном, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, могут быть получены способами, в общем виде описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Recagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через the Beilstein online database).

В некоторых вариантах воплощения, соединения формулы Ia-d могут быть легко получены с использованием процедур, хорошо известных для получения тиофенов, фуранов, пиримидинов (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664;); и других гетероциклов, которые описаны в: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.

Соединения формулы Ia-d можно получить отдельно или в виде библиотеки соединений, включающей, по меньшей мере, 2, например от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы Ia-d можно получить путем комбинаторного подхода 'расщепление и смешивание' или путем нескольких параллельных синтезов с использованием химии в фазе раствора, либо в твердой фазе, применяя процедуры, известные специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается библиотека соединений, включающая, по меньшей мере, 2 соединения или их фармацевтически приемлемые соли.

В иллюстративных целях, Схемы 1-7 представляют общие способы получения соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакций см. в разделе “Примеры” ниже. Специалисту в данной области должно быть понятно, что можно использовать другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты указаны на Схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением различных производных и/или реакционных условий. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете настоящего раскрытия с использованием традиционных химических приемов, хорошо известных специалистам в данной области.

При получении соединений формул Ia-d может быть необходима защита отдаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточного соединения. Необходимость в такой защите варьирует в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, третбутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите может легко определить специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их использованием см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Схема 1

Схема 1 представляет общий способ получения тиенопиримидиновых и фуранопиримидиновых промежуточных соединений 55 и 56 из 2-карбоксиэфирного, 3-аминотиофенового (X=S) и фуранового (X=O), и 2-амино, 3-карбоксиэфиртиофенового (X=S) и фуранового (X=O) реагентов, соответственно 51 и 52, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1, R2 и R10 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.

Схема 2

Схема 2 представляет общий способ селективного замещения 4-галогенида в бис-галогентиенопиримидиновом и 4-морфолинофуранопиримидиновом промежуточных соединениях 57 и 58 морфолином в щелочных условиях в органическом растворителе с получением 2-галоген, 4-морфолино тиенопиримидинового и 4-морфолино фуранопиримидинового соединений 59 и 60 соответственно, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1 и R2 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.

Схема 3

Схема 3 представляет общий способ дериватизации 6-положения 2-галоген, 4-морфолино, 6-водород тиенопиримидинового и 4-морфолино фуранопиримидинового соединений 61 и 62, где R1 представляет собой H. Обработка соединения 61 или 62 литиированным реагентом для удаления протона в положении 6, с последующим добавлением ацилирующего агента R10C(O)Z, где Z представляет собой удаляемую группу, такую как галогенид, NHS сложный эфир, карбоксилат или диалкиламино, дает 2-галоген, 4-морфолино, 6-ацил тиенопиримидиновое и 4-морфолино фуранопиримидиновое соединения 63 и 64, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R2 и R10 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств. Примером R10C(O)Z для получения 6-формил-соединений (R10=H) является N,N'-диметилформамид (ДМФА).

Схема 4

Схема 4 представляет общий способ сочетания по методу Сузуки 2-галогенпиримидинового промежуточного соединения (65 и 66) с моноциклической гетероарилборонатным кислотным (R15=H) или слоджноэфирным (R15=алкил) реагентом 67 с получением 2-моноциклического гетероарильного (MoHy), 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений (68 и 69) формул Ia-d, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1 и R2 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств. Обзор реакций Сузуки см. в: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может быть любым катализатором, который типично используют для реакций перекрестного связывания по методу Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US 6448433).

Схема 5

Схема 5 представляет общий способ синтеза алкинов 71, который можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Пропаргиламины 71 можно получить путем взаимодействия пропаргилбромида 70 с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) в присутствии подходящего основания (Cs2CO3 или подобного). Обзор алкиниламинов и соответствующих методов синтеза см. в Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; and Viehe, H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778. Алкины 71 затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточныеми соединениями 72 (X2=бром или иод) или 73 (через сочетание по методу Sonogashira) с получением соединений 74 и 75, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.

Схема 6

Схема 6 представляет общий способ синтеза алкинов 77, которые можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Gem-диалкилпропаргиламины 77 можно получить с использованием способов, описанных Zaragoza et al (2004) J. Med. Chem., 47:2833. В соответствии со Схемой 6, gem-диалкилхлорид 76 (R14 и R15 независимо представляют собой метильную, этильную или другую алкильную группу) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) в присутствии CuCl и подходящего основания (например, TEA или подобного) с получением алкина 77. Алкин 77 можно подвергнуть взаимодействию с промежуточными соединениями 72 или 73 (через сочетание по методу Sonogashira) с получением соединений 78 и 79, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.

Схема 7

Схема 7 представляет общую схему синтеза алкинов 81, которые можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Бут-3-ин-1-амины 81 (где R14 и R15 независимо представляют собой H, алкил, арил, гетероарил, или R14 и R15 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо) можно получить путем взаимодействия алкинов 80 (LG=тозилат или другая удаляемая группа) с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) с использованием протокола, описанного Olomucki M. et al (1960) Ann. Chim. 5:845. Алкины 81 затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточными соединениями 72 или 73 (через сочетание по методу Sonogashira), в соответствии с описанием, представленным для Схем 5 и 6, с получением соединений 82 и 83, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.

Способы разделения

В способах получения соединений по настоящему изобретению может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их один от другого и/или от исходных веществ. Желательные продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее указано как разделение) до желательной степени гомогенности методами, традиционно используемыми в данной области. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; исключения по размеру; ионообменную; способы и оборудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитической в небольшом масштабе; с моделированным движущимся слоем сорбента (SMB) и препаративную хроматографию в тонких или толстых слоях, а также методы тонкослойной и флэш-хроматографии в небольшом масштабе.

Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или выделения каким-либо иным образом желательного продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции или подобных веществ. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионно-обменные среды или подобные. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае оснόвных веществ, основания в случае кислотных веществ, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость (LIX) или подобные.

Выбор подходящих способов разделения зависит от природы веществ, присутствующих в каждом случае. Например, температуры кипения и молекулярной массы в дистилляции и сублимации, присутствия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности веществ в кислотной и щелочной среде в мультифазной экстракции и подобных факторов. Специалист в данной области сможет применить метод, который наиболее вероятно обеспечит желательное разделение.

Диастереомерные смеси можно разделить на составляющие их индивидуальные диастереомеры на основании их физических и химических отличий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Mosher), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.

Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий его стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с использованием хиральных соединений и разделение путем фракционированной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с использованием хиральных агентов дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).

В условиях способа (1), диастереомерные соли могут быть образованы путем взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобных, с асимметрическими соединениями, содержащими кислотные функциональные группы, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать при помощи фракционированной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральной карбоновой или сульфоновой кислоты, такой как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.

Альтернативно, с использованием способа (2) субстрат, подлежащий разделению, подвергают взаимодействию с энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными агентами дериватизации, такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-) ментилхлорформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Mosher, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), рацемической смеси и анализа спектра 1H ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с использованием хроматографии с нормальной или обращенной фазой, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). При помощи способа (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно получить способами, используемыми для получения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.

Биологическая оценка

Активность соединения формулы Ia-d в отношении активности PI3 киназы можно определить различными способами непосредственного или опосредованного определения. Некоторые иллюстративные соединения, описанные в настоящей заявке, анализировали на их активность связывания PI3K (Пример 460) и in vitro активность против опухолевых клеток (Пример 461). Активность связывания PI3K наблюдали в диапазоне от менее чем 1 нМ (наномоль) до около 10 мкМ (микромоль). Некоторые примеры соединений по настоящему изобретению имели активность связывания PI3K, выраженную в виде значений ИК50, меньше чем 10 нМ. Некоторые соединения по настоящему изобретению имели значения ИК50, полученные на основании их активности в отношении опухолевых клеток, меньше чем 100 нМ.

Цитотоксическую или цитостатическую активность иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли путем: установления клеточной линии пролиферативной опухоли млекопитающего в клеточной культуральной среде, добавления соединения формулы Ia-d, культивирования клеток в течение периода времени от около 6 часов до около 5 дней; и измерения жизнеспособности клеток (Пример 461). Клеточные in vitro анализы использовали для определения жизнеспособности, т.е. пролиферации (ИК50), цитотоксичности (EC50) и индукции апоптоза (активация каспазы).

In vitro активность иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли при помощи анализа клеточной пролиферации, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, коммерчески доступного от Promega Corp., Madison, WI (Пример 461). Этот метод гомогенного анализа основан на рекомбинантной экспрессии Coleoptera luciferase (US 5583024; US 5674713; US 5700670) и определяет количество жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® Анализ осуществляли в 96- или 384-луночном формате, обеспечивая возможность автоматического высокопроизводительного скрининга (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Процедура гомогенного анализа включает добавление отдельного реагента (CellTiter-Glo® Реагент) непосредственно к клеткам, культивируемым в сывороточной среде. Промывка клеток, удаление среды и различные стадии пипетирования не требуются. Система обеспесивает детекцию даже 15 клеток/лунка в 384-луночном формате через 10 минут после добавления реагента и смешивания.

Гомогенный формат "добавление-смешивание-измерение" дает в результате клеточный лизис и генерацию сигнала люминисценции пропорционально количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ непосредственно пропорционально количеству клеток, присутствующих в культуре. Анализ CellTiter-Glo® обеспечивает генерирование сигнала люминисценции "типа свечения", получаемого в результате реакции люциферазы, которая имеет период полураспада, как правило, больше чем пять часов, в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки выражают в единицах относительной люминисценции (RLU). Субстрат, люциферин жука, подвергают окислительному декарбоксилированию с использованием рекомбинантной люциферазы светляков с одновременным превращением АТФ в АМФ и генерацией фотонов. Увеличенный период полураспада устраняет необходимость использования устройств для ввода реагента и обеспечивает гибкость непрерывных или периодических способов обработки нескольких планшетов. Этот анализ клеточной пролиферации можно использовать в различных многолуночных форматах, например, в 96- или 384-луночном формате. Для регистрации данных можно использовать люминометр или устройство для получения изображения, такое как CCD камера. Выход люминисценции представляют в единицах относительной освещенности (RLU), измеренных в течение определенного периода времени.

Антипролиферативные эффекты иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли при помощи анализа CellTiter-Glo® (Пример 461) против нескольких опухолевых клеточных линий, включая PC3, Detroit 562 и MDAMB361.1. Значения EC50 были установлены для испытываемых соединений. In vitro активность в отношении клеток находилась в пределах концентраций от около 100 нМ до около 10 мкМ.

Были измерены некоторые ADME свойства для некоторых иллюстративных соединений с использованием анализов, включающих: проницаемость Caco-2 (Пример 462), клиренс гепатоцитов (Пример 463), ингибирование цитохрома P450 (Пример 464), индукцию цитохрома P450 (Пример 465), связывание белков плазмы (Пример 466) и блокаду hERG каналов (Пример 467).

Иллюстративные соединения формулы Ia-d №№ 101-397 в Таблице 1 и №№ 398-546 в Таблице 2, которые были получены в соответствии со способами по настоящему изобретению, имеют следующие структуры и соответствующие названия (ChemDraw Ultra, Version 9,0,1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).

Таблица 1
Соеди-нение Структура Название соединения
101 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ол
102 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид
103 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид
104 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)
фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
105 5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
106 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
107 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
108 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
109 5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
110 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
111 5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
112 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-3-метоксибензамид
113 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-4-метоксибензамид
114 5-(6-(4-N-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
115 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)никотинамид
116 N-(2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид
117 N-(2-(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид
118 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
119 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
120 5-(4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтиламино)
сульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
121 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
122 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
123 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
124 (S)-N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид
125 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид
126 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид
127 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамид
128 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид
129 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
130 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)
метанон
131 4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
132 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон
133 5-(6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
134 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота
135 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота
136 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
137 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
138 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
139 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид
140 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)
метанон
141 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид
142 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-гидрокси-N-метилацетамид
143 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
144 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
145 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
146 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
147 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид
148 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид
149 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид
150 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид
151 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
152 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)
метанон
153 5-(4-морфолино-6-(3-N-2-гидроксиэтиламиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
154 5-(4-морфолино-6-(6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
155 5-(4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
156 5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиразин-2-амин
157 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
158 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
159 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
160 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
161 5-(7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
162 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
163 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ол
164 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ол
165 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
166 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
167 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон
168 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
169 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
170 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон
171 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
172 5-(6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
173 2-амино-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
174 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
175 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин
176 2-амино-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
177 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол
178 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин
179 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)
метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
180 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)
фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
181 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
182 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
183 2-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол
184 1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)
этанол
185 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)
этанол
186 3-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол
187 3-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол
188 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(N-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метанон
189 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
190 5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
191 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
192 5-(4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
193 5-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
194 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид
195 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид
196 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-N-метилсульфониламин
197 5-(6-(2-N-метилсульфониламинопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
198 2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
199 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
200 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид
201 5-(6-(1H-индол-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
202 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амин
203 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин
204 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин
205 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
206 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
207 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
208 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
209 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин
210 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
211 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
212 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
213 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
214 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
215 N-(3-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
216 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
217 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
218 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
219 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
220 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
221 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид
222 N-ацетил-N-(5-(6-((N-метил, N-метилсульфониламино)
метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
223 N-(5-(6-((N-метил, N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
224 N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
225 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
226 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин
227 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид
228 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин
229 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
230 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
231 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
232 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
233 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин
234 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
235 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид
236 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид
237 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид
238 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид
239 N-(2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид
240 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид
241 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
242 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамид
243 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
244 1-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина
245 N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
246 N-ацетил-N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
247 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)
этанон
248 5-(6-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
249 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
250 5-(6-(3-хлорфенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
251 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамид
252 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
253 5-(4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
254 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензамид
255 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол
256 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол
257 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
258 5-(6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
259 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин
260 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
261 4-морфолино-2,6-ди(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин
262 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин
263 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
264 2-(2-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
265 2,6-бис(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин
266 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
267 5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид
268 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоксамид
269 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновая кислота
270 2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин
271 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
272 6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин
273 N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
274 2-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
275 2-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
276 2-(2-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
277 2-(2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
278 2-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
279 2-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
280 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
281 2-(2-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
282 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол
283 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид
284 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
285 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид
286 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон
287 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
288 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
289 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
290 5-(6-(3-аминофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
291 N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид
292 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ол
293 (S)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он
294 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон
295 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он
296 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон
297 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон
298 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он
299 5-(6-((N-циклопропилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
300 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
301 5-(4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
302 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
303 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
304 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
305 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
306 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол
307 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ол
308 (S)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол
309 (2S)-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]
пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид
310 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид
311 5-(6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
312 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид
313 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид
314 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]
пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид
315 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-N-этилсульфонил)пиперидин-4-ол
316 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол
317 5-(7-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
318 (R)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол
319 (R)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол
320 5-(4-морфолино-6-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
321 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол
322 5-(6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
323 5-(6-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
324 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтил)
аминосульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
325 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)
фенил)метанол
326 2-(2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
327 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол
328 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанол
329 5-(7-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
330 5-(7-метил-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
331 5-(7-метил-4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
332 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
333 5-(6-(5-((метилсульфонил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
334 5-(6-((N-этилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
335 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин
336 1-этил-3-(5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)мочевин
337 5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ол
338 N-метилсульфонил,N-метил(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин
339 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
340 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид
341 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид
342 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)
пропан-2-ол
343 5-(4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
344 5-(6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
345 5-(6-(6-(N-(2-(диметиламино)этил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
346 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
347 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол
348 5-(6-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
349 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид
350 5-(6-(6-(2-морфолиноэтиламино)
пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
351 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
352 5-(6-(6-(2-(диметиламино)этиламино)
пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
353 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид
354 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид
355 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид
356 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид
357 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид
358 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
359 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид
360 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
361 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(4-метилпиперазинилсульфонил))
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
362 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота
363 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-ацетилпиперазин-1-ил)метанон
364 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон
365 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)метанон
366 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-
1-ил)метанон
367 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон
368 2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]
пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
369 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин
370 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-пиперазинилсульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
371 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-метилбензамид
372 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)бензамид
373 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанол
374 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
375 (6-(6-(бис(2-метоксиэтил)амино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
376 5-(6-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
377 5-(4-морфолино-6-(4-морфолинофенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
378 5-(4-морфолино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
379 5-(4-морфолино-7-(тиазол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
380 5-(4-морфолино-6-(2-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
381 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)тиазол-2-амин
382
383
384 5-(6-((N-изобутилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
385 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)
фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин
386 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ИЛ)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
387 5-(6-(2-(2-метоксиэтиламино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
388 5-(6-(6-(2-(метоксисульфонил)
этиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
389 5-(6-(6-(2-гидроксиэтил)
оксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
390 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-2-ол
391 5-(6-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
392 5-(6-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
393 5-(6,7-диметил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
394 5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амин
395 (2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метилсульфонилметанамин
396 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
397 5-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
Таблица2
Пример Структура Название
398 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)бензамид
399 5-(4-(2-(аминометил)морфолино)
тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
400 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон
401 5-(4-(2,2-диметилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
402 Метил 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-3-ил)ацетат
403 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)ацетамид
404 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусная кислота
405 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол
406 (S)-5-(5-метил-4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
407 (S)-5-(4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
408 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)ацетамид
409 (S)-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол
410 (S)-2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)
тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
411 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол
412 5-(4-(2-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
413 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол
414 5-(7-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
415 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-N,N-диметилбензамид
416 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамид
417 5-(4-морфолино-7-(пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
418 5-(4-(2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
419 (S)-5-(4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
420 5,5'-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2,7-диил)дипиримидин-2-амин
421 5-(6-метил-4-морфолино-2-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)пиримидин-2-амин
422 5-(7-(3-(диметиламино)проп-1-инил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
423 5-(7-(3-(метиламино)проп-1-инил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
424 5-(4-морфолино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
425 4-метил-5-(7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
426 4-метил-5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
427 N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид
428 N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
429 2-(2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
430 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин
431 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин
432 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
433 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
434 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол
435 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин
436 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин
437 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
438 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
439 N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
440 2-(2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
441 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)
метансульфонамид
442 N-метил-N-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)метансульфонамид
443 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
444 2-(2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
445 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол
446 5-(6-(2-Метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин
447 5-(6-(2-Метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
448 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
449 2-(2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
450 5-(6-((метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
451 5-(6-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
452 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-(диметиламино)этил)
метансульфонамид
453 2-(2-(2-(Метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
454 5-(5-метил-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
455 5-(6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
456 N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N3,N3-триметилпропан-l,3-диамин
457 1-(((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропан-2-ол
458 5-(6-((3-метоксипропиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
459 (5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
460 5-(6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
461 5-(6-(((2,4-дифторбензил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
462 5-(6-((бензил(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
463 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
464 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
465 N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
466 N,N-диметил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
467 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
468 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
469 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанон
470 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилпиперидин-1-карбоксилат
471 5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(S,S-диоксо-тиоморфолино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
472 5-(6-(6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
473 5-(4-морфолино-7-(тиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
474 5-(4-морфолино-7-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
475 5-(4-морфолино-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
476 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)фенил)метансульфонамид
477 5-(7-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
478 N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N2,N2-триметилэтан-1,2-диамин
479 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)
фенил)метанон
480 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)
фенил)метанон
481 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)
фенил)метанол
482 5-(6-((2-метоксиэтиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
483 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3,3-триметилбутанамид
484 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3-диметилбутанамид
485 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиваламид
486 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид
487 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид
488 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутирамид
489 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид
490 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид
491 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутирамид
492 (2-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанол
493 5-(7-метил-6-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
494 1-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)пирролидин-3-ол
495 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид
496 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метилфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
497 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метилфенил)
(морфолино)метанон
498 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенокси)этанол
499 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)проп-2-ин-1-ол
500 2-метокси-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
501 2-(2-метоксиэтокси)-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид
502 2-(2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол
503 5-(4-морфолино-6-(4-(2-морфолиноэтиламино)
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
504 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-морфолиноэтокси)
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
505 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенол
506 N-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)метансульфонамид
507 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-морфолиноэтанон
508 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид
509 5-(6-(5-(2-аминопропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
510 N-(l-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)ацетамид
511 2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этанол
512 2-(2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)
этокси)этанол
513 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол
514 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол
515 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)-1-морфолиноэтанон
516 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)-1-морфолиноэтанон
517 3-((5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)(метил)амино)пропан-1,2-диол
518 3-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1,2-диол
519 N1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин
520 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол
521 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
522 2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)этокси)этанол
523 5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
524 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон
525 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон
526 5-(7-метил-6-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
527 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусная кислота
528 N-((2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид
529 5-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
530 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид
531 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид
532 (R)-I-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол
533 5-(4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
534 N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид
535 5-(6-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
536 N1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин
537 5-(6-(2-((2-метоксиэтил)(метил)
амино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
538 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол
539 5-(4-морфолино-6-(2-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
540 5-(6-(2-(2-(метилсульфонил)
этиламино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
541 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол
542 2-(4-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол
543 5-(6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
544 2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
545 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(морфолинометил)
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
546 (5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
547 5-(6-((3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-2(1H)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин

Введение соединений формулы Ia-d

Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым путем, подходящим для состояния, подлежащего лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интраартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, интрапульмонарный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения, соединения можно вводить внутрь очага поражения, включая перфузионное введение или какой-либо иной способ контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Должно быть понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть сформулировано в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение вводят парентерально, оно может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.

Доза для лечения человека, который является пациентом, может находиться в пределах от около 10 мг до около 1000 мг соединения формулы Ia-d. Типичная доза может составлять от около 100 мг до около 300 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в день (QID), два раза в день (BID) или чаще, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозу и режим введения. При пероральном введении, пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Режим можно повторять в течение нескольких циклов терапии.

Способы лечения с использованием соединений формулы Ia-d

Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, включающих, но не ограничиваясь этим, такие, которые характеризуются чрезмерной экспрессией липидных киназ, например PI3 киназы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения включает способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования липидных киназ, включая PI3. В одном варианте воплощения способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эфективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

Заболевания и состояния, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рак, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормонозависимое заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, расстройства, связанные с иммунодефицитом, расстройства, связанные с деструкцией кости, пролиферативные расстройства, инфекционное заболевание, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз (CМЛ), заболевания печени, патологические иммунные состояния, включающие T-клеточную активацию, и расстройства ЦНС, у пациента. В одном варианте воплощения, человека, являющегося пациентом, лечат соединением формулы Ia-d и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем, где указанное соединение формулы Ia-d присутствует в таком количестве, которое определяемым образом ингибирует активность PI3 киназы.

Раковые заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, рапиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузфря, карциному печени и желчных протоков, карциному почки, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, волосистых клеток, буккальной полости и глотки (оральный), губы, языка, полости рта, глотки, тонкого кишечника, толстой-прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.

Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.

Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Гентингтона и церебральную ишемию, а также нейродегенеративные заболевания, вызванные травматическими повреждениями, глутаматную нейротоксичность и гипоксию.

Воспалительные заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергические реакции замедленного типа.

Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке, у млекопитающего, например, человека, страдающего таким заболеванием или состоянием. Также обеспечивается использование соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человек, страдающего таким расстройством.

Фармацевтические композиции

Для применения соединения по настоящему изобретению для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, обычно его формулируют, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, в фармацевтическую композицию. В соответствии с этим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Типичную композицию получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или разбухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобные вещества. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от способов применения соединения по настоящему изобретению и его назначения. Растворители, как правило, выбирают на основании тех растворителей, которые специалистам в данной области известны как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG 400, PEG 300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, веществ, делающих препарат непрозрачным, агентов скольжения, вспомогательных добавок для лучшей обрабатываемости, красителей, подсластителей, ароматизаторов, отдушек и других известных добавок для получения привлекательной на вид формы лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).

Композиции можно получить с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, основное количество лекарственного вещества (т.е. соединения по настоящему изобретению или стабилизированной формы соединения (например, комплекса с циклодекстриновым производным или другим известным комплексобразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению типично формулируют в фармацевтические дозированные формы для обеспечения легко контролируемой дозы лекарственного средства и для обеспечения возможности для пациента следовать предписанному режиму.

Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована с использованием различных способов упаковки, в зависимости от способа применения для введения лекарственного средства. Как правило, устройство для распределения включает контейнер, содержащий помещенную в него фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать защитные уплотнительные перегородки, препятствующие неосторожному доступу к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет этикетку на внешней поверхности, указывающую содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предупреждения.

Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению могут быть получены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы Ia-d, имеющее желательную степень чистоты, необязательно, может быть смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), в форме лиофилизированной композиции, тонкодисперсного порошка или водного раствора. Композицию можно получить путем смешивания при температуре окружающей среды, приподходящем pH и при желательной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. pH композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в пределах от около от 3 до около 8. Композиция в ацетатном буфере при pH 5 представляет собой подходящий вариант воплощения.

Соединение по настоящему изобретению для применения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, является стерильным. В частности, композиции, предназначенные для in vivo введения, должны быть стерильными. Такую стерилизацию можно легко осуществить путем фильтрования через стерильные мембранные фильтры.

Соединение обычно можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно формулировать, дозировать и вводить способами, т.е. в количествах, концентрациях, с использованием схем введения, курса введения, носителей и путей введения, которые соответствуют нормальной медицинской практике. Факторы, которые следует учитываеть в связи с этим, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, участок доставки средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Терапевтически эфективное количество" соединения, которое вводят, выбирают, исходя из таких соображений, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для предотвращения, облегчения или лечения опосредованных фактором коагуляции расстройств. Такое количество, предпочтительно, находится ниже количества, которое является токсичным для хозяина или делает хозяина существенно более подверженным кровотечению.

В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эфективное количество ингибитора, вводимого парентерально, в расчете на дозу должно быть в пределах около 0,01-100 мг/кг, а именно, около 0,1-20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичные начальные пределы использования соединения составляют 0,3-15 мг/кг/день.

Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; феноловый, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (меньше чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилат)а, соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методы раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).

Могут быть получены препараты замедленного высвобождения соединений формулы Ia-d. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы Ia-d, при этом такие матрицы представлены в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (Патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (микросферы для инъекций, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и леупролидацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.

Композиции включают композиции, подходящие для путей введения, подробно описанные в настоящей заявке. Композиции могут быть удобным образом представлены в единичной дозированной форме, и их можно получить любым способом, хорошо известным в фармацевтике. Способы получения и композиции, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который представляет собой один или несколько необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают путем приведения активного ингредиента в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, если это необходимо, формования продукта.

Композиции соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, можно получить в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения формулы Ia-d.

Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут иметь покрытие или насечку и, необязательно, могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.

Таблетки, драже, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры можно получить для перорального применения. Композиции соединений формулы Ia-d, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, с получением имеющего приятный вкус препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие вещества и дезинтегранты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными способами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, с получением, таким образом, замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно использовать вещества, замедляющие высвобождение, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском.

Для лечения глаз или других внешних тканей, например, полости рта и кожи, композиции, предпочтительно, наносят в виде мази или крема для местного введения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. Когда препарат сформулирован в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в крем с использованием основы для крема масло-в-воде.

Если желательно, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Желательно, когда композиции для местного применения включают соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и соответствующие аналоги.

Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Хотя такая фаза может включать только эмульгатор, желательно, когда она включает смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и жиром и маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно, когда включают и масло и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(стабилизаторами) или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрия лаурилсульфат.

Водные суспензий соединений формулы Ia-d содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующее вещество, такое как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолгидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Фармацевтические композиции соединений формулы Ia-d могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть получен в виде лиофилизированного порошка. Из приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать в препаратах для инъекций.

Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя для получения единичной дозированной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного пути введения. Например, композиция с рассчитанным по времени высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, скомпаундированного с подходящим и удобным количеством вещества носителя, которое может варьировать от около от 5 до около 95% от общего количества композиции (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы можно было обеспечить инфузию подходящего объема со скоростью около 30 мл/час.

Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, вещества, препятствующие размножению бактерий, и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.

Композиции, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких композициях в концентрации около 0,5-20% мас./мас., например, около 0,5-10% мас./мас., например, около 1,5% мас./мас.

Композиции, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, включающие активный ингредиент основе, который был придан приятный вкус, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и средства для полоскания рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.

Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в пределах от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в пределах от 0,1 до 500 микрон с инкрементами, такими как 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы можно было достичь альвеолярных мешочков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения в форме аэрозоля или сухого порошка, можно получить в соответствии с традиционными способами, и они могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, которые до настоящего времени использовали для лечения или профилактики расстройств, описанные ниже.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде композиций вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются подходящими, как это известно из уровня техники.

Композиции могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, запаянные ампулы и флаконы, и их можно хранить в виде высушенных замораживанием (лиофилизированных) композиций, требующих только добавления стерильного жидкого носителя для инъекций, например воды, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекции, которые не были приготовлены заранее, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные единичные дозированные формы представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или дробную единицу суточной дозы, как указано выше в настоящей заявке, или подходящую часть такой дозы, активного ингредиента.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает композиции для применения в ветеринарии, включающие, по меньшей мере, один активный ингредиент, определенный выше, вместе с приемлемым в ветеринарии носителем. Приемлемые в ветеринарии носители представляют собой вещества, полезные для целей введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые также являются инертными или приемлемыми для использования в ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для использования в ветеринарии можно вводить парентерально, перорально или любым другим желательным путем.

Комбинированная терапия

Соединения формул Ia-d можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения заболеваний или расстройств, описанных в настоящей заявке, таких как гиперпролиферативное расстройство (например, рак). В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы Ia-d объединяют в фармацевтической комбинированной композиции или схеме лечения, такой как комбинированная терапия, со вторым соединением, которое обладает антигиперпролиферативными свойствами или которое является полезным для лечения гиперпролиферативного расстройства (например, рака). Второе соединение в фармацевтической комбинированной композиции или схеме лечения, предпочтительно, обладает активностью, дополняющей активность соединения формулы Ia-d таким образом, чтобы они не оказывали негативного влияния друг на друга. Является подходящим, когда такие соединения присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эфективными для предполагаемого назначения. В одном варианте воплощения, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в сочетании с химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в настоящей заявке.

Комбинированную терапию можно вводить в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении, комбинацию можно вводить в два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции и последовательное введение в любом порядке, где, предпочтительно, должен быть период времени, в течение которого оба (или все) активных средства одновременно проявляют свою биологическую активность.

Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых средств представляют собой такие, которые используют в настоящее время, и они могут быть снижены, благодаря объединенному действию (синергизм) нового представленного средства и других химиотерапевтических средств или лечений.

Комбинированная терапия может обеспечить "синергизм" и быть "синергической", т.е. эффект, достигаемый, при использовании вместе активных ингредиентов, больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом использования соединений по отдельности. Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) совместно сформулированы, и их введение или доставку осуществляют одновременно в комбинированной стандартной лекарственной форме; (2) доставку осуществляют поочередно или параллельно в отдельных композициях; или (3) по какой-либо другой схеме. При доставке посредством чередующейся терапии, синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, путем разных инъекций в отдельных шприцах, отдельных пилюль или капсул или отдельных инфузий. Как правило, в процессе чередующейся терапии эфективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. поочередно, тогда как при комбинированной терапии эфективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.

В конкретном варианте воплощения противораковой терапии соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно объединять с другим химиотерапевтическим, гормональным средством или средством на основе антител, таким как средства, описанные в настоящей заявке, а также сочетать с хирургическим лечением и радиационной терапией. Комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает введение, по меньшей мере, одного соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и использование, по меньшей мере, одного другого способа лечения рака. Количества соединения(соединений) формулы Ia-d и другого фармацевтически активного химиотерапевтического средства(средств) и соответствующее время введения выбирают таким образом, чтобы достигался желательный объединенный терапевтический эффект.

Метаболиты соединений формулы Ia-d

Также в объем настоящего изобретения входят продукты in vivo метаболизма соединений формулы Ia-d, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут быть образованы, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы Ia-d, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.

Продукты, являющиеся метаболитами, типично идентифицируют путем получения радиомеченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по настоящему изобретению, его парентерального введения в детектируемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, оставляя достаточно времени для метаболизма (типично от около 30 секунд до 30 часов) с выделением продуктов его конверсии из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, поскольку они являются меченными (другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционными способами, например, при помощи МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же образом, как способы исследования метаболизма традиционных лекарственных средств, которые хорошо известны специалистам в данной области. Продукты метаболизма, если только они иным образом не обнаружены in vivo, являются полезными в диагностических анализах для подбора терапевтических доз соединений по настоящему изобретению.

Пролекарства соединений формулы Ia-d

В дополнение к соединениям формул Ia-d настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединения. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединена через амидную или сложноэфирную связь к свободной амино-, гидрокси- или карбоновокислотной группе соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются этим, 20 природных аминокислот, традиционно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, метил-аланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионин сульфон и трет-бутилглицин.

Дополнительные типы пролекарства также охватываются изобретением. Например, свободная карбоксильная группа соединения формулы Ia-d может быть дериватизирована в виде амида или сложного алкилового эфира. В качестве другого примера, соединения по настоящему изобретению, включающие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в такую группу как, но не ограничиваясь этим, фосфатный сложный эфир, гемисукцинат, диметиламиноацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп также включены, также как и карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включающими, но не ограничивающимися этим, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, описанной выше, также охватывается настоящим изобретением. Пролекарства такого типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы такой группой, как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикал, образованный путем удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).

Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых специально включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Промышленные изделия

В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлено изделие или "набор", содержащий вещества, полезные для лечения заболеваний и расстройств, описаных выше. В одном варианте воплощения набор включает контейнер, включающий соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Набор может дополнительно включать этикетку или вкладыш в упаковку на внешней стороне контейнера или прилагаемый к контейнеру. Термин "вкладыш в упаковку" используется как относящийся к инструкциям, обычно включенным в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы Ia-d или композицию такого соединения, которая является эфективной для лечения состояния, и может иметь стерильное устройство для доступа (например, контейнер может представлять собой упаковку с внутривенным раствором или флакон, имеющий пробку, которую можно проколоть иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере, одно активное средство в композиции представляет собой соединение формулы Ia-d. Этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию используют для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, этикетка или вкладыш в упаковку могут указывать, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, у которого имеет место расстройство, такое как гиперпролиферативное расстройство, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или явление. В одном варианте воплощения этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию, включающую соединение формулы Ia-d, можно использовать для лечения расстройства, являющегося результатом аномального клеточного роста. Этикетка или вкладыш в упаковку также могут указывать, что композицию можно использовать для лечения других расстройств. Альтернативно или дополнительно, изделие может дополнительно включать второй контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Оно также может включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

Набор может дополнительно включать инструкции по введению соединения формулы Ia-d и, если она присутствует, вторую фармацевтическую композицию. Например, если набор включает первую композицию, включающую соединение формулы Ia-d, и вторую фармацевтическую композицию, набор может дополнительно включать инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения первой и второй фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.

В другом варианте воплощения наборы являются подходящими для доставки твердых пероральных форм соединения формулы Ia-d, таких как таблетки или капсулы. Такой набор, предпочтительно, включает несколько стандартных доз. Такие наборы могут включать карту, включающую дозы, расположенные в порядке их предполагаемого использования. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки известны в промышленности упаковок и широко используются для упаковок фармацевтических стандартных лекарственных форм. Если желательно, может быть обеспечена памятка, например в форме цифр, букв или других символов или с прилагаемым календарем, где обозначены дни в схеме лечения, в которые можно вводить дозы.

В соответствии с одним вариантом воплощения, набор может включать (a) первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы Ia-d; и необязательно (b) второй контейнер с содержащейся в нем второй фармацевтической композицией, где вторая фармацевтическая композиция включает второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно, набор может дополнительно включать третий контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он также может включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.

В некоторых других вариантах воплощения, где набор включает композицию формулы Ia-d и второе терапевтическое средство, набор может включать контейнер для содержания отдельных композиций, такой как разделенная бутыль или разделенная упаковка из фольги, однако, отдельные композиции также могут содержаться в одном, неразделенном контейнере. Типично, набор включает инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно выгодной, когда отдельные компоненты, предпочтительно, вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами доз, или когда лечащий врач, выписывающий такое средство считает, что нужно титрование отдельных компонентов комбинации.

Общие процедуры получения

Общая Процедура A Сочетание по методу Сузуки:

Реакция сочетания по методу Сузуки является полезной для присоединения моноциклического гетероарила по 2-положению пиримидинового кольца (см. Схему 4). Как правило, замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 5 или замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин 6 можно подвергнуть сочетанию с 1,5 эквивалентами 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина 7 и растворить в 3 эквивалентах карбоната натрия или калия в виде 1М раствора в воде и равном объеме ацетонитрила. Добавляют каталитическое количество или больше низковалентного палладиевого реагента, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладий(II). Можно использовать различные бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот вместо указанного пинаколборонового сложного эфира. Также альтернативно азот пиримидин-2-амина может быть защищен, например, тетрагидропиранильной группой. В некоторых случаях, использовали ацетат калия вместо карбоната натрия для доведения pH водного слоя. Реакционную смесь затем нагревали, например до около 100-150°C под давлением в микроволновом реакторе Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) в течение 10-30 минут. Содержимое экстрагировали этилацетатом или другим органическим растворителем. После выпаривания органического слоя продукт 8 или 9 можно подвергнуть очистке на диоксиде кремния или при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Общая Процедура B-I Амидное связывание:

4-Морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6- карбоновую кислоту 13 или 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту 14 обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. алкиламина (R-NH2) и 3 экв. DIPEA в ДМФА до приблизительно 0,1 M концентрации. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 15 или 16.

Общая Процедура B-2 Амидное связывание:

2-Хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин или 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. карбоновой кислоты (RCO2H) и 3 экв. DIPEA в ДМФА до приблизительно 0,1 M концентрации. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения.

Общая Процедура B-3 Восстановительное аминирование:

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 или 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид растворяли до 0,2 M концентрации в дихлорэтане. К этому раствору добавляли 1,5 - 2,0 эквивалентов амина (R1R2NH), 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты. Смесь оставляли для перемешивания в течение 2-6 часов перед добавлением 1,5 эквивалентов триацетоксиборогидрида натрия. После 12 - 16 часов перемешивания реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Это промежуточное соединение либо очищали на силикагеле, либо использовали неочищенным в следующей реакции.

Общая Процедура B-4 Восстановительное аминирование и ацилирование:

К 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегиду (2,0 г) в 50 мл толуола и 50 мл ТГФ добавляли 20 мл 40% раствор метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в 50 мл MeOH и 50 мл ТГФ и добавляли по порциям NaBH4. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). MS (Q1) 300 (M+).

К 0,25-0,40 M раствору (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина в DCM, охлажденному до 0°C, добавляли 1,5 экв. TEA, с последующим добавлением по каплям от 1 до 1,5 экв. алкил или арил-хлорангидрида кислоты или сульфонилхлорида, разбавленного в DCM. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды и завершение реакции отслеживали методом ЖХ/МС. После завершения реакции реакционный объем увеличивали при помощи DCM и к раствору добавляли разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Органический и водный слои разделяли. В конце органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Высушенный органический раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на диоксиде кремния с получением ацилированного соединения, включающего N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (ацетилхлорид, выход 68%, MS (Q1) 390,1 (M+), N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид (никотинилхлорид, выход 50%, MS (Q1) 404 (M+) и N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (бензоилхлорид, выход 25%, MS (Q1) 403 (M+), или сульфированного соединения, включающего (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метил-N-(метилсульфоно)метанамин (метансульфонилхлорид, выход 56%, MS (Q1) 300 (M+).

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 (2,0 г) растворяли в 50 мл толуола и 50 мл ТГФ с последующим добавлением 20 мл 40% раствора метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в 50 мл MeOH и 50 мл ТГФ и добавляли по порциям NaBH4. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено [3,2-d] пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). MS (Q1) 300 (M+).

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. бензоилхлорида. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,45 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамида (выход 67%). MS (Q1) 404 (M+).

Альтернативно, (2-хлор-4-морфолинотиено [3,2-d] пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. Триэтиламина и 1,2 экв. ацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением 0,61 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида (выход 64%). MS (Q1) 341 (M+).

Альтернативно, (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (4,06 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. бензоилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/Гексан) с получением 1,69 г N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамида (выход 100%). MS (Q1) 419 (M+).

2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено-[3,2-d] пиримидин-6-карбальдегид растворяли в 20 мл толуола и 20 мл ТГФ с последующим добавлением 15 мл 40% раствора метиламина в H2O и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 30 мл MeOH и 30 мл ТГФ с последующим добавлением NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 24 часов и образование продукта подтврждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2,53 г (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина. (Выход 70%) MS (Q1) 314 (M)+.

Общая Процедура B-5 Образование карбинамина:

К смеси 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (610 мг, 2,04 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (56 мг, 0,4 ммоль), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-(N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU; 1,2 г, 3,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 8,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли хлорид аммония (330 мг, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (490 мг, выход 81%).

Цирконий (IV) хлорид (780 мг, 3,3 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (400 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C. Добавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (2,7 мл, 3 M в Et2O). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Водный раствор затем подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и снова экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0-15% MeOH в CH2Cl2) с получением 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина (220 мг, выход 53%).

Общая Процедура C-1 Образование сульфонамида:

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-сульфонилхлорид 17 суспендировали в 1 мл DCM перед добавлением 2 экв. амина (R1R2NH) и 3 экв. DIPEA. Реакции отслеживали при помощи ЖХМС до завершения реакции. Неочищенные реакционные смеси разбавляли этилацетатом, экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония и обратно экстрагировали один раз этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали досуха. Неочищенные сульфонамидные промежуточные соединения 18 использовали непосредственно в последующих реакциях сочетания по методу Сузуки.

Общая Процедура C-2 Образование сульфонамида

(2-Хлор-4-морфолинотиено [3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метанусульфонилметанамин синтезировали, когда (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (3,67 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. метансульфонилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи H2O и 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (1,38 г, выход 100%) имел чистоту 97-100% по данным ЖХМС. MS (Q1) 377 (M)+.

Общая Процедура D-1 Синтез спирта

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 суспендировали до 0,2 М концентрации в ТГФ и охлаждали до -50°C на бане сухой лед/ацетонитрил перед добавлением 2 эквивалентов раствора 2,5 M nBuLi в гексане. Через 15 минут к раствору добавляли 3,0 молярных эквивалента циклического или ациклического кетона. Реакционную смесь продолжали перемешивать при -50°C в течение 1 часа и затем в большинстве случаев давали нагреться до 0°C. Когда реакция завершалась по данным анализа ТСХ или масс-спектрометрии, ее гасили при помощи насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Органический слой концентрировали и либо использовали в виде неочищенной смеси, либо очищали на диоксиде кремния, либо продукт 12 можно было растворить в минимальном количестве ацетонитрила и фильтровать для удаления оставшегося исходного вещества 4.

Общая Процедура D-2 Синтез альдегида

К суспензии 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли 2,5M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли безводный ДМФА (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно нагревали до комнатной температуры. По прошествии еще 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали на лед/воду с получением желтого осадка. Осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,50 г) MS (Q1) 284 (M+).

Общая Процедура D-3 Синтез 2-иода

К раствору 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,0 г, 11,1 ммоль; получен в соответствии с процедурой синтеза 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина, но исходя из этилового эфира 3-амино-4-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты) в ТГФ (60 мл) при -78°C добавляли n-BuLi (8,9 niL, 2,5 M в Et2O). Полученную суспензию нагревали до -40°C и перемешивали в течение 50 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли раствор I2 (5,6 г, 22,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Реакцию гасили путем добавления воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,8 г, выход 84%).

Общая Процедура E Удаление трет-бутоксикарбонильной (BOC) группы

Десять или более эквивалентов 4н. раствора HCl в диоксане, с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него, добавляли к исходному веществу (общая схема, представленная выше, но также использовали подобный принцип). Нагревание до 40°C в течение нескольких часов в некоторых случаях необходимо для удаления boc группы. Реакционную смесь можно концентрировать досуха и использовать неочищенной в следующих реакциях.

Общая Процедура F-1 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19, (пример 12) (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением соединения 84. После завершения реакции (в некоторых случаях требовалась очистка) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 85.

Общая Процедура F-2 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и ацетонитриле (3 экв.) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-40 минут с получением соединения 87. Необязательно замещенная фенилбороновая кислота или гетероциклобороновая кислота, используемые в качестве реагентов, могут представлять собой пинаколборонаты (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабор). После завершения реакции 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1,3 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд к соединению 87. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 88. Альтернативно, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 89.

Общая Процедура F-3 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 45 (Пример 27) (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-40 минут с получением соединения 90. После завершения реакции (в некоторых случаях требовалась очистка) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 91.

Общая Процедура G Реакция амидного связывания

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин 22 (1 экв.), хлорангидрид кислоты (1,5-2 экв.) и триэтиламин (2 экв.) в дихлорметане перемешивали. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Смесь упаривали с получением неочищенного амида 23, который непосредственно использовали для следующей реакционной стадии без очистки.

Общая Процедура H Аминовое замещение в фторпиридине с последующей реакцией сочетания по методу Сузуки

4-(2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин 20 (1,0 экв.), первичный или вторичный амин (4,0 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.) в N-метилпирролидине (~ 0,1M) нагревали до 130-140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением соединения 21. После завершения реакции N-метилпирролидин концентрировали в высоком вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения 21, которое затем обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила, нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 22.

Общая Процедура I Реакция амидного связывания для бензоламина

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин 24 (1 экв.), алкил- или арилкарбоновую кислоту (1,5 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,2 экв.), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-(N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв.) в ДМФА перемешивали при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением амидного продукта 25.

Общая Процедура J Замещение 6-иода и сочетание 2-Сузуки

1) ArNH 2 ,Cs 2 CO 3 ,Pd 2 (dba) 3

К раствору 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 (0,05 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (1,00 мл) добавляли подходящий анилин (200 мол.%), Cs2CO3 (50 мол.%), Pd2(dba)3 (5 мол.%) и XANTPHOS (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали до 110°C под давлением в микроволновом реакторе Biotage Optimizer в течение 30 минут. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением соединения 26 после Общей Процедуры A.

Общая Процедура K Ацилирование 6-аминоалкила и сочетание 2-Сузуки

К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (50 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли Et3N (84 мкл, 0,6 ммоль) и подходящий хлорангидрид кислоты или его HCl соль (0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18-48 часов при комнатной температуре, а затем гасили водой. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. 2-хлор неочищенный продукт подвергали сочетанию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином и тетракистрифенилфосфинпалладиевым катализатором, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением соединения 28, которое очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Общая Процедура L Аминовое замещение в фторпиридине с последующей реакцией сочетания по методу Сузуки.

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.), первичный или вторичный амин (4,0 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.) в N-метилпирролидине (~ 0,1M) нагревали до 130-140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением аминзамещенного продукта. После завершения реакции N-метилпирролидин концентрировали в высоком вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения, которое затем обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила, нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного пиримидин-2-аминового продукта.

ПРИМЕРЫ

Химические реакции, описанные в примерах, можно легко адаптировать для получения ряда других ингибиторов PI3K по настоящему изобретению, и альтернативные способы для получения соединений по настоящему изобретению рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Например, синтез не проиллюстрированных в настоящей заявке соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть успешно осуществлен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, путем подходящей защиты реакционно-способных групп, путем использования других подходящих реагентов, известных из уровня техники, отличных от тех, которые описаны, и/или путем рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно, должно быть понятно, что другие реакции, раскрытые в настоящей заявке или известные из уровня техники, можно использовать для получения других соединений по настоящему изобретению.

В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры указаны в градусах Цельсия. Реагенты закупали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, указанные ниже, как правило, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы типично были снабжены резиновой прокладкой для ввода субстратов и реагентов через шприц. Стеклянное оборудование сушили в печи и/или сушили нагреванием. Колоночную хроматографию осуществляли на системе Biotage (изготовитель: Dyax Corporation), включающей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния SEP PAK® (Waters). Спектры 1H ЯМР записывали на устройстве Varian, работающем при 400 МГц. Спектры 1H ЯМР получали в дейтерированных растворах CDCl3, d6-DMSO, CH3OD или d6-ацетона (указаны в м.д.) с использованием хлороформа в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д.). При указании мультиплетности пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они указаны, представлены в Герцах (Гц).

Пример 1 2,4-Дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин 3

Смесь метил 3-амино-2-тиофенкарбоксилата 1 (13,48 г, 85,85 ммоль) и мочевины (29,75 г, 5 экв.) нагревали при 190°C в течение 2 часов. Горячую реакционную смесь выливали на раствор гидроксида натрия и любое нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием. Смесь затем подкисляли (HCl, 2н.) с получением 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 в виде белого осадка, который собирали фильтрованием и сушили на воздухе (9,49 г, 66%).

1H ЯМР 400 МГц, d 6-ДМСО) 6,90 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,2 Гц), 11,60-11,10 (2H, ушир.с).

Смесь 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 (9,49 г, 56,49 ммоль) и оксихлорида фосфора (150 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и выливали на лед/воду при интенсивном перемешивании с получением осадка. Смесь затем фильтровали с получением 2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина 3 в виде белого твердого вещества (8,68 г, 75%).

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,56 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,5 Гц).

Пример 2 2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин 4

Смесь 2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина 3, (8,68 г, 42,34 ммоль), морфолина (8,11 мл, 2,2 экв.) и MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали водой и MeOH, с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 в виде белого твердого вещества (11,04 г, 100%).

1H ЯМР (400 МГц, d 4-ДМСО) 3,74 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,90 (4H, т, J=4,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц).

Пример 3 2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10

К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли безводный ДМФА (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно нагревали до комнатной температуры. По прошествии еще 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали на лед/воду с получением желтого осадка. Этот осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (1,50 г, 77%).

1Н ЯМР (400 МГц, d 6-ДМСО) 3,76 (4H, т, J=4,9), 3,95 (4H, т, J=4,9), 8,28 (1H, с), 10,20 (1H, с).

Пример 8 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол 29

Раствор 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (Пример 3, Общая Процедура B-3, 1,0 г, 3,5 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0°C обрабатывали при помощи NaBH4 (0,1 г, 3,5 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Реакцию гасили смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды (1:1, об/об). Водный раствор экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный вещество 29 не требовало никакой дополнительной очистки (0,9 г, 90%). MS (Q1) 286 (M)+.

Пример 9 6-(Бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 30

К раствору (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола 29 (100 мг, 0,4 ммоль) в бензоле (3,0 мл) при 0°C добавляли PBr3 (30 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт 30 не требовал дополнительной очистки (115 мг, 94%). MS (Q1) 350 (M)+.

Пример 10 2-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион 31

К раствору 6-(бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 30 (0,3 г, 0,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (0,2 г, 1,3 ммоль) и фталимид (0,1 г, 0,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (10 мл). Гетерогенную смесь фильтровали с получением 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (0,3 г, 75%). MS (Q1) 415 (M)+.

Пример 11 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 27

К раствору 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (100 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли H2NNHH2O (24 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (0,05 г, 73%). MS (Q1) 285 (M)+.

Пример 12 2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19

Следуя процедурам, описанным в US 6492383, 2,5 M раствор н-бутилития (9,4 мл, 22,48 ммоль) в гексане добавляли к смеси 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4 (3,0 г, 11,74 ммоль) в 60 мл ТГФ при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор иода (6,0 г, 23,48 ммоль) в 10 мл ТГФ. По завершении добавления, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь гасили путем разбавления дихлорметаном и экстракции при помощи H2O (2×100 мл). Органический слой промывали при помощи Na2S2O3 (2×100 мл), H2O (2×100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 (3,4 г, 75%).

Пример 13 Трет-бутил фуран-3-илкарбамат 32

3-Фуранкарбоновую кислоту (5,60 г, 1,0 экв.) растворяли в трет-бутаноле (200 мл) и обрабатывали триэтиламином (10 мл, 1,4 экв.) и дифенилфосфорилазидом (12 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали до 50 мл и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в условиях высокого вакуума. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутил фуран-3-илкарбамата 32 (6,95 г, 76%): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,27 (м, 1H), 6,27 (ушир.с, 1H), 6,20 (ушир.с, 1H), 1,50 (с, 9Н); MS (Q1) 184 (M)+.

Пример 14 Трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33

К раствору трет-бутил фуран-3-илкарбамата 32 (1,7 г, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) при -30°C добавляли TMEDA (1,75 мл, 1,3 экв.) с последующим добавлением 1,6M раствора н-бутиллития (8,4 мл, 2,25 экв., 1,6M в гексане). Реакционной смеси нагреться до 0°C и перемешивали в течение 1 часа, после чего снова охлаждали до -30°C. Быстро добавляли диметилкарбонат (2,4 мл, 3,0 экв.), а затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакцию гасили при помощи 2M HCl, с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамата 33 (1,14 г, 51%): MS (Q1) 242 (M)+.

Пример 15 Метил 3-аминофуран-2-карбоксилат 34

Трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33 (1,14 г, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (8 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением метил 3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (574 мг, 86%): MS (Q1) 142 (M)+.

Пример 16 Этил 3-уреидофуран-2-карбоксилат 35

К раствору метил 3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (100 мг, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -78°C по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (0,09 мл, 1,4 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 6 н. раствор HCl (3,5 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением этил 3-уреидофуран-2-карбоксилата 35 (120 мг, 92%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 17 Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36

Этил 3-уреидофуран-2-карбоксилат 35 (120 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (6 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 M NaOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и подкисляли 6 н. раствором HCl до pH 3. Смесь концентрировали. К остатку добавляли метанол и твердое вещество фильтровали и сушили при 95°C в условиях высокого вакуума в течение 24 часов с получением фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диола 36 (90 мг, 91%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 18 2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37

Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36 (39 мг, 1,0 экв.) растворяли в POCl3 (1,8 мл). Смесь охлаждали до -40°C и медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл). Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидина 37 (23 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 19 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 38

2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37 (23 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (1,7 мл) и обрабатывали морфолином (0,09 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (14 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 20 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 39

К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (40 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (1,7 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,14 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ДМФА (0,05 мл, 4,0 экв.) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 39 (22 мг, 50%): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,92 (с, 1Н), 7,48 (с, 1H), 4,12 (м, 4H), 3,86 (дд, 4H); MS (Q1) 268 (M)+.

Пример 23 Этил 5-фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 41

К раствору 3-амино-5-фенил-фуран-2-карбоксилатного сложного эфира (116 мг, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли по каплям хлорсульфонилизоцианат (0,06 мл, 1,3 экв.) (Redman, et al. (2000) J. Org. Lett. 2:2061-2063). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 6 н. раствор HCl (2,5 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5-фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилата 41 (130 мг, 95%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 24 Фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 42

5-Фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 41 (125 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 M NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и подкисляли 6 н. раствором HCl до pH 3. Твердое вещество фильтровали и сушили при 95°C в условиях высокого вакуума в течение 24 часов с получением 6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диола (79 мг, 76%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 25 2,4-Дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 43

6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 42 (80 мг, 1,0 экв.) растворяли в POCl3 (2,4 мл). Смесь охлаждали до -40°C и медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидина 43 (76 мг, 82%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Пример 26 2-Хлор-4-морфолино-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 44

2,4-Дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 43 (165 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (4,2 мл) и обрабатывали морфолином (0,22 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество фильтровали с получением чистого 2-хлор-4-морфолино-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидина 44 (163 мг, выход 83%) в виде бежевого твердого вещества: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,80 (м, 2Н), 7,51 (м, 3H), 6,99 (м, 1H), 4,10 (м, 4H), 3,89 (м, 1Н); MS (Q1) 316 (M)+.

Пример 27 2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 45

К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (50 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (2,1 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,17 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор иода (159 мг, 3,0 экв.) в ТГФ (0,6 мл) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 45 (63 мг, 83%): MS (Q1) 366 (M)+.

Пример 28 2-(2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 46

К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (60 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (2,5 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,20 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (0,07 мл, 4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола 46. MS (Q1) 298 (M)+.

Пример 29 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ол 101

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (3 г) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилатом, следуя Общей Процедуре D-1, с получением трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. Трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1 г) подвергали Общей Процедуре E с получением HCl соли 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола. HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл триэтиламина и 66 мкл метансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции и затем упаривали досуха.

Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилсульфонилпиперидин-4-ол (120 мг) подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 12,5 мг 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ола 101. MS (Q1) 492,2 (M)+.

Пример 30 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 102

В 5-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали метил 2-аминотиофен-3-карбоксилат (95 г) и DCM (2,85 л) и добавляли охлажденный до -60°C хлорсульфонилизоцианат (89,81 г) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась на уровне от -60°C до -55°C. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию отслеживали на полное поглощение исходного вещества при помощи ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и твердый остаток переносили обратно в 5-л реакционный сосуд при помощи воды (1,8 л). Эту смесь нагревали при 75°C в течение одного часа, затем охлаждали до 30°C. Затем добавляли 10M водный раствор NaOH (200 мл) и полученную смесь нагревали при 85°C в течение 20 минут с последующим охлаждением до комнатной температуры. Смесь затем подкисляли до pH 1 путем добавления концентрированной HCl. Смесь затем перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды с образованием осадка. Это твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и фильтровальную лепешку промывали водой (3×300 мл). Твердое вещество затем сушили в вакуумной печи при 55°C в течение 24 часов с получением тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (80,05 г, 78,8%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,083 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,124 (д, J=5,6 Гц, 1Н) LCMS (ESI pos) m/e 169 (M+1).

В 3-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали 1H-тиено[3,2,-d]пиримидин-2,4-дион (80 г). Затем в реакционную колбу добавляли N,N-диметиланилин (42 г) и ацетонитрил (400 мл) и охлаждали до 10°C. К реакционной смеси добавляли оксихлорид фосфора, поддерживая при этом внутреннюю температуру <25°C. По завершении этого добавления реакционную смесь нагревали до 80-85°C и перемешивали в течение 16 часов. Из реакционной смеси брали аликвоту и разбавляли метанолом/ACN и анализировали методом ЖХ/МС для подтверждения поглощения исходного вещества. Реакционную смесь затем охлаждали до 15°C и медленно переносили в 5-л колбу, содержащую смесь льда и воды (1,0 л). Твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и фильтровальную лепешку промывали холодной водой (300 мл). Промытое твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 24 часов с получением 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (91,43 г, 93,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,619 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 8,155 (д, J=6,4 Гц, 1Н) LCMS (ESI pos) m/e 205 (M+1).

В 5-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (91 г) и метанол (1,5 л). Затем добавляли морфолин (85,1 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1-2 часов. Отбирали аликвоту и разбавляли при помощи DCM/ACN и анализировали методом ЖХ/МС для подтверждения поглощения исходного вещества. В реакционную колбу затем загружали воду (3,0 л) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 25°C. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и промывали водой (500 мл). Промытое твердое вещество сушили в вакуумной печи при 66°C в течение 24 часов с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (100,3 г, 88,4%). Это промежуточное соединение также можно получить при помощи Общей Процедуры D-2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,736 (д, J=4,8 Гц, 4Н), δ 3,897 (д, J=5,2 Гц, 4Н) δ 7,658 (д, J=6,4 Гц, 4Н), δ 7,682 (т, J=6,4 Гц, 4Н). LCMS (ESI pos) m/e 257 (M+1).

Пинаколовые эфиры (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением 102 с выходом 25%, MS (Q1) 462 (M).

Пример 31 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид 103

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением 103 с выходом 25% MS (Q1) 463 (M).

Пример 32 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 104

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-c(]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-метансульфониламинометилбензолбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51,6 мг соединения 104. MS (Q1) 512,2.

Пример 33 5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 105

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-метилсульфониламинофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,5 мг 5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 105. MS (Q1) 498,1 (M)+.

Пример 34 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 106

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35,8 мг 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 106. MS (Q1) 421,1 (M)+.

Пример 35 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 107

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с гидратом 4-метоксипиридин-3-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 27,6 мг 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 107. MS (Q1) 436,1 (M)+.

Пример 36 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 108

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10 мг 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 108. MS (Q1) 405 (M)+.

Пример 37 5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 109

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 4-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 20 мг 5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 109. MS (Q1) 420 (M+).

Пример 38 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 110

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 3-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 12 мг 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 110. MS (Q1) 420 (M+).

Пример 39 5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 111

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 4-амино-3-метоксифенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метоксибензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 37 мг 5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 111. MS (Q1) 436 (M+).

Пример 40 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-3-метоксибензамид 112

К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и м-анизоилхлорид (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 112 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (9 мг). MS(Q1) 506 (M)+.

Пример 41 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-4- метоксибензамид 113

К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и HCl соль п-анизоилхлорида (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 113 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (14 мг). MS (Q1) 506 (M)+.

Пример 42 5-(6-(4-N-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 114

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 4-(метансульфониламино)фенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метансульфонилбензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 17 мг 5-(6-(4-(метансульфониламино)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 114. MS (Q1) 484 (M+).

Пример 43 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)никотинамид 115

К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и никотиноилхлорид (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 115 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (23 мг). MS(Q1) 477 (M)+.

Пример 44 N-(2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 116

К раствору амина 3 (290 мг, 0,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (450 мкл, 3,2 ммоль) и бензоилхлорид (230 мкл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой с получением соединения 116 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (75 мг). MS (Q1) 461 (M)+.

Пример 45 N-(2-(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 117

К раствору амина 3 (290 мг, 0,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (450 мкл, 3,2 ммоль) и бензоилхлорид (230 мкл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения G-39509 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (79 мг). MS (Q1) 474 (M)+.

Пример 46 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 118

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N-морфолинил-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,2 мг соединения 118. MS (Q1) 540(M)+.

Пример 47 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 119

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-морфолинил-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 59,4 мг соединения 119. MS (Q1)539,2 (M)+.

Пример 48 5-(4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтиламино)сульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 120

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1 . Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 59,4 мг соединения 120. MS (Q1) 513,2 (M)+.

Пример 49 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 121

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 15,9 мг соединения 121. MS (Q1) 469,1 (M)+.

Пример 50 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 122

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 47,2 мг соединения 122. MS (Q1) 315,9 (M)+.

Пример 51 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 123

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 83 мг соединения 123. MS (Q1) 314(M)+.

Пример 52 (S)-N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 124

(4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. (L)-молочной кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА при концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали флэш-хроматографией, с получением (S)-N-((4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида. Это промежуточное соединение подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 4 мг соединения 124. MS (Q1) 492 (M+).

Пример 53 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 125

(4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. гликолевой кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.

N-((4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 18 мг соединения 125. MS (Q1) 478 (M+).

Пример 54 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 126

(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. (L)-молочной кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением (2S)-N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида.

(2S)-N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 44 мг соединения 126. MS (Q1) 492 (M+).

Пример 55 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамид 127

(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 4,0 экв. ацетилхлорида, 2,0 экв. триэтиламина в дихлорметане до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Воду добавляли и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамида.

N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 48 мг соединения 127. MS (Q1) 462 (M+).

Пример 56 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 128

(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. гликолевой кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.

N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 55 мг соединения 128. MS (Q1) 478 (M+).

Пример 57 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 129

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 239 мг 4-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1M Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали и добавляли H2O (~30 мл), затем подкисляли с использованием 2н раствора HCl до pH2-3. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи H2O с получением 450 мг 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.

4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (140 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре B, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона. 80 мг неочищенного 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,8 мг соединения 129. MS (Q1) 517 (M)+.

Пример 58 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 130

4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (140 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре B, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона. 80 мг неочищенного 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2,8 мг соединения 130. MS (Q1) 504,2 (M)+.

Пример 59 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 131

Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 32,9 мг соединения 131. MS (Q1) 516 (M)+.

Пример 60 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 132

Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанон (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,4 мг соединения 132. MS (Q1) 503,2 (M)+.

Пример 61 5-(6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 133

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с [3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением 6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 3 мг соединения 133. MS (Q1) 459 (M+).

Пример 62 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 134

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 239 мг 3-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут (установка для 2 реакций). После завершения реакции объединенную смесь упаривали и добавляли H2O (~30 мл), затем подкисляли с использованием 2 н. раствора HCl до pH 2-3. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи H2O с получением 980 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4,6 мг соединения 134. MS (Q1) 435 (M)+.

Пример 63 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 135

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,9 мг соединения 135. MS (Q1) 434,1 (M)+.

Пример 64 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 136

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 г), 446 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 92 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 5 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 5 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 900 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-c/]пиримидин-6-ил)бензоламина.

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 19,7 мг соединения 136. MS (Q1) 406,1(M)+.

Пример 65 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 137

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 47,6 мг соединения 137. MS (Q1) 405,1 (M)+.

Пример 66 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 138

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре B, с получением 130 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона. Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2- d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,5 мг соединения 138. MS (Q1) 517 (M)+.

Пример 67 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 139

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, следуя Общей Процедуре B, с получением 140 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамида. 60 мг неочищенного 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамида подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,7 мг соединения 139. MS (Q1) 492,2 (M)+.

Пример 68 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 140

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре B, с получением 130 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона. 60 мг неочищенного 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,1 мг соединения 140. MS (Q1) 504,2 (M)+.

Пример 69 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 141

Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 24,4 мг соединения 141. MS (Q1) 491,2 (M)+.

Пример 70 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-гидрокси-N-метилацетамид 142

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин, полученный при помощи Общей Процедуры B-4, (0,74 мМ), растворяли в 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. ацетоксиацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,234 г (N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилкарбамоил)метилацетата (выход 79%). MS (Q1) 400 (M)+.

(N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилкарбамоил)метилацетат (0,29 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A, с последующим удалением ацетильной группы путем растворения продукта реакции Сузуки в 2 мл ТГФ, 2 мл MeOH и 1M LiOH при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и EtOAc. Продукт был в водном слое. Воду удаляли на genevac с получением соединения 142 (TFA соль) после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 417 (M)+.

Пример 71 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 143

N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 143 (TFA соль) с выходом 60% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 398 (M).

Пример 72 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 144

N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 144 (TFA соль) с выходом 25% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 399 (M).

Пример 73 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 145

N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 145 (TFA соль) с выходом 44% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 413 (M).

Пример 74 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 146

(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. ацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 1,44 г N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида (выход 100%). MS (Q1)355 (M).

N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 146 (TFA соль) с выходом 14% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 414 (M+).

Пример 75 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 147

N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 147 (TFA соль) с выходом 14% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 460 (M+).

Пример 76 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5- ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 148

N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено [3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 148 (TFA соль) с выходом 4% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 461 (M+).

Пример 77 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 149

N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 149 (TFA соль) с выходом 10% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 475 (M+).

Пример 78 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид 150

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин, полученный при помощи Общей Процедуры B-4, (0,74 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. метоксиацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,27 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамида (выход 79%). MS (Q1) 371 (M).

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид (0,29 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 151 (TFA соль) с выходом 20% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 430 (M+).

Пример 79 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 151

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 52,3 мг соединения 151. MS (Q1) 516 (M)+.

Пример 80 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 152

Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанон (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,6 мг соединения 152. MS (Q1) 503,2 (M)+.

Пример 81 5-(4-морфолино-6-(3-N-2-гидроксиэтиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 153

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 43,1 мг соединения 153. MS (Q1) 514,2 (M)+.

Пример 82 5-(4-морфолино-6-(6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 154

2-Хлор-4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 8,0 экв. метансульфонилхлорида, 5,0 экв. триэтиламина в ТГФ до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в дихлорметане с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-(6-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина.

2-Хлор-6-(6-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамида. MS (Q1) 554 (M+).

Пример 83 5-(4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 155

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 40 мг соединения 155. MS (Q1) 476 (M+).

Пример 84 5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиразин-2-амин 156

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиразин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 26 мг соединения 156. MS (Q1) 408 (M+).

Пример 85 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 157

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 157 с выходом 10% MS (Q1) 400 (M).

Пример 86 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 158

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D- 2) и пиримидин-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 158 с выходом 18%. MS (Q1) 385 (M+).

Пример 87 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 159

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и 3-пиридинилбороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 159 с выходом 22% MS (Q1) 384 (M+).

Пример 88 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 160

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3-(метансульфониламино)фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилсульфонилбензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 10 мг соединения 160. MS (Q1) 484 (M+).

Пример 89 5-(7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 161

2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 40 мг соединения 161. MS (Q1) 329,2 (M)+.

Пример 90 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 162

2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали взаимодействию с ацетоном, следуя Общей Процедуре D, с получением 2-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола, 180 мг которого подвергали взаимодействию с 160 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 55 мг соединения 162. MS (Q1) 387,2 (M)+.

Пример 91 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ол 163

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (200 мг) подвергали взаимодействию с l,3-диметоксипропан-2-оном, следуя Общей Процедуре D, с получением 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ола, 220 мг которого подвергали взаимодействию с 180 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 64,6 мг соединения 163. MS (Q1) 433,2 (M)+.

Пример 92 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ол 164

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (200 мг) обрабатывали при помощи 1-метоксипропан-2-она, следуя Общей Процедуре D, с получением соединения 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ола, 220 мг которого подвергали взаимодействию с 180 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 11,5 мг соединения 164. MS (Q1) 403,2 (M+).

Пример 93 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 165

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 165 с выходом 23% MS (Q1) 394 (M+).

Пример 94 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 166

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 16 мг соединения 166. MS (Q1) 407 (M+).

Пример 95 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон 167

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (3,2 г) охлаждали до -78°C в 32 мл ТГФ перед добавлением 1,3 экв. 2,5M раствора nBuLi в гексане. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем нагревали до -40°C в течение нескольких минут до завершения образования литиевого аниона. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -78°C и газообразный диоксид углерода, выделяющийся из сухого льда, барботировали через канюлю в реакционный раствор в течение 1 часа. Реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°C в течение 30 минут и ТГФ концентрировали на роторном испарителе. Реакцию смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом для удаления 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4. Водный слой затем доводили до pH 2-3 путем добавления концентрированной HCl. Полученное твердое вещество, которое осаждалось из водного слоя, затем собирали с использованием воронки Бюхнера, промывали водой и сушили в течение ночи в вакууме с получением 3,56 г 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1 г 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с 1,03 г 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 105 мкл 2-(пиперазин-1-ил)этанола, следуя Общей Процедуре B, с получением 18,7 мг соединения 167. MS (Q1) 471,2 (M+).

Пример 96 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 168

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 85 мкл 1-метилпиперазина, следуя Общей Процедуре B, с получением 46 мг соединения 168. MS (Q1) 441,2 (M)+.

Пример 97 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 169

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл 2-(пиперидин-1-ил)этанамина, следуя Общей Процедуре B, с получением 39,1 мг соединения 169. MS (Q1) 469,2 (M)+.

Пример 98 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон 170

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 75 мкл морфолина, следуя Общей Процедуре B, с получением 12,9 мг соединения 170. MS (Q1) 428,2 (M)+.

Пример 99 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 171

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 57 мг метиламина HCl, следуя Общей Процедуре B, с получением соединения 171. MS (Q1) 372,1 (M)+.

Пример 100 5-(6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 172

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (300 мг), 171 мг (E)-2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и 28 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 2,4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 2,4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco элюируют 5-100% EtOAc/гексан, с получением 2-хлор-6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (230 мг, 90%).

2-Хлор-6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2,0 мг соединения 172. MS (Q1) 385,1 (M)+.

Пример 101 2-амино-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 173

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (200 мг) подвергали взаимодействию с Boc-глицином, следуя Общей Процедуре I, с получением 190 мг трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата. 100 мг неочищенного трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. После завершения реакции добавляли H2O и экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 200 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)-метилкарбамата.

Смесь 110 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата в 1,5 мл трифторуксусной кислота и 1,5 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,6 мг соединения 173. MS (Q1) 463,1 (M)+.

Пример 102 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 174

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 174 с выходом 15%. MS (Q1) 436 (M+).

Пример 103 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 175

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пиримидин-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 175 с выходом 15% MS (Q1) 421 (M).

Пример 104 2-амино-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 176

Неочищенный трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамат (90 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением трет-бутил (3-(2-(2-аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата.

Смесь 100 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6- ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата в 1,5 мл трифторуксусной кислоты и 1,5 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,7 мг соединения 176. MS (Q1) 462,3 (M)+.

Пример 105 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол 177

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 236 мг соединения 3-ацетилбензолбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 0-40% EtOAc/гексан, с получением 1-(3-(2-хлоро-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона (440 мг, 90%).

Метилмагнийбромид (980 мкл, 3,0 M раствор в диэтиловом эфире) добавляли к смеси 220 мг 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона в 4 мл ТГФ при -50°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 220 мг 2-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ола.

2-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,2 мг соединения 177. MS (Q1) 449,3 (M)+.

Пример 106 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 178

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пиридин-3-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 178 с выходом 10% MS (Q1) 420 (M).

Пример 107 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 179

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 179 с выходом 9% MS (Q1) 435 (M).

Пример 108 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 180

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3-(метансульфониламинометил)фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N-метилсульфонилметанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 180. MS (Q1) 498 (M+).

Пример 109 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 181

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 18 мг соединения 181. MS (Q1) 489 (M+).

Пример 110 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 182

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 3 мг соединения 182. MS (Q1) 490 (M+).

Пример 111 2-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол 183

2-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,5 мг соединения 183. MS (Q1) 448(M)+.

Пример 112 1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол 184

Борогидрид натрия (18 мг) добавляли к смеси 90 мг 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона в 3 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакцию гасили при помощи H2O и экстрагировали при помощи DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанола.

1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол (83 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 23,3 мг соединения 184. MS (Q1)435,3 (M)+.

Пример 113 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол 185

1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 26,6 мг соединения 185. MS (Q1) 434,1(M)+.

Пример 114 3-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол 186

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (300 мг), 156 мг 3-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислоты и 30 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 5-100% EtOAc/гексан, с получением 3-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ола (267 мг, 75%).

3-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 34,2 мг соединения 186. MS (Q1)448,1 (M)+.

Пример 115 3-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол 187

3-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18 мг соединения 187. MS(Q1) 449 (M)+.

Пример 116 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(N-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метанон 188

2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 65 мг 1-метилсульфонилпиперазина, следуя Общей Процедуре B, с получением 19 мг соединения 188. MS (Q1) 505,2 (M)+.

Пример 117 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 189

К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (4, Пример 2) (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,1M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (4,0 экв.) и реакционной смеси давали медленно нагреться до 0°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в охлажденный раствор 0,25M HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона.

К раствору 1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона (1,0 экв.), растворенного в смеси CHCl3, 33 мас.%. HBr и уксусной кислоты (1:1:1), при -0°C добавляли раствор Br2 в CHCl3 (1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -0°C до завершения реакции, затем экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-бром-1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона.

К раствору 2-бром-1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона (1,0 экв.), растворенного в EtOH, добавляли тиомочевину. Реакционную смесь нагревали при 70°C до завершения реакции, затем экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амина. MS (Q1) 413 (M+).

4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амин подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 10 мг соединения 189. MS (Q1) 413 (M+).

Пример 118 5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 190

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 36 мг соединения 190. MS (Q1) 489 (M+).

Пример 119 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 191

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазолом, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 191. MS (Q1) 411 (M+).

Пример 120 5-(4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 192

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2- хлор-4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 192. MS (Q1) 477 (M+).

Пример 121 5-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 193

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 2-фтор-5-метоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 193. MS (Q1) 440 (M+).

Пример 122 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид 194

К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и ацетилхлорид (180 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения G-38951 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (14 мг). MS (Q1) 414 (M)+.

Пример 123 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид 195

К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и ацетилхлорид (180 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 195 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (55 мг). MS (Q1) 398 (M)+.

Пример 124 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-N-метилсульфониламин 196

К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 196 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (25 мг). MS (Q1) 434 (M)+.

Пример 125 5-(6-(2-N-метилсульфониламинопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 197

К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 197 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (20 мг). MS (Q1) 450 (M)+.

Пример 126 2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 198

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид, полученный при помощи Общей Процедуры B-5 (65 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 198 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (7 мг). (Q1) 357 (M)+.

Пример 127 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 199

К раствору (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина, полученного при помощи Общей процедуры B-4 (400 мг, 1,3 ммоль), в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 199 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (53 мг). MS (Q1) 449 (M)+.

Пример 128 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 200

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид, полученный при помощи Общей Процедуры B-5 (65 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 200 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (7 мг). (Q1) 358 (M)+.

Пример 129 5-(6-(1H-индол-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 201

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с индол-6-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(1H-индол-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 4 мг соединения 201. MS (Q1) 429 (M+).

Пример 130 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амин 202

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 20 мг соединения 202. MS (Q1) 406 (M+).

Пример 131 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин 203

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 203 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (13 мг). MS (Q1) 356 (M)+.

Пример 132 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин 204

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой с получением соединения 204 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (13 мг).MS (Q1) 357 (M)+.

Пример 133 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 205

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 205 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (20 мг). (Q1) 371 (M)+.

Пример 134 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 206

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученый при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 206 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (9 мг). (Q1) 372 (M)+.

Пример 135 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 207

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 258 мг 3-ацетамидофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 30-100% EtOAc/гексан, с получением N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида (403 мг, 80%).

N-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид (120 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 49,2 мг соединения 207. MS(Q1) 448,1 (M)+.

Пример 136 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 208

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 7 мг соединения 208. MS (Q1) 421 (M+).

Пример 137 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин 209

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 209. MS (Q1) 407 (M+).

Пример 138 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 210

К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина (Общая Процедура D-2, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола. MS(Q1) 314 (M+).

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 83 мг соединения 210. MS (Q1) 358 (M+).

Пример 139 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 211

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 7 мг соединения 211. MS (Q1) 373 (M+).

Пример 140 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 212

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 17 мг соединения 212. MS (Q1) 372 (M+).

Пример 141 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 213

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 62 мг соединения 213. MS (Q1) 468 (M+).

Пример 142 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4- морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 214

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 214. MS (Q1) 469 (M+).

Пример 143 N-(3-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 215

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-ацетамидофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 215. MS (Q1) 432 (M+).

Пример 144 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 216

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-ацетамидофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида, который затем подвергали взаимодействию с 5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 216. MS (Q1) 448 (M+).

Пример 145 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 217

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 28 мг соединения 217. MS (Q1) 422 (M+).

Пример 146 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 218

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 218 (TFA соль) с выходом 35% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 399 (M+).

Пример 147 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 219

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 219 (TFA соль) с выходом 7% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 400 (M+).

Пример 148 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 220

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 220 (TFA соль) с выходом 35% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 384 (M+).

Пример 149 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 221

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 221 (TFA соль) с выходом 30% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 385 (M+).

Пример 150 N-ацетил-N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид 222

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 222 (TFA соль) с выходом 4% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 520 (M).

Пример 151 N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид 223

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N- метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 223 (TFA соль) с выходом 3% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 478 (M+).

Пример 152 N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 224

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 224 (TFA соль) с выходом 1% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 477 (M+).

Пример 153 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 225

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 225 (TFA соль) с выходом 1% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 450 (M+).

Пример 154 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 226

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 226 (TFA соль) с выходом 21% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 421 (M+).

Пример 155 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5- ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 227

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 227 (TFA соль) с выходом 59% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 447 (M+).

Пример 156 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 228

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 228 (TFA соль) с выходом 48% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 420 (M).

Пример 157 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 229

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,8 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 229 (TFA соль) с выходом 2% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS(Q1) 436 (M+).

Пример 158 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 230

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,8 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 230 (TFA соль) с выходом 8% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 435 (M+).

Пример 159 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 231

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1 M водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (170 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 231 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (54 мг). MS (Q1) 483 (M)+.

Пример 160 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 232

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (170 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 232 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (36 мг). MS (Q1) 483 (M)+.

Пример 161 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 233

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), пиримидин-5-ил-5-бороновую кислоту (90 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 233 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (4 мг). MS (Q1) 468 (M)+.

Пример 162 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 234

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (950 мг, Пример 274, Общая Процедура D-1) объединяли с 1 г сложного эфира бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с использованием 9 мл раствора 1М карбоната натрия и 9 мл ацетонитрила в течение 15 минут при 140°C в большом микроволновом реакционном сосуде. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали, твердые частицы промывали водой и небольшим количеством смеси 50/50 этилацетат/простой эфир и затем очищали хроматографией на силикагеле (0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением 700 мг соединения 234. MS (Q1) 374 (M).

Пример 163 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 235

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 235 (TFA соль) с выходом 23% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 462 (M+).

Пример 164 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 236

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 236 (TFA соль) с выходом 61% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 461 (M+).

Пример 165 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 237

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 237 (TFA соль) с выходом 73% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 469 (M)+.

Пример 166 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 238

К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (1,1 г, 3,5 ммоль), в CH2Cl2 (50 мл) добавляли Et3N (0,6 мл, 4,9 ммоль) и бензоилхлорид (0,6 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане). Часть (0,29 ммоль) неочищенного вещества использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 238 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (42 мг). MS (Q1) 476 (M)+.

Пример 167 N-(2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 239

К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (210 мг, 0,67 ммоль), в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Et3N (120 мкл, 0,87 ммоль) и бензоилхлорид (88 мкл, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 117 мг продукта, часть которого (0,07 ммоль) использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 239 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (8,4 мг). MS (Q1) 475 (M)+.

Пример 168 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 240

К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (1,1 г, 3,5 ммоль), в CH2Cl2 (50 мл) добавляли Et3N (0,6 мл, 4,9 ммоль) и бензоилхлорид (0,6 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане). Часть (0,65 ммоль) неочищенного вещества использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 240 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (58 мг). MS (Q1) 460 (M)+.

Пример 169 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 241

5-(6-(4-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 10 экв. пиридина в ацетилхлориде (~0,1M) при 80°C. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли воду/метанол (1:1) и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20 мг соединения 241. MS (Q1) 447 (M+).

Пример 170 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамид 242

К раствору 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина (1,0 экв.) в муравьиной кислоте 96% (0,07M) при 0°C добавляли 60 экв. уксусного ангидрида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 часов. Добавляли воду/метанол (1:1) и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9 мг соединения 242. MS (Q1) 433 (M+).

Пример 171 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 243

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 288 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 20-80% EtOAc/гексан, с получением 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (430 мг, 80%).

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9,5 мг соединения 243. MS(Q1) 469 (M)+.

Пример 172 1-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина 244

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (250 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-15% MeOH/DCM, с получением 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина (214 мг, 75%).

Хлорсульфонилизоцианат (54 мкл) добавляли к смеси 58 мг 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина в 3 мл ацетонитрила при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь упаривали и добавляли 2 мл 2н. раствора HCl. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 20 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35 мг соединения 244. MS(Q1) 511 (M)+.

Пример 173 N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 245

Суспензию 35 мг 5-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина и 8 мкл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина нагревали до 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции смесь упаривали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9,9 мг соединения 245. MS (Q1) 510,3 (М)+.

Пример 174 N-ацетил-N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 246

Суспензию 40 мг 5-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина и 2 мл уксусного ангидрида и 600 мкл пиридина нагревали до 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции смесь упаривали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,1 мг соединения 246. MS(Q1) 552,2 (М)+.

Пример 175 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанон 247

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-ацетилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 32,8 мг соединения 247. MS (Q1) 32,8 (М)+.

Пример 176 5-(6-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 248

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-метоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,4 мг соединения 248. MS (Q1) 420,1 (M)+.

Пример 177 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 249

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-метилсульфониламинофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 23,4 мг соединения 249. MS (Q1) 483,3 (M)+.

Пример 178 5-(6-(3-хлорфенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 250

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-хлорфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,1 мг соединения 250. MS (Q1) 424,3 (M)+.

Пример 179 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамид 251

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (120 мг), 60 мг 3-(N-метиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты и 11 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 0,6 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 0,6 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 30-100% EtOAc/гексан, с получением 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамида (89 мг, 73%). 89 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамида подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 40,2 мг соединения 251. MS (Q1) 477,3 (M)+.

Пример 180 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 252

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 4-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,4 мг соединения 252. MS (Q1) 421,3 (M)+.

Пример 181 5-(4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 253

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12 мг соединения 253. MS (Q1) 391,4 (M)+.

Пример 182 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензамид 254

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-карбамоилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,4 мг соединения 254. MS (Q1) 433,3 (M)+.

Пример 183 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол 255

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 4-гидроксиметилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,3 мг соединения 255. MS (Q1) 420,1(M)+.

Пример 184 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол 256

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-гидроксиметилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30,7 мг соединения 256. MS (Q1) 420,1(M)+.

Пример 185 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 257

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,4 мг соединения 257. MS (Q1) 390,3 (M)+.

Пример 186 5-(6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 258

2-Хлор-6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (40 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,6 мг соединения 258. MS (Q1)384,2 (M)+.

Пример 187 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 259

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 8 мг соединения 259. MS (Q1) 421 (M+).

Пример 188 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 260

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 260. MS (Q1) 406 (M+).

Пример 189 4-морфолино-2,6-ди(пиридин-3-ил)фуро[3,2- d]пиримидин 261

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 261. MS (Q1) 360 (M+).

Пример 190 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин 262

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 15 мг соединения 262. MS (Q1) 390 (M+).

Пример 191 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 263

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 52 мг соединения 263. MS (Q1) 405 (M+).

Пример 192 2-(2-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 264

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 3-ацетопиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением пиридилкетона. Полученный кетон восстанавливали путем растворения 66% неочищенного продукта в 1 мл ДМФА и добавления 3 эквивалентов Na(OAc)3BH и 0,02 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором и подвергали очистке методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 31 мг соединения 264. MS (Q1) 400 (M+).

Пример 193 2,6-бис(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 265

2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 265. MS (Q1) 420 (M+).

Пример 194 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 266

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (200 г), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-аминопиридин-5-пинаколовым эфиром бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 36 мг соединения 266 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 372 (M).

Пример 195 5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 267

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (150 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 3-формилпиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 12 мг соединения 267 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 385 (M).

Пример 196 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоксамид 268

5-(6-(3-(Метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг) подвергали взаимодействию с метиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,2 мг соединения 268. MS (Q1)510,1 (M)+.

Пример 197 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновая кислота 269

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (250 мг), 203 мг пинаколовым эфиром 3-(этоксикарбонил)пиридин-5-бороновой кислоты и 21 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 1,5 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 1,5 мл ацетонитрила нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи H2O, экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой подкисляли 1н. раствором HCl до pH 2-3. Твердое вещество фильтровали с получением 300 мг соединения 269. MS (Q1)497 (M)+.

Пример 198 2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 270

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9 мг соединения 270. MS (Q1) 484,1 (M)+.

Пример 199 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 271

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,1 мг соединения 271. MS (Q1)468,1 (M)+.

Пример 200 6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 272

2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,1 мг соединения 272. MS (Q1) 453,2 (M)+.

Пример 201 N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d] пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 273

N-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид (35 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 29,3 мг соединения 273. MS (Q1)447,1 (M)+.

Пример 202 2-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 274

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 8,0 г) охлаждали до -50°C в 80 мл ТГФ, следуя Общей Процедуре D-1, после добавления 20 мл 2,5 M nBuLi в гексане, реакционную смесь перемешивали в течение 10 - 15 минут. Добавляли 4,5 мл ацетона и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение еще 2 часов, а затем ее гасили метанолом. Растворитель выпаривали и твердое вещество промывали ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат, содержащий 75% продукта и 25% исходного вещества, выпаривали на силикагеле и вносили в колонку с диоксидом кремния. Чистый продукт элюировали с использованием градиента от 0% до 10% метанола в дихлорметане с получением 4 грамм 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола.

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный при помощи Общей Процедуры D-1, объединяли с 2-фторпиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 38 мг соединения 274 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 375 (M+).

Пример 203 2-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 275

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-фторпиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 42 мг соединения 275 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 375 (M+).

Пример 204 2-(2-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 276

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 4-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 26 мг соединения 276 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).

Пример 205 2-(2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 277

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с пинаколовым эфиром 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 49 мг соединения 277 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).

Пример 206 2-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 278

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-метоксипиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 40 мг соединения 278 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).

Пример 207 2-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 279

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 21 мг соединения 279 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).

Пример 208 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 280

2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с пиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 36 мг соединения 280 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 357 (M+).

Пример 209 2-(2-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 281

5-(6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 267 (47 мг) восстанавливали в 0,5 мл ДМФА с использованием 2 эквивалентов Na(OAc)3BH. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором и подвергали очистке методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 281. MS (Q1) 387 (M+).

Пример 210 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол 282

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 400 мг) подвергали взаимодействию с гексафторацетоном, следуя Общей Процедуре D-1, с получением соответствующего третичного спирта. 140 мг неочищенного вещества использовали в катализируемой палладием реакции перекрестного связывания, следуя Общей Процедуре A, с получением 16 мг соединения 282 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 481 (M+).

Пример 211 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид 283

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (1,07 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 2,2 экв. триэтиламина и 1,2 экв. диметиламиноацетилхлорида-HCl. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 часов, по прошествии которых образование продукта не было завершено. Добавляли дополнительные 1,5 экв. диметиламиноацетилхлорида-HCl и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, и анализ ЖХМС подтвердил полное образование продукта. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM) с получением 0,41 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамида (выход 100%). MS (Q1) 385 (M)+.

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид (0,53 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 283 (TFA соль) с выходом 24% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 444 (M)+.

Пример 212 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид 284

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,3 мг соединения 284. MS (Q1) 492,1 (M)+.

Пример 213 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид 285

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,7 мг соединения 285. MS (Q1) 505 (M)+.

Пример 214 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон 286

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21 мг соединения 286. MS (Q1) 547 (M)+.

Пример 215 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон 287

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 3-пирролидинолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,8 мг соединения 287. MS (Q1) 504,2 (M)+.

Пример 216 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид 288

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,5 мг соединения 288. MS (Q1) 478,2 (M)+.

Пример 217 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 289

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (490 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали при помощи H2O и сушили при помощи насоса с получением 560 мг 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,4 мг соединения 289. MS (Q1) 518,2 (M)+.

Пример 218 5-(6-(3-аминофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 290

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 3-аминофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 40,1 мг соединения 290. MS (Q1) 420,1 (M)+.

Пример 219 N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид 291

5-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амин (1,0 экв.) обрабатывали последовательно 1,3 экв. 2-(хлоркарбонил)пропан-2-илацетата, 1,5 экв. триэтиламина в ТГФ (~0,1 M) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли метанол и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 101 мг 2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илкарбамоил)пропан-2-илацетата. MS (Q1)476 (M+).

2-(5-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илкарбамоил)пропан-2-илацетат (1,0 экв.) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением неочищенного промежуточного соединения, которое затем растворяли в ТГФ/воде (1:1) и обрабатывали при помощи 1M LiOH при температуре от 0°C до комнатной температуры (к.т.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, а затем гасили при помощи 2M HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 9 мг соединения 291. MS (Q1) 492 (M+).

Пример 220 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ол 292

HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 50 мг параформальдегида и 120 мг триацетоксиборогидрида натрия в 1 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ола. Это неочищенное промежуточное соединение подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 24,2 мг соединения 292. MS (Q1) 428,2 (M)+.

Пример 221 (S)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 293

Трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (750 мг) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением трет-бутил 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. 690 мг трет-бутил 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата подвергали Процедуре E с получением HCl соли 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола.

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 60 мг молочной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 58,9 мг соединения 293. MS (Q1) 486,2 (M)+.

Пример 222 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 294

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 50 мг гликолевой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 50,5 мг соединения 294. MS (Q1) 472,2 (M)+.

Пример 223 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он 295

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 70 мг 2-Гидроксиизомасляной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 49,7 мг соединения 295. MS (Q1) 500,2 (M)+.

Пример 224 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон 296

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 92 мг метансульфонилуксусной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 59,1 мг соединения 296 после очистки. MS (Q1) 534,2 (M)+.

Пример 225 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон 297

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 115 мг Boc-глицином, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 62,9 мг соединения 297 после очистки. MS (Q1) 471,2 (M)+.

Пример 226 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 298

Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 135 мг Boc-2-аминоизомасляной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 74,7 мг соединения 298 после очистки. MS (Q1) 499,3 (M)+.

Пример 227 5-(6-((N-циклопропилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 299

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (1,04 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,6 экв. триэтиламина и 1,5 экв. циклопропансульфонилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, по прошествии которых образование продукта еще не завершалось. Добавляли дополнительные 1,5 экв. циклопропансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Полное образование продукта было подтверждено анализом ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM) с получением 0,388 г (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-циклопропилсульфонил,N-метил)метанамина (выход 93%). MS (Q1) 404 (M+).

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N- циклопропилсульфонил,N-метил)метанамин (0,96 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 299 (TFA соль) с выходом 43% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 463 (M+).

Пример 228 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 300

4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амин подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 11 мг соединения 300. MS (Q1) 413 (M+).

Пример 229 5-(4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 301

В реакционный сосуд загружали 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (1,0 ммоль) и подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты с использованием Общей Процедуры A Сузуки Coupling с получением соединения 301 в виде соли TFA с выходом 94% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS(Q1) 315,0 (M)+.

Пример 230 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 302

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с 3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3,7 мг соединения 302. MS (Q1) 470,1 (M)+.

Пример 231 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 303

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N,N-диметил-3-борбензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 28,7 мг соединения 303. MS (Q1) 498,1 (M+).

Пример 232 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 304

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с гидрохлоридом 3-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 46,7 мг соединения 304. MS (Q1) 434 (M)+.

Пример 233 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 305

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N,N-диметил-3-борбензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51,2 мг соединения 305. MS (Q1) 497,1 (M)+.

Пример 234 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 306

(S)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16 мг соединения 306. MS (Q1) 513,1 (M)+.

Пример 235 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ол 307

HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 20 мг соединения 307. MS(Q1) 414,2 (M)+.

Пример 236 (S)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 308

S-(-)Пропиленоксид (152 мкл) добавляли к смеси 500 мг 3-меркаптофенилбороновой кислоты и оксида алюминия (~30 экв., нейтральный, активированный, ~150 меш) в диэтиловом эфире при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и затем добавляли 1н. раствор HCl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты (414 мг, 90%). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакций без очистки.

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 305 мг 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 40 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.

Раствор 728 мг оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 20 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.

(S)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,5 мг соединения 308. MS (Q1) 512,0 (M)+.

Пример 237 (2S)-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 309

Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (100 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 45,9 мг соединения 309. MS (Q1) 477,2 (M)+.

Пример 238 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 310

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 г), 446 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 92 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 5 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 5 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 900 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламина.

3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (200 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением 250 мг (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамида. Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (100 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51 мг соединения 310. MS (Q1) 478,2 (M)+.

Пример 239 5-(6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 311

6-(3-(1H-Тетразол-5-ил)фенил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.) растворяли в ДМФА и обрабатывали карбонатом калия (5,0 экв.) и иодметаном (5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением, после очистки флэш-хроматографией, 41 мг 2-хлор-6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина. MS (Q1) 414 (M+).

2-Хлор-6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 311. MS (Q1)473 (M+).

Пример 240 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид 312

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (4,02 ммоль), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, и бромацетилхлорид (6,03 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ и охлаждали до 0°C в атмосфере N2. Добавляли DMAP (2,01 ммоль) в 20 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение четырех часов, к этому времени реакция завершалась, как показал анализ ЖХМС. Реакцию гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.

Неочищенный 2-бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид растворяли в 5 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и гидрохлорида (R)-3-гидроксипиперидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 430 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамида с выходом 98%.

N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (0,98 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 312 с выходом 36% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 500 (M)+.

Пример 241 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид 313

2-Бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид из Примера 240 (1,0 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и 4-гидроксипиперидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 380 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамида с выходом 86%.

N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (0,86 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 313 с выходом 59% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 500 (M)+.

Пример 242 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид 314

2-Бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид из Примера 240 (1,0 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и 3-(метансульфонил)пирролидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 330 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамида с выходом 68%.

N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид (0,01 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 314 с выходом 55% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 548 (M)+.

Пример 243 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-N-этилсульфонил)пиперидин-4-ол 315

HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (150 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл триэтиламина и 60 мкл этансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции и затем упаривали досуха.

Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-этилсульфонилпиперидин-4-ол (188 мг) подвергали взаимодействию с 130 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 10,3 мг соединения 315. MS (Q1) 506,2 (M)+.

Пример 244 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол 316

HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (150 мг) подвергали взаимодействию с 320 мг 2-(бромметил)пиридина и 60 мг карбоната калия и избыточным количеством триэтиламина в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, фильтровали для удаления избыточного количества карбоната и затем упаривали досуха.

Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол (90 мг) подвергали взаимодействию с 65 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 51,3 мг соединения 316. MS(Q1) 505,2 (M)+.

Пример 245 5-(7-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 317

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) подвергали сочетанию с 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт фильтровали и промывали при помощи H2O и метанола с получением 67 мг соединения 317. MS(Q1) 445 (M)+.

Пример 246 (R)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 318

(R)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (110 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 57 мг соединения 318. MS (Q1) 512,1 (M)+.

Пример 247 (R)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 319

R-(+)Пропиленоксид (607 мкл) добавляли к смеси 2 г 3-меркаптофенилбороновой кислоты и оксида алюминия (~30экв., нейтральный, активированный, ~150 меш) в 100 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Смесь упаривали и затем добавляли 1н. раствор HCl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-(R)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты (1,3 г, 70%). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакций без очистки.

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 305 мг 3-(R)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 40 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 420 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.

Раствор 1,17 г оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 400 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d|пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 30 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 420 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.

(R)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (110 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,7 мг соединения 319. MS (Q1) 513,0 (M)+.

Пример 248 5-(4-морфолино-6-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 320

В реакционный сосуд загружали 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (2,3 ммоль) и подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, используя Общую Процедуру A сочетания по методу Сузуки, с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-c/]пиримидин-6-карбоновой кислоты с выходом 97% после водной обработки.

В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2- аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (0,28 ммоль) в 1,5 мл безводного ДМФА. Затем добавляли по порциям 1,5 экв. (0,4 ммоль) CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N-гидроксиникотинамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление O-ацил промежуточного соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали в устройстве для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Micrоwave при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением 13 мг (10%) соединения 320 в виде лиофилизированного порошка. MS(Q1) 460,1 (M)+.

Пример 249 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол 321

В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N',2-дигидрокси-2-метилпропанамидин примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Microwave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением 321 с выходом 2%. MS(Q1) 441,0 (M)+.

Пример 250 5-(6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 322

В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N-гидроксиизобутиламидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 322 с выходом 8%. MS(Q1) 424,8 (M)+.

Пример 251 5-(6-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 323

В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. 4-(трифторметил)-N'-гидроксибензамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 323 с выходом 6%. MS(Q1) 527,0 (M)+.

Пример 252 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 324

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,7 мг соединения 324. MS (Q1) 528,1(M)+.

Пример 253 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол 325

К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 (2,74 г) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 5,15 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли 4-метилмеркаптобензальдегид (1,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут и затем постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь затем выливали в воду и твердое вещество собирали фильтрованием и очищали перекристаллизацией из EtOAc/гексана с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (1,49 г).

К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (1,51 г) в безводном дихлорметане (70 мл), охлажденном до 0°C, добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (mCPBA, 1,82 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном и добавляли раствор карбоната натрия. Сохранялось твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанола (0,70 г).

(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанол подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния, а затем с использованием препаративной ВЭЖХ давала соединение 325.

1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,00 (3H, с), 3,81-3,85 (4H, м), 3,88-3,92 (4H, м), 5,11 (2H,с.ушир), 6,15 (1H, с), 7,62 (2H, д), 7,90 (2H, д), 9,11 (2H, с) MS: (ESI+): MH+ 499.

Пример 254 2-(2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 326

К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (1,24 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,32 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли ацетон (0,53 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через час реакционную смесь выливали в воду и твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка на диоксиде кремния давала 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (340 мг).

Суспензию 2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ола (109 мг, 0,35 ммоль), трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (260 мг, 0,53 ммоль) и Pd(PPh3)4 (23 мг, 0,02 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 10 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя 7н раствором аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Это вещество очищали на диоксиде кремния с использованием 10% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением соединения 326 в виде не совсем-белого твердого вещества (25 мг, 19%). 1Н ЯМР (DMSO, 400 МГц), 1,57 (6H, с), 3,74 (4H, т, J=5,2), 3,90 (4H, т, J=4,4), 5,80 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,29 (2H, с), 7,73 (1H, с). MS: (ESI+): MH+ 378.

Пример 255 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол 327

2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 400 мг) подвергали взаимодействию с 0,3 мл 1,1,1-трифторацетона, следуя Общей Процедуре D-1, с получением соответствующего третичного спирта. Неочищенное вещество (140 мг) использовали в катализируемой палладием реакции перекрестного связывания, следуя Общей Процедуре A, с получением 3 мг соединения 327 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 427 (M+).

Пример 256 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанол 328

В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение более 1 часа и затем 1,1 экв. N',3-дигидроксипропанамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 328 с выходом 2%. MS (Q1) 441,0 (M)+.

Пример 257 5-(7-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 329

Соединение 329 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 483 (M)+.

Пример 258 5-(7-метил-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 330

Соединение 330 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 483 (M)+.

Пример 259 5-(7-метил-4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 331

Соединение 331 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 405 (M)+.

Пример 260 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 332

Соединение 332 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS(Q1) 391 (M)+.

Пример 261 5-(6-(5-((метилсульфонил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 333

К раствору 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 из Примера 12 (1,0 г, 2,62 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА добавляли 1,0 экв. Zn(CN)2 и 0,10 экв. Pd тетракистрифенилфосфина. Реакционную смесь быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали до получения твердого остатка. Неочищенное вещество наносили на диоксид кремния и очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния, используя для элюирования градиент от 1 до 10% MeOH в DCM, с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила с выходом 60%. MS (Q1) 279,1, 281,2 (M)+.

Суспензию 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,35 ммоль) и 2 экв. H2NOH-HCl в 1,5 мл DCM/EtOH (1/1) нагревали при 60°C в течение нескольких минут с последующим добавлением 2,3 экв. TEA. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на исчезновение SM. Через 4 часа было показано, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом. Без какой-либо дополнительной очистки получали 2-хлор-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид с выходом 80%. MS (Q1) 314,0, 316,1 (M)+.

В реакционный сосуд загружали 2-хлор-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (0,16 ммоль) и 1,25 экв. пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты и подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамидин в виде осадка с выходом 90%. MS (Q1) 359,1 (M)+.

Раствор метансульфонилуксусной кислоты (0,43 ммоль) в 1,5 мл безводного ДМФА обрабатывали при помощи 2,0 экв. CDI в течение ~1 часа. Затем добавляли по порциям 1,0 экв. 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамидина в виде твердого вещества. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа, затем быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут. Неочищенное вещество очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 333 с выходом 17%. MS (Q1) 475,2 (M)+.

Пример 262 5-(6-((N-этилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 334

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (0,90 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. этансульфонилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 27 часов, к этому времени полное образование продукта было подтверждено при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт был очень чистым по данным ЖХМС, и поэтому его не подвергали дальнейшей очистке, с получением 0,35 г (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-этилсульфонил,N-метил)метанамина (выход 100%). MS (Q1) 392 (M+).

(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-этилсульфонил,N-метил)метанамин (0,90 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 334 (TFA соль) с выходом 71% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 463 (M+).

Пример 263 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 335

2-Хлор-7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (0,22 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридазин (0,33ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,022 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового нагрева. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи HCl и основной побочный продукт экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой подщелачивали при помощи 10% мас./мас. KOH и продукт экстрагировали при помощи EtOAc, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 335 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (65 мг). MS (Q1) 469 (M)+.

Пример 264 1-этил-3-(5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)мочевина 336

Соединение 336 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке.

Пример 265 5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ол 337

2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 2-метоксипиримидин-5-ил-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A сочетания по методу Сузуки с получением соединения 337 с выходом 11% MS (Q1) 437,0 (M).

Пример 266 N-метилсульфонил,N-метил(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 338

(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 6-метилпиридин-3-ил-3-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A сочетания по методу Сузуки с получением соединения 338 с выходом 10% MS (Q1) 434,1 (M).

Пример 267 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 339

Соединение 339 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке.

Пример 268 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 340

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг), 190 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 44 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3,8 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3,8 мл ацетонитрила нагревали до 80°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 450 мг 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламина.

3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (100 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением (2S)-N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамида.

Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (198 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 52,8 мг соединения 340. MS (Q1) 492,1 (M)+.

Пример 269 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид 341

3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (100 мг) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамида.

Неочищенный N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (120 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 20,6 мг соединения 341. MS (Q1) 478,1 (M)+.

Пример 270 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 342

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (400 мг), 236 мг 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 35 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 50 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (Isco Inc.), элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 397 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.

Раствор 1,1 г оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 397 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 15 мл метанола и 5 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 420 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.

(S)-1-(3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (180 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 94,9 мг соединения 342. MS (Q1) 527,1 (M)+.

Пример 271 5-(4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 343

Фуро[2,3-d]пиримидин-2,4-диол (1,0 экв.) суспендировали в POCl3 (55,0 экв.) и добавляли диизопропилэтиламин (10,0 экв.) при -30°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в лед/воду, затем добавляли 28 мас.% NH4OH до pH 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлорфуро[2,3-d]пиримидина, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. MS (Q1) 189 (M+).

2,4-Дихлорфуро[2,3-d]пиримидин (1,0 экв.) суспендировали в метаноле (~0,2 M) и обрабатывали морфолином (4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. S (Q1) 240 (M+).

2-Хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила (3 экв.) нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 26 мг соединения 343. MS (Q1) 299 (M)+.

Пример 272 5-(6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин- 3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 344

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-фтор-5-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина. MS (Q1) 351 (M+).

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N-(2-метоксиэтил)метиламином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-2-хлор-N-(2-метоксиэтил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 25 мг соединения 344. MS (Q1) 479 (M+).

Пример 273 5-(6-(6-(N-(2-(диметиламино)этил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 345

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N,N,N'-триметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилпиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 35 мг соединения 345. MS (Q1) 492 (M+).

Пример 274 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 346

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d] пиримидин подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 1-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре F, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 2 мг соединения 346. MS (Q1) 491 (M+).

Пример 275 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол 347

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с DL-2-амино-1-пропанолом, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ола, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 48 мг соединения 347. MS (Q1) 465 (M+).

Пример 276 5-(6-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 348

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 12 мг соединения 348. MS (Q1) 465 (M).

Пример 277 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 349

К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор иода (3,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного раствора Na2S2O3. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина. MS(Q1) 366 (M)+.

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (1 экв.), 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. После завершения реакции добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в этот реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10 мг соединения 349. MS (Q1) 432 (M)+.

Пример 278 5-(6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 350

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-(2-аминоэтил)морфолином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 59 мг соединения 350. MS (Q1) 520 (M+).

Пример 279 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 351

К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением 2-(2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола. MS (Q1) 297 (M)+.

2-(2-Хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила (3экв.) нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 12 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20 мг соединения 351. MS (Q1) 356 (M)+.

Пример 280 5-(6-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 352

2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 352. MS (Q1) 478 (M+).

Пример 281 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 353

2-Хлор-6-иод-7-метил~4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг), 260 мг гидрохлорида 3-аминоэтилфенилбороновой кислоты и 44 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 90°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 450 мг соединения 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина.

3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (140 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением (2S)-N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида.

Неочищенный (2S)-N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид (90 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 27,1 мг соединения 353. MS (Q1) 506,2 (M)+.

Пример 282 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 354

3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин (140 мг) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.

Неочищенный N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид (130 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 15,1 мг соединения 354. MS (Q1) 492,1 (M)+.

Пример 283 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид 355

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,6 мг соединения 355. MS (Q1) 506,1 (M)+.

Пример 284 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид 356

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,9 мг соединения 356. MS (Q1) 519,0 (M)+.

Пример 285 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 357

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с (S)-(+)-1-амино-2-пропанолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17 мг соединения 357. MS (Q1) 506,1 (M)+.

Пример 286 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 358

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперизином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35,9 мг соединения 358. MS(Q1) 531,1 (M)+.

Пример 287 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид 359

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 13,6 мг соединения 359. MS (Q1)492,1(M)+.

Пример 288 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 360

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30,8 мг соединения 360. MS (Q1) 532,0 (M)+.

Пример 289 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(4-метилпиперазинилсульфонил))фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 361

3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 357 мг 1-метилпиперизина и 929 мкл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 850 мг 1-бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензола.

1-Бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензол (250 мг), 229 мг бис(пинаколато)дибора, 230 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 270 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,7 мг соединения 361. MS (Q1) 567,0 (M)+.

Пример 290 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 362

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (350 мг), 161 мг 3-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 80°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 0-15% MeOH/DCM, с получением 248 мг 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.

3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. К смеси добавляли 2 мл воды. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой и DCM с получением 13 мг соединения 362. MS (Q1) 449,2 (M)+.

Пример 291 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-ацетилпиперазин-1-ил)метанон 363

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали сочетанию с 3-карбоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F. Добавляли воду (4 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали при помощи H2O и DCM. Продукт сушили с получением 560 мг 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-ацетилпиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 34,9 мг соединения 363. MS (Q1) 559,2 (M)+.

Пример 292 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон 364

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-тиазол-2-ил-пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,7 мг соединения 364. MS (Q1)600,0 (M)+.

Пример 293 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)метанон 365

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-диметиламиноэтил)пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,1 мг соединения 365. MS(Q1) 588,0 (M)+.

Пример 294 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон 366

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 4-(диметиламино)пиперидином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,3 мг соединения 366. MS(Q1) 559,0 (M)+.

Пример 295 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон 367

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5,7 мг соединения 367. MS(Q1) 614,0 (M)+.

Пример 296 2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 368

К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (1,24 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,32 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли ацетон (0,53 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через час реакционную смесь выливали на воду и твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка на диоксиде кремния давала 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (340 мг).

2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (125 мг, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой (103 мг, 0,56 ммоль), следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния, а затем с использованием SCX картриджа давала соединение 368 в виде белого твердого вещества (53 мг, 32%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 8,86 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,99 (с,3Н), 3,97 (с, 3H), 3,96 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,79 (т, 4H, J=4,8 Гц), 1,67 (с, 3H). MS: (ESI+): MH+=418,16.

Пример 297 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин 369

Трет-бутил 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-илкарбамат (30 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 6,0 мг соединения 369. MS (Q1) 330,0(M)+.

Пример 298 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-пиперазинилсульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 370

3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 663 мг 1-Boc пиперизина и 1 мл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции твердое вещество фильтровали и промывали при помощи MeOH с получением 1,2 г 1-бром-3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)бензола.

1-Бром-3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)бензол (300 мг), 282 мг бис(пинаколато)дибора, 218 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 330 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Добавляли воду (2 мл) и полученное твердое вещество фильтровали с получением трет-бутил 3-(2-(2- аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонилпиперизина. Смесь 80 мг трет-бутил 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонилпиперизина в растворе TFA/DCM (1,5 мл/1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,7 мг соединения 370. MS (Q1) 553,0 (M)+.

Пример 299 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-метилбензамид 371

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 3-метиламино-1,2-пропандиолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 44,2 мг соединения 371. MS(Q1) 536,2 (M)+.

Пример 300 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)бензамид 372

3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 3-амино-1,2-пропандиолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,7 мг соединения 372. MS (Q1)522,2 (M)+.

Пример 301 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанол 373

2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (400 мг), 274 мг 2-оксазолидинона, 667 мг трехосновного фосфата калия, 40 мг иодида меди, 27 мкл N,N-диметидэтилендиамина в 4 мл 1,4-диоксана нагревали до 120°C в течение 50 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (~50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (~30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением смеси 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксазолидин-2-она и 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанола.

Смесь 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксазолидин-2-она и 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанола (46 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,0 мг соединения 373. MS(Q1) 374,1 (M)+.

Пример 302 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 374

3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 357 мг 1-метилпиперизина и 929 мкл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 850 мг 1-бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензола.

1-Бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензол (250 мг), 229 мг бис(пинаколато)дибора, 230 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 270 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.

2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 50 мг подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,7 мг соединения 374. MS (Q1) 567,0 (M)+.

Пример 303 5-(4-морфолино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 378

1H-Тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3 г, 18 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (90 мл) и нагревали до 80°C а затем добавляли по каплям бром (10,80 г, 3,23 мл, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C еще в течение 4 часов, а затем выливали в воду (~1 л) и белый осадок собирали и сушили с получением 7-бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (3,92 г, 88%).

7-Бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3,92 г, 15,87 ммоль) суспендировали в чистом оксихлориде фосфора (50 мл) и подвергели кипячению с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденный реакционный раствор выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду, а затем экстрагировали в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина (4,11 г, 91%).

7-Бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин (4,10 г, 14,44 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл), к смеси добавляли морфолин (3,15 мл, 36,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К раствору добавляли воду и образовавшийся белый осадок фильтровали и сушили (4,1 I г, 85%) с получением 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.

2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидин получали путем взаимодействия 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина и фенилбороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A. Анализ ЖХМС подтвердил реакцию по брому. MS:(ESI+): MH+ 332

2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидин и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 378. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,84 (4H, т, J=4,4), 4,02 (4H, т, J=4,4), 5,12 (2H, с), 7,33 (1H, 7,2), 7,43 (2H, т, J=8,0), 7,77 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=7,2), 9,27 (2H, с). MS: (ESI+): MH+ 391.

Пример 304 5-(4-морфолино-7-(тиазол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 379

Суспензию 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (116 мг, 0,35 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (130 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя при помощи 7н. раствора аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Полученное вещество очищали на диоксиде кремния с использованием этилацетата в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил