Композиция прочной быстро распадающейся таблетки

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2472493:

ГЕРКУЛЕС ИНКОРПОРЕЙТЕД (US)

Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью включает от 1 до 20 мас.% этилцеллюлозы в качестве связующего и от 2 до 15 мас.% дезинтегрирующего агента. Содержание этоксигрупп в этилцеллюлозе находится в диапазоне от 44% до 54,9%. Вязкость 5% раствора этилцеллюлозы составляет величину в диапазоне от 3 сП до 200 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20. Дезинтегрирующий агент выбран из группы, включающей сшитый повидон, натриевую соль кроскармеллозы (сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы), натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гуаровую камедь. Композиция может дополнительно включать активный фармацевтический ингредиент. Также описан способ получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью методом прямого прессования. Изобретение обеспечивает создание быстро распадающейся механически прочной таблетки с низкой хрупкостью для быстрой и эффективной доставки активного ингредиента в ротовую полость. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 табл., 6 пр.

 

Родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой US №60/928125, поданной 8 мая 2007 г, которая в полном объеме включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Область изобретения

Предлагается композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью. Композиция таблетки включает этилцеллюлозу в качестве связующего, которое смешивают с типичными дезинтегрирующими агентами и другими стандартными вспомогательными агентами для таблеток, такими как наполнители и замасливатели для таблеток, а также агенты, повышающие текучесть. При испытаниях хрупкость таблетки, полученной из композиции, составляет приблизительно 5% или менее, и таблетка распадается в течение приблизительно менее 60 с.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Быстро распадающиеся или быстро растворяющиеся таблетки или пероральные лекарственные формы, которые предназначены для быстрого распада и доставки активного ингредиента в ротовую полость, в настоящее время имеют большое значение в качестве носителя для введения нутрицевтиков и фармацевтически активных ингредиентов прежде всего при лечении детей и людей пожилого возраста. Обычно предполагается, что указанные таблетки характеризуются чрезвычайно коротким временем нахождения в ротовой полости. Следовательно, они должны распадаться в течение менее 60 с и более предпочтительно менее 30 с по данным стандартных испытаний таблеток на распадаемость согласно инструкциям фармакопеи США. Кроме того, при введении таблетки не должен оставаться неприятный привкус в ротовой полости, таблетки не должны характеризоваться избыточной твердостью, если они предназначены для разжевывания, а также не должны характеризоваться неприятным вкусом. С точки зрения способа получения необходимо, чтобы композиция таблетки обеспечивала получение механически прочных таблеток с низкой хрупкостью, которые поддаются прямому прессованию, таким образом сокращая время их переработки, так как не требуется стадия грануляции, высушивания с распылением и лиофильной сушки. Требуемая хрупкость составляет менее 1 мас.% и более предпочтительно менее 0,5 мас.% потери массы при истирании в стандартном фриабиляторе.

Обычно активный ингредиент смешивают с растворимыми наполнителями для таблеток, прежде всего с альдитами (полиолами), так как многие указанные соединения не только растворимы и поддаются прессованию, но и обладают приятным вкусом в ротовой полости, а также обеспечивают некоторый некалорийный подслащивающий эффект. Используемые в большинстве случаев полиолы включают маннит, ксилит, сорбит и лактиол. Другие растворимые наполнители для таблеток включают производные растворимых сахаров и крахмалов, такие как сахароза, лактоза, декстроза, мальтодекстрин, изомальт и полидекстроза.

Обычно растворимый наполнитель, такой как альдит, затем смешивают с гидрофильным дезинтегрирующим агентом с высокой набухаемостью при высокой концентрации (5 мас.% или более), таким как сшитый повидон (кросповидон), сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (натриевая соль кроскармеллозы), сшитая натриевая соль карбоксиметилкрахмала (натриевая соль гликолята крахмала) или гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения.

Однако при использовании такого способа получения таблеток прямым прессованием сложно одновременно свести к минимуму время распадаемости, хрупкость и гигроскопичность. Например, класс дезинтегрирующих агентов обычно практически не поддается прессованию и характеризуется низкой связывающей эффективностью для таблеток, а также является чрезвычайно гигроскопичным. При увеличении количества дезинтегрирующего агента для снижения времени распадаемости полученные в результате таблетки характеризуются повышенной гигроскопичностью и более низкой прессуемостью, а также повышенной хрупкостью. Кроме того, при прямом прессовании и в отсутствие добавок, таких как связующие, в смеси с большинством пригодных наполнителей для таблеток, описанных выше, получают таблетки с минимальной твердостью. Добавление стандартных водорастворимых связующих для таблеток, таких как гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) или повидон (ПВ), обычно является неэффективным или приводит к увеличению времени распадаемости, так как связующее повышает вязкость, гелеобразование и замедляет распадаемость влажной таблетки.

Таким образом, стандартные недостатки указанных выше композиций обусловлены природой используемых материалов, указанные композиции в основном являются гигроскопичными, а также практически не поддаются прессованию, что приводит к снижению стабильности, высокой хрупкости и относительно низким механическим свойствам и технологичности по сравнению со стандартными таблетками с немедленным высвобождением, полученными прямым прессованием. В связи с тем, что многие лекарственные средства практически не поддаются прямому прессованию, эффективность действия указанных таблеток снижается по мере увеличения содержания лекарственного ингредиента в таблетке. Следовательно, при переработке массы и упаковке быстро распадающихся таблеток необходимо соблюдать специальные меры предосторожности для защиты указанных таблеток от избыточной атмосферной влажности, а также от избыточного механического воздействия.

Предложено несколько методик получения композиций. В международной заявке WO 2006058250 А1 описана композиция быстро распадающейся пероральной таблетки, включающая комбинацию двух альдитов, которые совместно перерабатывают и получают неволокнистые частицы. Указанную смесь смешивают с третьим дополнительным альдитом, дезинтегрирующими агентами и другими компонентами, такими как агенты, повышающие текучесть. Из композиции получают быстро распадающиеся таблетки с низкой хрупкостью.

В патенте US №6284272 описано применение шипучих агентов, которые обеспечивают быструю распадаемость таблеток при контактировании со слюной. Однако шипучие агенты обычно представляют собой комбинацию кислот и оснований, которые дестабилизируют многие активные ингредиенты.

В патенте US №5631023 описана быстро распадающаяся таблетка, полученная из лиофилизированной смеси активных соединений и эксципиентов. При лиофильной сушке композиции таблетки получают аморфный и высоко пористый состав, и в связи с этим такая композиция характеризуется чрезвычайно высокой растворимостью в воде. Однако лиофильная сушка представляет собой специфический и продолжительный процесс, а полученные в результате таблетки характеризуются чрезвычайно высокой гигроскопичностью, и в связи с этим требуется соблюдение дополнительных мер предосторожности при переработке и упаковке для контроля влажности.

В заявке US №20030138369 А1 описан препарат метасиликата кальция с низким отношением ширины к длине частиц и высокими абсорбционными характеристиками в отношении масла или воды. Согласно данным производителя указанные препараты метасиликата кальция проявляют функцию совместных агентов в комбинации с другими известными дезинтегрирующими агентами при использовании в быстро растворяющихся композициях при концентрациях вплоть до 30%. Однако добавление метасиликата кальция может приводить к снижению прочности и прессуемости таблеток. Аналогичный эффект установлен при комбинировании метасиликата кальция с дикальций фосфатом, как описано в примере 6 заявки US №20050244343 А1. Следует также отметить, что силикат кальция обычно характеризуется щелочным поверхностным значением pH, что может оказывать неблагоприятное действие на стабильность лекарственных средств, неустойчивых в щелочной среде. В международной заявке WO 2005110376 A3 также описано аналогичное применение других неорганических добавок, таких как диоксид титана, карбонат кремния или кальция в комбинации с дезинтегрирующим агентом и альдитом.

В патенте US №5747068 описаны материалы, предназначенные для применения в быстро растворимых таблетках и включающие специфически модифицированные крахмалы, для получения быстро растворимых таблеток. Кроме того, в литературе описано множество быстро распадающихся композиций для специфических лекарственных средств. Например, в патенте US №5747068, кроме того, описаны диспергируемые таблетки, включающие флуоксетин и различные дезинтегрирующие агенты, а также растворимые наполнители.

В патенте US №6592901 описана композиция фармацевтической лекарственной формы, включающая этилцеллюлозу, которая характеризуется нижним пределом содержания этоксигрупп менее 49,6% и вязкостью менее 53 сП. Указанная фармацевтическая лекарственная форма характеризуется высокой прессуемостью и сжимаемостью, а также из нее можно получить более твердые таблетки или пеллеты с высокой степенью замедления высвобождения.

В настоящее время существует необходимость в разработке композиции быстро распадающейся механически прочной таблетки с низкой хрупкостью для быстрой и эффективной доставки активного ингредиента в ротовую полость.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к применению этилцеллюлозы (ЭЦ) в качестве нерастворимого в воде инертного связующего для таблеток при концентрации от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 20 мас.% для быстро распадающихся таблеток. Известно, что ЭЦ обычно используют для замедления высвобождения лекарственного средства и в качестве нераспадающейся гидрофобной матрицы для таблеток. Однако настоящее изобретение относится к применению ЭЦ в лекарственной форме, для которой обычно требуется быстрая распадаемость и высокая растворимость в воде, что является неожиданным, прежде всего при использовании относительно высоких концентраций связующего (например, 15 мас.% в расчете на массу композиции таблетки).

Более конкретно настоящее изобретение относится к композиции быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью, включающей приблизительно от 1 мас.% до 20 мас.% этилцеллюлозы в качестве связующего и приблизительно от 2 мас.% до 15 мас.% дезинтегрирующего агента. Этилцеллюлоза в качестве связующего характеризуется содержанием этоксигрупп в диапазоне от 44% до 54,9% и вязкостью 5% раствора в диапазоне от приблизительно 3 сП до 200 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20. Дезинтегрирующий агент выбирают из группы, включающей сшитый повидон, натриевую соль кроскармеллозы (сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы), натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гуаровую камедь.

Настоящее изобретение также относится к способу получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью. Способ включает стадии получения и смешивания этилцеллюлозы в качестве связующего, дезинтегрирующего агента и, необязательно, наполнителя и агента, повышающего текучесть, при этом получают смесь. При совместной переработке смеси и совместном прессовании совместно переработанной смеси получают быстро распадающуюся таблетку с низкой хрупкостью. Совместную переработку проводят при совместном измельчении, ротационном прессовании или влажной агломерации смеси. Перед прессованием в таблетку в смесь добавляют замасливатель.

Быстро распадающуюся таблетку с низкой хрупкостью по настоящему изобретению можно получать в комбинации, по крайней мере, с одним активным фармацевтическим ингредиентом.

Подробное описание изобретения

Установлено, что ЭЦ, нерастворимый в воде гидрофобный простой эфир целлюлозы, который обычно используют в качестве агента, замедляющего высвобождение лекарственного средства, для получения защитных пленочных покрытий или гидрофобных нераспадающихся матриц для таблеток, может действовать в качестве синергетического связующего для таблетки в композициях быстро распадающихся таблеток. ЭЦ, негигроскопичное, нереакционноспособное связующее для таблеток, можно быстро измельчать в сухом состоянии или совместно перерабатывать (например, при совместном измельчении или при использовании агломерационных методов, включая, не ограничиваясь только ими, ротационное прессование и влажную грануляцию) в смеси с другими компонентами композиции, при этом получают состав с комбинированными признаками быстрой распадаемости (в течение менее 60 с и в большинстве случаев менее 20 с), относительной инертности, нейтральных значений pH, простого способа получения стандартным методом прямого прессования таблетки с высокой прочности, что соответствует низкой хрупкости таблетки (хрупкость составляет менее 1 мас.% и в большинстве случаев менее 0,5 мас.%).

В настоящем изобретении предлагаются также композиции таблеток, характеризующиеся до прессования в таблетки низкой гигроскопичностью, при этом полученные таблетки также характеризуются чрезвычайно низкой гигроскопичностью несмотря на быструю диспергируемость в воде. Типичное поглощение влаги составляет менее 2% (в расчете на сухую массу) при относительной влажности 50% и 25°C.

Этилцеллюлоза (ЭЦ) представляет собой простой эфир целлюлозы, который используется в ряде отраслей промышленности. Предпочтительная ЭЦ описана в патенте US №6592901, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. Ниже представлены марки ЭЦ, которые являются коммерческими продуктами фирмы Hercules Incorporated.

Тип Содержание этоксигрупп (%) Степень замещения (СЗ)
K 45,0-47,3 2,22-2,41
N 48,0-49,5 2,46-2,58
T 49,6-51,5 2,58-2,73
X 50,5-52,5 2,65-2,81

Марки K, N и T этилцеллюлозы используют в продуктах питания и в изделиях, контактирующих с продуктами питания. Более конкретно, марки K и T используют для продуктов питания и в изделиях, контактирующих с продуктами питания, таких как бумага или картон, контактирующие с продуктами питания. Марку N используют в фармацевтике в качестве связующего или покрытия. Марку X используют в производстве чернил и в других отраслях промышленности. Хотя согласно настоящему изобретению можно использовать ЭЦ любого типа, прежде всего предпочтительно применение ЭЦ оптимизированной квалификации для прямого прессования, такой как ЭЦ низкой вязкости с высоким содержанием этоксигрупп (ЕС Т10 фармацевтической квалификации, коммерческий продукт фирмы Aqualon Division, дочерней компании фирмы Hercules Incorporated). Указанная марка ЭЦ характеризуется как высокой прессуемостью, так и высокими характеристиками текучести порошка. В композициях таблеток по настоящему изобретению можно также использовать другие коммерческие марки ЭЦ с более низким содержанием этоксигрупп и более низкой или более высокой вязкостью (такие как ЕС N7, N10, N14, N22, N50 и N100 фармацевтической квалификации, являющиеся коммерческими продуктами фирмы Aqualon Division, дочерней компании фирмы Hercules Incorporated), хотя указанные марки могут быть менее эффективными по сравнению с маркой ЕС Т10 фармацевтической квалификации.

Способы получения ЭЦ известны в данной области техники. Обычно для получения ЭЦ используют либо химически чистый хлопковый линтер, либо древесную массу. Последовательность химических реакций аналогична последовательности реакций метилирования целлюлозы. В коммерческих целях для получения щелочной целлюлозы используют гидроксид натрия при концентрации 50% или более. Для снижения побочных реакций при модификации целлюлозы можно использовать постепенное добавление твердого гидроксида натрия. В никелированные реакторы, содержащие щелочную целлюлозу, добавляют хлористый этил при температуре 90-150°C и давлении от 828 кПа до 965 кПа (от 120 фунт/кв. дюйм до 140 фунт/кв. дюйм) в течение 6-12 ч. Можно использовать разбавители, такие как бензол или толуол. При завершении реакции летучие вещества, такие как хлористый этил, диэтиловый эфир, этанол и разбавитель, регенерируют и направляют в рециркулирующую систему. Этилцеллюлозу осаждают из раствора в форме гранул и дополнительно регенерируют растворители-носители. Затем обработку завершают при промывке водой. Для обеспечения стабильности при хранении необходимо контролировать содержание металлических примесей. Чтобы исключить снижение вязкости, добавляют также антиоксиданты.

Хотя согласно настоящему изобретению можно использовать любую марку ЭЦ, предпочтительно использовать ЭЦ с более высоким содержанием этоксигрупп (более 49,6%) и одновременно с низкой вязкостью (менее 53 сП) и средним размером частиц более 50 мкм.

Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать ЭЦ, которая характеризуется нижним пределом содержания этоксигрупп менее 49,6%, предпочтительно 49,8% и более предпочтительно 50,0%. Верхний предел содержания этоксигрупп в ЭЦ составляет 54,88%, предпочтительно 53,0% и более предпочтительно 52,0%. Вязкость ЭЦ составляет менее 53,0 сП, предпочтительно менее 25 сП и более предпочтительно менее приблизительно 17 сП, при этом нижний предел вязкости составляет приблизительно 3 сП.

ЭЦ в качестве связующего получают в виде состава в смеси с типичными дезинтегрирующими агентами и другими стандартными вспомогательными агентами для таблеток, такими как наполнители и замасливатели для таблеток, а также агенты, повышающие текучесть. Типичные дезинтегрирующие агенты выбирают из группы, включающей сшитый повидон, натриевую соль кроскармеллозы (сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы), натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гуаровую камедь. Содержание гидроксипропильных групп в гидроксипропилцеллюлозе с низкой степенью замещения находится в диапазоне от 5,0 мас.% до 16,0 мас.%, а кажущаяся средняя степень полимеризации составляет величину в диапазоне от 350 до 700. Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения описана в патенте US №6380381, включенном в настоящее описание в качестве ссылки.

Пригодные наполнители включают сахарозу, лактозу, декстрозу, маннит, ксилит, сорбит, лактиол, мальтодекстрин, изомальт, полидекстрозу, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу. Замасливатели и агенты, повышающие текучесть, включают стеараты металлов, такие как стеарат магния и кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоли, аминокислоты, стеарилфумарат, тальк и коллоидный диоксид кремния.

Другие добавки, которые обычно используют в небольших количествах, но которые добавляют для улучшения органолептических свойств, включают подсластители, ароматизаторы, агенты, маскирующие вкус, и красители. Примеры подсластителей включают сукралозу, натриевую соль сахарина, ацесульфам калия и аспартам. Примеры ароматизаторов и агентов, маскирующих вкус, включают перечную мяту, цитрусовые и ванильные экстракты, производные аминокислот, такие как производные глутаминовой кислоты. Указанный список не является полным списком возможных вспомогательных агентов, улучшающих органолептические свойства.

Пригодные используемые концентрации ЭЦ составляют 1-20%, более предпочтительно 3-18% и наиболее предпочтительно 5-15%.

Пригодные используемые концентрации дезинтегрирующего агента составляют 2-15%, более предпочтительно 3-12% и наиболее предпочтительно 5-10%.

Пригодные используемые концентрации замасливателя составляют от 0,1% до 2,5%, более предпочтительно от 0,25 до 2,0% и наиболее предпочтительно от 0,5% до 1,5%.

Хотя согласно настоящему изобретению можно использовать ЭЦ любого типа, прежде всего предпочтительно применение ЭЦ оптимизированной квалификации для прямого прессования, такой как ЭЦ низкой вязкости с высоким содержанием этоксигрупп (ЕС Т10 фармацевтической квалификации, коммерческий продукт фирмы Aqualon Division, дочерней компании фирмы Hercules Incorporated). Указанная марка ЭЦ характеризуется как высокой прессуемостью, так и высокими характеристиками текучести порошка. В композициях таблеток по настоящему изобретению можно также использовать другие коммерческие марки ЭЦ с более низким содержанием этоксигрупп и более низкой или более высокой вязкостью (такие как ЕС N7, N10, N14, N22, N50 и N100 фармацевтической квалификации, являющиеся коммерческими продуктами фирмы Aqualon Division, дочерней компании фирмы Hercules Incorporated), хотя указанные марки могут быть менее эффективными по сравнению с маркой ЕС Т10 фармацевтической квалификации.

Композицию быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по настоящему изобретению можно также комбинировать с активным фармацевтическим ингредиентом или лекарственными средствами для получения композиции, пригодной для получения таблеток или пеллетов. Один или более активных фармацевтических ингредиентов можно комбинировать в составе единой лекарственной формы в зависимости от химической совместимости комбинируемых активных ингредиентов, а также в зависимости от требуемой скорости высвобождения каждого активного ингредиента из лекарственной формы. Квалифицированный клиницист может определить эффективное количество лекарственного средства в стандартной лекарственной форме.

Примеры активных фармацевтических ингредиентов включают антациды, противовоспалительные соединения, противоинфекционные средства, психотропные средства, противоманиакальные средства, агенты против болезни Паркинсона, агенты против болезни Альцгеймера, стимуляторы, антигистаминные средства, слабительные средства, противоотечные средства, биологически активные добавки, желудочно-кишечные успокаивающие средства, противодиарейные препараты, антиангинальные лекарственные средства, антиаритмические средства, антигипертензивные лекарственные средства, сосудосуживающие агенты и агенты для лечения мигрени, антикоагулянты и противотромботические лекарственные средства, анальгетики, антипиретики, снотворные средства, седативные средства, противотошнотные средства, противорвотные средства, противосудорожные средства, нейромышечные лекарственные средства, гипер- и гипогликемические агенты, тиреотропные и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитики, маточные релаксанты, минеральные и пищевые добавки, лекарственные средства против ожирения, анаболические лекарственные средства, эритропоэтические лекарственные средства, противоастматические средства, отхаркивающие средства, противокашлевые средства, муколитики, антиурикемические лекарственные средства, анальгетики местного действия, анестетики местного действия, полипептидные лекарственные средства, лекарственные средства против ВИЧ, противодиабетические агенты, химиотерапевтические и антинеопластические лекарственные средства.

Примеры специфических активных фармацевтических ингредиентов включают гидроксид алюминия, преднизолон, дексаметазон, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, динитрат изосорбида, никотиновую кислоту, тетрациклин, ампициллин, дексбромфенирамин, хлорфенирамин, альбутерол, псевдоэфедрин, лоратадин, теофиллин, аскорбиновую кислоту, токоферол, пиридоксин, метоклопрамид, гидроксид магния, верапамил, гидрохлорид прокаинамида, пропранолол, каптоприл, эрготамин, фуразепам, диазепам, карбонат лития, инсулин, фуросемид, гидрохлортиазид, гваяфенезин, декстрометорфан, бензокаин, ондансетрон, сетризин, дименгидринат, дифенгидрамин, витамин В12, фамотидин, ранитидин, омепразол, рабепразол, эзомепразол, силденафил, тадалафил, аторвастатин, симвастатин, валсартан, лорсартан, донепезил, галантамин, ривастигмин, карбидопа, леводопа, серталин, прамипексол и ропинирол. Следует понимать, что согласно настоящему изобретению можно использовать любые активные фармацевтические ингредиенты, которые физически и химически совместимы с ЭЦ по настоящему изобретению и другими ингредиентами лекарственной формы.

Как описано в приведенных ниже примерах, было установлено, что при концентрации сшитой КМЦ 5 мас.% в расчете на общую массу композиции наблюдается высокая эффективность, то есть обеспечивается быстрая распадаемость и низкая хрупкость. Однако предполагается, что в зависимости от требований к композиции, например растворимости лекарственного средства, содержания активного агента и требуемого времени распадаемости, концентрацию дезинтегрирующего агента можно изменять от 2 мас.% до 15 мас.% в расчете на массу композиции. Однако значительное преимущество настоящего изобретения заключается в том, что даже при содержании в композиции 25% гидрофобного лекарственного средства, дименгидрината, таблетка, тем не менее, распадается в течение приблизительно 15 с, несмотря на то что требуется только 5 мас.% дезинтегрирующего агента, то есть низкие концентрации дезинтегрирующего агента в комбинации с негигроскопичной ЭЦ, таким образом, снижают гигроскопичность всей композиции.

Аналогичным образом было установлено, что при концентрации 5-10 мас.% ЕС Т10 наблюдается высокая эффективность, то есть снижается хрупкость таблеток и сохраняется короткое время распадаемости. Однако следует понимать, что в зависимости от характеристик композиции, прежде всего прессуемости и механических свойств, а также дозы лекарственного средства, концентрацию ЭЦ в качестве связующего можно изменять от 1 мас.% до 20 мас.% в расчете на общую массу композиции.

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения.

Примеры

Стандартные способы анализа

Содержание этоксигрупп

Согласно инструкциям ASTM D4794 содержание этоксигрупп определяли методом Зейсела в пробирке (закрытой) при взаимодействии ЭЦ с иодистоводородной кислотой, при котором высвобождается один моль йодистого этила на каждый моль этоксигрупп в цепи целлюлозы. Затем йодистый этил экстрагировали орто-ксилолом и его количество определяли методом газовой хроматографии с использованием толуола в качестве внутреннего стандарта. Типичный набор приборов, реагентов и методик для указанного анализа перечислен ниже.

Приборы

1. Газовый хроматограф, Perkin-Elmer 900, или эквивалентное оборудование, снабженное детектором теплопроводности, записывающим устройством и интегратором.

2. Колонка 6'×1/8'' из нержавеющей стали, наполненная 10% SP-2100 на 100/120 Supelcoport, Supelco, Inc., Bellefonte, Pa. После доставки колонку кондиционировали при 200°C в течение ночи.

3. Реакционные флаконы, 5 мл, снабженные инертными миниклапанами (Pierce Chemical Co., №13223 и №10135).

4. Нагревательный модуль Silli-Therm, 110 B, 19791, Pierce Chemical Co., Rockford, Ill.

5. Штативы Reacti-Bar 21 (6) 19785, Pierce Chemical Co., Rockford, I11.

6. Крышка из нержавеющей стали, которая закрывает шесть (6) штативов Reacti-Bar 21 в нагревательном модуле Silli-Therm.

7. Автоматическая пипетка, 0-5 мл, Labindustries Repipet, или эквивалентная пипетка. Шприц-гамильтон, 100 мкл 710 N, или эквивалентный шприц.

8. Шприц-гамильтон, отрегулированный для дозирования по 1,0 мкл.

9. Набор микропипеток, отрегулированных для дозирования по 2,0 мл (коммерческий продукт фирмы Lancer, №№8885-890007).

10. Весы: минимальный отсчет 0,0001 г, точность 0,0002 г.

Реагенты

1. Иодэтан, чистый для анализа (йодистый этил).

2. Толуол, чистый для анализа.

3. Орто-ксилол, чистый для анализа.

4. Иодистоводородная кислота, 57% водный раствор.

Параметры газового хроматографа и интегратора

Температура термостата 130°C
Температура инжектора 200°C
Ток детектора 175 мА
Скорость потока гелия 30 мл/мин
Температура детектора 250°C
Затухание сигнала 3
Скорость протяжки ленты 1,0
Ширина пика 0,04
Предел чувствительности 4

Параметры интегратора приведены для модели Reporting Integrator 3390А фирмы Hewlett Packard.

Методика

1. Образец (приблизительно 0,5 г) сушили в термостате при 105°C в течение 1 ч.

2. Устанавливали температуру нагревательного блока 150°C.

3. В предварительно взвешенный флакон (5 мл) взвешивали 0,05-0,08 г охлажденного образца. Регистрировали массу с точностью до 0,0001 г, образцы анализировали в двойном или тройном повторе.

4. Добавляли 2 мл иодистоводородной кислоты с использованием автоматической пипетки. Флакон закрывали крышкой.

5. Добавляли 2 мл раствора внутреннего стандарта с использованием автоматической пипетки или эквивалентного устройства.

6. Флаконы немедленно снова закрывали инертными миниклапанами и встряхивали. Регистрировали температуру блока при 180±5°C с использованием термометра.

7. Флаконы помещали в блок и прибор снова закрывали металлической крышкой. При нагревании образцы следует закрывать защитным экраном.

8. Температуру блока поддерживали при 150±5°C в течение 2 ч.

9. Флаконы вынимали и охлаждали до комнатной температуры.

10. Каждый образец интенсивно встряхивали и выдерживали в течение приблизительно 20 мин.

11. 1,0 мкл верхнего слоя растворителя в каждом образце наносили на колонку газового хроматографа и проводили газовую хроматографию.

Вязкость

Для определения вязкости готовили 5% раствор ЭЦ в смеси растворителей толуол/этанол (80:20). Вязкость раствора измеряли с использованием горизонтального капиллярного вискозиметра фирмы Hercules (согласно инструкции ASTM D914-00, 33.1). Ниже представлен список приборов, реагентов и методик.

Приборы

1. Весы, точность 0,1 г.

2. Бюретка (необязательно), отмеряющая 111,8 мл.

3. Баня, в которой поддерживается постоянная температура 25°C.

4. Флакон с широким горлом с завинчивающейся крышкой объемом 8 унций.

5. Целлофановая или другая пригодная прокладка для крышки флакона.

6. Горизонтальный капиллярный вискозиметр фирмы Hercules, откалиброванный для определения вязкости в сантипуазах (сП).

7. Термометр, цена деления 0,1°C.

8. Качалка.

Реагенты

1. Этиловый спирт, чистота SDA 2 В-3.

2. Толуол, соответствующий спецификациям ASTM D 362.

3. Смесь растворителей толуол/спирт, 80:20 (мас./мас.).

Методика

1. Определяли температуру используемой смеси растворителей 80:20. Температура смеси растворителей должна составлять от 20 до 30°C, если в указанном анализе используется бюретка (111,8 мл).

2. Взвешивали 5,0 г образца с точностью до 0,1 г.

3. Отмеряли бюреткой 111,8 мл смеси растворителей 80:20 (соответствует 95,0 г растворителя) во флакон (8 унций). В смесь растворителей добавляли образец, диспергируя образец и избегая образования комков. Флакон закрывали целлофановой пленкой и завинчивали крышку.

4. Образец помещали в качалку и встряхивали до полного растворения.

5. Флакон устанавливали в баню при 25°C и выдерживали в течение 30 мин, в растворе не наблюдалось пузырьков воздуха.

6. Заполняли резервуар вискозиметра, находящегося в поднятом положении (резервуар расположен вертикально), до выгравированной метки. Следует убедиться, что в образце не осталось воздуха. Закрывали конец капилляра пальцем. Освобождали фиксатор и осторожно опускали вискозиметр в горизонтальное положение. (Перед тем как закрыть конец капилляра пальцем и опустить его в горизонтальное положение, следует убедиться, что уровень жидкости достиг равновесного значения.)

7. Убирали палец и измеряли время, за которое жидкость проходила от первой до второй метки на трубке капилляра. Регистрировали полученное значение как время t.

8. Рассчитывали вязкость по следующей формуле: N=td/D, где N обозначает вязкость (сП), t обозначает время прохождения потока образца, d обозначает плотность раствора образца при 25°C (0,86), D обозначает плотность масла, использованного для калибровки вискозиметра.

Хрупкость определяли, помещая точно взвешенный образец из 20 таблеток в барабан стандартного фриабилятора Роше и включая барабан (250 вращений). Затем рассчитывали хрупкости в % в виде потери массы освобожденных от пыли таблеток после вращения относительно массы образца таблеток до вращения в фриабиляторе.

Время распадаемости определяли, помещая 6 таблеток в стандартный дезинтегратор USP без дисковых вставок. Затем таблетки погружали в фосфатный буферный раствор, pH 6,8, перемещали их в возвратно-поступательном направлении (согласно инструкции USP) и регистрировали их внешний вид и время наблюдаемых изменений. Время распадаемости определяли как время, в течение которого не остается видимых ядер таблеток, а все частицы разрушенной таблетки проходят через сито дезинтеграционной ячейки. Температура исследуемого раствора составляла 37°C±1°C.

Композиция и получение таблетки

Для всех экспериментов различные компоненты композиции, за исключением стеарата магния и стеариновой кислоты, сначала смешивали в сухом виде в V-образном смесителе Паттерсона-Келли в течение 15 мин. Затем в смесь через сито 20 меш добавляли стеарат магния и стеариновую кислоту и затем всю массу перемешивали в течение еще 3 мин. Затем получали таблетки прямым прессованием при 37 об/мин в прессе Manesty Beta с измерительной аппаратурой, снабженном стандартными вогнутыми пуансонами 1/4'', если не указаны пуансоны большего размера. Устанавливали требуемую массу образца 100 мг, если не указана другая масса. Таблетки прессовали при силе сжатия 5 кН и приблизительно 8 кН, например, с использованием стандартных вогнутых пуансонов 1/4''. Для пуансонов большего размера использовали силу сжатия 15 кН, 20 кН и 25 кН. Предел прочности таблетки определяли сжатием таблеток в диаметральном направлении с использованием прибора для испытаний на прочность Key Pharmatest HT500S.

Пример для сравнения 1

В качестве контрольной композиции получали партию (500 г) порошкообразной смеси без ЭЦ смешиванием в сухом состоянии и затем прессовали в таблетки массой 100 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Дименгидринат 25
Гранулированный маннит 69,25
Натриевая соль кроскармеллозы 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.1 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 1. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН и 8 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 1
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 0,8 1,0
Хрупкость (%) 33%* 18%*
Время распадаемости (с) 14 15
*При испытании на хрупкость таблетки разрушались (расслаивались).

При добавлении комбинации маннита и кроскармеллозы получали таблетки с относительно быстрой распадаемостью, включающие 25% слабо растворимого лекарственного средства, дименгидрината. Однако хрупкость таблетки была недопустимо высокой, и потеря массы составляла 9%.

Пример для сравнения 2

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше, но добавляли водорастворимое связующее с низкой вязкостью, гидроксипропилцеллюлозу, коммерческий продукт Klucel® EXF Pharm, выпускаемый фирмой Aqualon Division, дочерней компанией фирмы Hercules Incorporated, и прессовали в таблетки массой 100 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Дименгидринат 25
Гидроксипропилцеллюлоза 15
Гранулированный маннит 54,25
Кроскармеллоза 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.2 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 2. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН и 8 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 2
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 3,24 4,72
Хрупкость (%) 0,16 0
Время распадаемости (с) 185 200

При добавлении гидроксипропилцеллюлозы наблюдалось чрезвычайно эффективное снижение хрупкости и повышение предела прочности таблеток, но время распадаемости превышало 180 с.

Пример 1

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере для сравнения 2, однако вместо гидроксипропилцеллюлозы в композицию добавляли нерастворимую в воде ЕС Т10 Pharm, коммерческий продукт фирмы Aqualon Division, дочерней компании фирмы Hercules Incorporated, и прессовали в таблетки массой 100 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Дименгидринат 25
ЕСТ10 Pharm 15
Гранулированный маннит 54,25
Кроскармеллоза 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.3 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 1. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН и 8 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 3
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 2,1 3,3
Хрупкость (%) 0,3% 5%
Время распадаемости (с) 15 22

При замене гидроксипропилцеллюлозы на ЕС Т10 Pharm получали таблетки с низкой хрупкостью и с повышенным пределом прочности таблеток по сравнению с контрольной композицией, а также с быстрой распадаемостью (время распадаемости составляло менее 30 с).

Пример 2

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере 1, однако вместо 15% нерастворимой в воде ЕС Т10 Pharm добавляли только 10% ЕС Т10 Pharm и прессовали в таблетки массой 100 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Дименгидринат 25
ЕС Т10 Pharm 10
Гранулированный маннит 59,25
Кроскармеллоза 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.4 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 2. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН и 8 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 4
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 1,66 2,68
Хрупкость (%) 3,5 0,1
Время распадаемости (с) 14 22

При снижении содержания компонента ЭЦ от 15% до 10% низкая хрупкость таблеток не изменялась, и при этом наблюдалась быстрая распадаемость, аналогичная контрольной композиции.

Пример 3

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере 2, однако вместо 10% нерастворимой в воде ЕС Т10 Pharm добавляли только 5% ЕС Т10 Pharm и прессовали в таблетки массой 100 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Дименгидринат 25
ЕС Т10 Pharm 5
Гранулированный маннит 64,45
Кроскармеллоза 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.5 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 3. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН и 8 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 5
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 1,38 2,3
Хрупкость(%) 2,76 0,6
Время распадаемости (с) 18 17

При снижении содержания компонента ЭЦ с 10% на 5% снова наблюдалось значительное снижение хрупкости таблеток по сравнению с контрольной композицией, описанной в примере для сравнения 1, и при этом сохранялась быстрая распадаемость (время распадаемости составляло менее 30 с).

Пример 4

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере 2, однако вместо дименгидрината добавляли 25% ацетаминофена (предварительно гранулированного, поддающегося прямому прессованию). Масса таблетки возрастала и вместо 100 мг, как описано в примерах для сравнения 1-2 и в примерах 1-3, составляла 120 мг.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Ацетаминофен, поддающийся 25
прямому прессованию
ЕС Т10 Pharm 5
Гранулированный маннит 64,45
Кроскармеллоза 5
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25

В табл.6 представлены полученные значения предела прочности, хрупкости и времени распадаемости для контрольной композиции, описанной в примере 2. Таблетки получали при силе сжатия 5 кН, 8 кН и 15 кН с использованием ротационного пресса для таблетирования.

Таблица 6
Свойство Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН Сила сжатия 5 кН
Предел прочности (кПа) 2,0 3,5 3,9
Хрупкость (%) 0,8 0,2 0,1
Время распадаемости (с) 14 17,5 15,2

Широко известно, что ацетаминофен практически не поддается прессованию. Полученные результаты свидетельствуют о том, что система композиции позволяет согласовывать ряд различных физико-химических характеристик лекарственного средства при сохранении низкой хрупкости и быстрой распадаемости.

Пример 5

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере 4, но после исходного смешивания в сухом состоянии лекарственного средства, этилцеллюлозы, маннита, кроскармаллозы кроме гранулированного маннита добавляли 10% жидкий сорбит. Жидкий сорбит (раствор, содержащий 70% сорбита и 30% воды) добавляли постепенно при перемешивании, при этом получали гомогенный, «сухой на ощупь» свободно текущий порошок. Количество этилцеллюлозы и кроскармеллозы также увеличивали. После добавления замасливателя прессовали таблетки массой 120 мг, как описано в примере 4.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Ацетаминофен, поддающийся прямому 25
прессованию
ЕСТ10 Pharm 10
Гранулированный маннит 47,25
Жидкий сорбит (70% сорбита, 30% воды) 10
Кроскармеллоза 7
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25
Таблица 7
Свойство Сила сжатия 3 кН Сила сжатия 5 кН Сила сжатия 8 кН
Предел прочности (кПа) 2,0 3,4 4,4
Хрупкость (%) 1,18 0,08 0,17
Время распадаемости (с) 35,9 42,2 45,4

Пример 6

Партию (500 г) порошкообразной смеси получали смешиванием в сухом состоянии, как описано выше в примере 5, но вместо жидкого сорбита добавляли 10% сорбит, высушенный в сушилке с распылением. Таблетки прессовали с использованием круглых пуансонов 5/8" для таблетирования с круглым выступом в центре лицевой стороны пуансонов для получения таблеток с более тонкой центральной частью по сравнению с периметром. Таблетки заданной массы 900 мг прессовали при 15 кН, 20 кН и 25 кН.

Содержание компонентов в композиции (массовые части)
Ацетаминофен, поддающийся прямому 25
прессованию
ЕСТ10 Pharm 10
Гранулированный маннит 47,25
Сорбит, высушенный в сушилке с 10
распылением
Кроскармеллоза 7
Стеариновая кислота 0,5
Стеарат магния 0,25
Таблица 8
Свойство Сила сжатия 15 кН Сила сжатия 20 кН Сила сжатия 25 кН
Предел прочности (кПа) 4,7 6,5 6,4
Хрупкость (%) 0,9 0,31 0,12
Время распадаемости (с) 40,7 50,7 55,9

Результаты, полученные в примерах 5 и 6, свидетельствуют об универсальности системы в отношении различного размера и формы таблеток, а также в отношении добавления множества альдитов и ингредиентов в различной физической форме.

Представленные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, а представлены только для иллюстрации некоторых специфических вариантов осуществления настоящего изобретения.

1. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью, включающая:
а) приблизительно от 1 мас.% до 20 мас.% этилцеллюлозы в качестве связующего,
б) приблизительно от 2 мас.% до 15 мас.% дезинтегрирующего агента, где содержание этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего находится в диапазоне от 44% до 54,9%, а вязкость 5% раствора этилцеллюлозы составляет величину в диапазоне от приблизительно 3 сП до 200 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20, причем дезинтегрирующий агент выбран из группы, включающей сшитый повидон, натриевую соль кроскармеллозы (сшитую натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы), натриевую соль гликолята крахмала, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и гуаровую камедь.

2. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где содержание этилцеллюлозы в качестве связующего составляет приблизительно от 3 мас.% до 18 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

3. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.2, где содержание этилцеллюлозы в качестве связующего составляет приблизительно от 5 мас.% до 15 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

4. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где нижний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 49,6%.

5. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где нижний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 49,8%.

6. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где нижний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 50,0%.

7. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где верхний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 53,0%.

8. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где верхний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 52,0%.

9. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где верхний предел содержания этоксигрупп в этилцеллюлозе в качестве связующего составляет 51,0%.

10. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где вязкость 5%-ного раствора этилцеллюлозы в качестве связующего составляет менее 53,0 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20.

11. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где вязкость 5%-ного раствора этилцеллюлозы в качестве связующего составляет менее 25 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20.

12. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где вязкость 5%-ного раствора этилцеллюлозы в качестве связующего составляет менее 17 сП в смеси растворителей толуол/этанол, 80:20.

13. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где содержание дезинтегрирующего агента составляет приблизительно 3-12 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

14. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где содержание дезинтегрирующего агента составляет приблизительно 5-10 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

15. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, которая дополнительно включает наполнитель, выбранный из группы, включающей сахарозу, лактозу, декстрозу, маннит, ксилит, сорбит, лактиол, мальтодекстрин, изомальт, полидекстрозу, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу.

16. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, которая дополнительно включает замасливатель, содержание которого составляет приблизительно от 0,1 мас.% до 2,5 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

17. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.16, в которой содержание замасливателя составляет приблизительно от 0,25 мас.% до 2,0 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

18. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.17, в которой содержание замасливателя составляет приблизительно от 0,5 мас.% до 1,5 мас.% в расчете на массу композиции таблетки.

19. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.16, в которой замасливатель выбран из группы, включающей стеараты металлов, такие как стеарат магния и кальция, стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль, аминокислоту и стеарилфумарат.

20. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, которая дополнительно включает агент, повышающий текучесть, который выбран из группы, включающей тальк и коллоидный диоксид кремния.

21. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, которая дополнительно включает активный фармацевтический ингредиент.

22. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.1, где активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей антациды, противовоспалительные соединения, противоинфекционные средства, психотропные средства, противоманиакальные средства, агенты против болезни Паркинсона, агенты против болезни Альцгеймера, стимуляторы, антигистаминные средства, слабительные средства, противоотечные средства, биологически активные добавки, желудочно-кишечные успокаивающие средства, противодиарейные препараты, антиангинальные лекарственные средства, антиаритмические средства, антигипертензивные лекарственные средства, сосудосуживающие агенты и агенты для лечения мигрени, антикоагулянты и противотромботические лекарственные средства, анальгетики, антипиретики, снотворные средства, седативные средства, противотошнотные средства, противорвотные средства, противосудорожные средства, нейромышечные лекарственные средства, гипер- и гипогликемические агенты, тиреотропные и антитиреоидные препараты, диуретики, спазмолитики, маточные релаксанты, минеральные и пищевые добавки, лекарственные средства против ожирения, анаболические лекарственные средства, эритропоэтические лекарственные средства, противоастматические средства, отхаркивающие средства, противокашлевые средства, муколитики, антиурикемические лекарственные средства, анальгетики местного действия, анестетики местного действия, полипептидные лекарственные средства, лекарственные средства против ВИЧ, противодиабетические агенты, химиотерапевтические и антинеопластические лекарственные средства.

23. Композиция быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.22, где активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей гидроксид алюминия, преднизолон, дексаметазон, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, динитрат изосорбида, никотиновую кислоту, тетрациклин, ампициллин, дексбромфенирамин, хлорфенирамин, альбутерол, псевдоэфедрин, лоратадин, теофиллин, аскорбиновую кислоту, токоферол, пиридоксин, метоклопрамид, гидроксид магния, верапамил, гидрохлорид прокаинамида, пропранолол, каптоприл, эрготамин, фуразепам, диазепам, карбонат лития, инсулин, фуросемид, гидрохлортиазид, гваяфенезин, декстрометорфан, бензокаин, ондансетрон, цетризин, дименгидринат, дифенгидрамин, витамин В12, фамотидин, ранитидин, омепразол, рабепразол, эзомепразол, силденафил, тадалафил, аторвастатин, симвастатин, валсартан, лорсартан, донепезил, галантамин, ривастигмин, карбидопа, леводопа, серталин, прамипексол и ропинирол.

24. Способ получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по любому из пп.1-23, который заключается в том, что
а) получают и смешивают этилцеллюлозу в качестве связующего, дезинтегрирующий агент и, необязательно, наполнитель и агент, повышающий текучесть, с образованием смеси,
б) прессуют смесь с получением быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью.

25. Способ получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.24, в котором дополнительно проводят стадию совместной переработки смеси перед прессованием смеси с получением быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью, причем стадию совместной переработки выбирают из группы, включающей совместное измельчение, ротационное прессование и влажную агломерацию.

26. Способ получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.25, в котором дополнительно проводят стадию добавления замасливателя в совместно перерабатываемую смесь.

27. Способ получения быстро распадающейся таблетки с низкой хрупкостью по п.24, в котором дополнительно проводят стадию добавления замасливателя в смесь.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию в форме таблетки для перорального введения, содержащую в качестве активного компонента дексаметазон, а в качестве вспомогательных веществ: лактозу, повидон, магния стеарат, отличающуюся тем, что содержит дополнительно в качестве вспомогательных веществ кроскармеллозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, а в качестве лактозы - лактозы моногидрат, причем компоненты содержатся в определенном соотношении в мг на таблетку.

Изобретение относится к композиции для прямого прессования, способу получения такой композиции для прямого прессования с использованием прессования и последующей грануляции, и способам получения фармацевтических композиций или композиций пищевых продуктов в форме таблетки из декстрозы для прямого прессования.

Изобретение относится к фармацевтической пероральной твердой форме, включающей обработанную в расплаве смесь по меньшей мере одного активного ингредиента, который представляет собой твердую дисперсию по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизирующей композиции, включающей по меньшей мере одно токоферилсодержащее соединение и по меньшей мере один пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты или смесь пропиленгликолевых моно- и диэфиров жирной кислоты.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, медицине, фармакологии и представляет собой средство для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, а также пред- и тромботических состояний, обладающее гиполипидемическим и антикоагулянтным и антитромботическим действиями, выполненное в дозированной лекарственной форме в виде таблеток, покрытых оболочкой, состоящих из ядра, содержащего активное действующее вещество и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что ядро содержит в качестве активного действующего начала субстанцию калиевой соли сульфатированного арабиногалактана, а в качестве вспомогательных веществ лудипресс, аэросил и кальций стеариновокислый, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического препарата для перорального применения, содержащего моксифлоксацин, для борьбы с бактериальными инфекциями у людей или животных.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой продукт широкого потребления, включающий: композицию образующей агломераты гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ), активный ингредиент продукта широкого потребления и воду, где композиция образующей агломераты гидроксиэтилцеллюлозы содержит частицы гидроксиэтилцелюлозы и композицию низкомолекулярной гидроксиэтилцеллюлозы и где продукт широкого потребления выбирают из группы, включающей фармацевтические препараты, средства личной гигиены (за исключением перорального применения) и хозяйственные товары, и где низкомолекулярная гидроксиэтилцеллюлоза имеет молекулярную массу меньше, чем частицы гидроксиэтилцеллюлозы, и характеризуются вязкостью в 2% водном растворе менее 350 мПа·с (сП).

Изобретение относится к перорально вводимой способной задерживаться в желудке системе для регулируемого непрерывного высвобождения в желудке, по меньшей мере, одного действующего лекарственного вещества (= действующего лекарственного ингредиента), которая содержит, по меньшей мере, одно средство высвобождения и, по меньшей мере, одно набухающее вещество, которое прочно соединено со средством высвобождения, при этом упомянутое средство(а) высвобождения и набухающее вещество/вещества способны действовать независимо друг от друга.
Изобретение относится к области медицины, конкретно, к фармацевтической композиции с антидиабетическим действием. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и представляет собой гелеобразную или вязкую композицию, пригодную для местного и локального заживления ран на травмированной коже, содержащую эритропоэтин (ЭПО) и по меньшей мере один гелеобразующий полисахарид, поддающийся разбуханию, в концентрации 0,4-4% мас./мас., выбранный из одного или более чем одного члена группы, состоящей из: гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, которая может быть получена путем смешивания ЭПО в лиофилизированной или суспендированной форме с предварительно разбухшим полисахаридом, имеющим вязкость менее 5000 мПа·с, и инициации полного разбухания, где полностью разбухший полисахарид имеет вязкость 20000-60000 мПа·с, и ЭПО присутствует в концентрации 100-500 МЕ/г гелеобразной композиции, где указанное смешивание ЭПО достигается путем диффузии ЭПО в геле в течение по меньшей мере 24 ч.

Изобретение относится к медицине и касается способа стимулирования посттравматической регенерации периферического нерва млекопитающего. .
Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента кардиоселективный -адреноблокатор - метопролол, и может применяться для лечения артериальной гипертензии (моно- и комбинированная терапия с др.

Изобретение относится к композиции для лечения боли, а также для лечения остеоартрита у объекта, страдающего от суставной боли. .
Наверх