Новые двузамещенные фенилпирролидины в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии

Изобретение относится к новым двузамещенным фенилпирролидинам формулы (2):

любым его стереоизомерам, или любым смесям его стереоизомеров, или его N-оксидам, или их фармацевтически приемлемым солям, где Ar означает фенил; R¹ означает F, Cl; R² означает F и Cl; R³ означает Н, Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, втор-Bu, трет-Bu, циклопропилметила, CFH₂CH₂CH₂-, CF₂HCH₂CH₂-, CF₃CH₂CH₂-, аллила и СН₃ОСН₂СН₂-; X означает F, ОН; при условии что, когда X означает ОН, R³ не означает Н. Соединения способны повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина, что позволяет использовать их для лечения расстройств центральной нервной системы. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 21 ил., 69 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение Формулы (2):

любые его стереоизомеры или любая смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или их фармацевтически приемлемая соль, где
Ar представляет собой фенил; R¹ выбран из группы, состоящей из F и Cl; R² выбран из группы, состоящей из F и Cl;
R³ выбран из группы, состоящей из Н, Me, Et, н-Pr, изо-Pr, н-Bu, изо-Bu, втор-Bu, трет-Bu, циклопропилметила, CFH₂CH₂CH₂-, CF₂HCH₂CH₂-, CF₃CH₂CH₂-, аллила и СН₃ОСН₂СН₂-; и
X выбран из группы, состоящей из F или ОН; при условии что, когда X представляет собой ОН, R³ не является Н;

2. Соединение по п.1 Формулы (3):

или Формулы (4):

или Формулы (5):

или Формулы (6):

где R¹, R², R³ и X такие, как определено в п.1.

3. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой F.

4. Соединение по п.1, где R² представляет собой F, и R³ представляет собой Н или Me.

5. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Et или н-Pr.

6. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Me.

7. Соединение по п.1 в (+)-энантиомерной форме.

8. Соединение по п.1 в (-)-энантиомерной форме.

9. Соединение по п.1, которое представляет собой
(-)-3-(3,5-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,5-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(2,3-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дихлорфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,4-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
3-(3,4-дихлорфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дифторфенил)-3-фтор-1-метилпирролидин;
3-(3,4-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дифторфенил)-3-фторпирролидин;
3-(3,5-дихлорфенил)-3-фторпирролидин;
3-(2,4-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
3-(3,4-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
3-(2,3-дихлорфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3,5-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-4-фторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
3-(2,3-дифторфенил)-3-фторпирролидин;
(+)-3-(3,4-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,4-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,4-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,4-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,5-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,5-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-пропилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
(-)-1-бутил-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-изобутилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(-)-1-аллил-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол;
(-)-1-бутил-3-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(-)-1-аллил-3-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,5-дифторфенил)-1-изобутилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3,5-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(2,3-дифторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-3-ол;
(-)-1-(циклопропилметил)-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
3-(3,4-дифторфенил)-1-изопропилпирролидин-3-ол;
(+)-1-бутил-3-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,5-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,5-дифторфенил)-1-изобутилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3,5-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол;
(+)-1-аллил-3-(3,5-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(+)-3-(3-хлор-2-фторфенил)- 1-метилпирролидин-3-ол;
(-)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(+)-1-бутил-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-(2-метоксиэтил)пирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-изобутилпирролидин-3-ол;
(+)-1-аллил-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(+)-3-(2,3-дифторфенил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пирролидин-3-ол;
(+)-1-(циклопропилметил)-3-(2,3-дифторфенил)пирролидин-3-ол;
(-)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол;
(+)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-метилпирролидин-3-ол или
(+)-3-(3-хлор-5-фторфенил)-1-этилпирролидин-3-ол;
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Фармацевтическая композиция, способная повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9, любых его стереоизомеров или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9, любого его стереоизомера или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства, способного повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина.

12. Применение по п.11, где лекарственное средство предназначено для изготовления фармацевтической композиции, способной повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина, для лечения, предупреждения или облегчения заболевания или расстройства центральной нервной системы млекопитающего.

13. Применение по п.12, где расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, нейродегенеративное расстройство, деменцию, возрастное когнитивное нарушение, нарушение развития, расстройство аутистического спектра, ADHD (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), когнитивное расстройство, встречающееся в виде части основных симптомов шизофрении или шизофрению.

14. Способ повышения уровней дофамина, норэпинефрина и серотонина при лечении, предупреждении или облегчении расстройства центральной нервной системы живого животного организма, включающий стадию введения такому живому животному организму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9, или любых его стереоизомеров или любой смеси его стереоизомеров, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Соединение по любому из пп.1-9, любые его стереоизомеры или любая смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве лекарственного средства, способного повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина.

16. Соединение по любому из пп.1-9, любые его стереоизомеры или любая смесь его стереоизомеров, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, способные повышать уровни дофамина, норэпинефрина и серотонина, для применения в лечении, предупреждении или облегчении заболевания, или расстройства, или состояния млекопитающего, где заболевание, расстройство или состояние является чувствительным к усилению дофаминергической функции центральной нервной системы.