Фармацевтическая композиция для чистки кишечника


 


Владельцы патента RU 2472527:

Ферринг Интернэшнл Сентер С.А. (CH)

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию, содержащую докузат, осмотическое слабительное и бензоат, где композиция представлена в виде раствора. Описана также одноразовая упаковка, содержащая однократную дозу фармацевтической композиции, и применение бензоата для увеличения стабильности фармацевтической композиции, содержащей докузат, осмотическое слабительное и бензоат, где композиция представлена в виде раствора. Заявленное изобретение обеспечивает превосходную стабильность композиции. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, в частности к фармацевтическим композициям для чистки кишечника, например, перед осмотром путем проктоскопии, перед хирургической операцией или рентгеновским обследованием.

Удовлетворительная чистка кишечника является необходимой для оптимального проведения осмотра путем проктоскопии, хирургической операции или рентгеновского обследования. Предшествующие методы чистки кишечника включают инфузию в кишечник, пероральное введение смешанного раствора электролитов либо маннита, либо препарата фосфата натрия, пероральных промывных растворов, содержащих полиэтиленгликоль, и применение традиционных лекарственных средств из растений. Известные методы могут иметь такие проблемы, как недостаток эффективности, побочные эффекты и плохое соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая докузат, осмотическое слабительное и бензоат (например, бензоат натрия, бензоат калия).

Композиция дополнительно может содержать (C1-C6)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, например метил-парагидроксибензоат (метил-4-гидроксибензоат), этил-парагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат или бутил-парагидроксибензоат.

Докузаты представляют собой анионные сурфактанты. Докузат может быть, например, в виде соли, например докузат натрия (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия), докузат кальция (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат кальция) или докузат калия (1,4-бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат калия). Докузат (например докузат натрия) может ингибировать поглощение воды из кишечника человека и уменьшать поверхностное натяжение, позволяя жидкости проникать внутрь фекалиев и размягчая стул. Докузат (например докузат натрия) может присутствовать в количестве от 20 до 200 мг на дозу, например от 50 до 150 мг на дозу, например от 110 до 130 мг на дозу.

Осмотическое слабительное может представлять собой сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием, например сорбит или лактит. Предпочтительным сахарным спиртом для применения по изобретению является сорбит, например твердый сорбит, сорбит в водном растворе, например 70%-ный сорбит и так далее. Сорбит обладает осмотическим и смазывающим свойствами, приводящими к размягчению стула и облегчению дефекации. Осмотическое слабительное (например сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например сорбит)) может присутствовать в количестве от 1 до 70 г на дозу, например от 20 до 50 г на дозу, например от 25 до 45 г на дозу.

Предпочтительно композиция не содержит соль или соли фосфата натрия.

Было показано, что композиции по изобретению могут обеспечить быстрое и эффективное очищение кишечника (например, композиции по изобретению могут обеспечить опорожнение кишечника в течение менее одного часа).

Количество докузата (% мас./об.) может составлять от 0,01% до 1%, например от 0,05% до 0,5%, например от 0,09% до 0,11%. Количество осмотического слабительного (% мас./об.) может составлять от 15% до 35%, например от 20% до 30%, например 25%. Количество бензоата, например бензоата натрия, может составлять от 0,005% до 0,5%, например от 0,01% до 0,025%, например 0,018%. Количество (C1-C6)алкилового эфира п-гидроксибензойной кислоты, в случае его присутствия, например метил-парагидроксибензоата, может составлять от 0,01% до 1%, например от 0,05% до 0,5%, например от 0,09% до 0,11%.

Также авторы обнаружили, что включение бензоата, например бензоата натрия (например, вместе с (C1-C6)алкиловым эфиром п-гидроксибензойной кислоты (например, метил-парагидроксибензоатом)) в композицию, содержащую докузат (например, докузат натрия) и осмотическое слабительное (например, сорбит), может оказать замечательный эффект на стабильность. Неожиданно оказалось, что композиции по изобретению стабильны (например, было показано, что они имеют изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов), которое является минимальным, например, было показано, что имеют изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов), которое находится в рамках ограничений для срока хранения и допустимых отклонений, например, было показано, что имеют изменение состава или концентрации докузата, которое составляет менее 10%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%, и/или изменение состава или концентрации осмотического слабительного, которое составляет менее 4%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%, и/или изменение значения pH, которое составляет, например, менее 1, например менее 0,7, например 0,6 или менее) при хранении при комнатной температуре (25°C) в течение 18 месяцев. Дополнительно было показано, что композиции по изобретению при хранении при комнатной температуре (25°C) в течение 22 месяцев имеют минимальную (например менее 3%, например менее 2%) концентрацию динатрий-монооктил-сульфосукцината, основного продукта деградации.

Композиция может быть в виде жидкости (например для ректального введения). Жидкость может быть упакована, например, в виде однократной дозы, например, в одноразовый контейнер (например одноразовый флакон) с наконечником (например, предварительно смазанным), прикрепленным к верхней части контейнера. Композиция может быть в форме, подходящей для введения в виде клизмы с использованием, например, так называемых разовых мешочков, соединенных с разовыми трубками (несмотря на термин “разовый”, такие элементы обычно можно применять в течение многих месяцев или лет без значительного ухудшения качества), комбинации клизмы со шприцем или шприцев с “закрытым концом”, либо разовых или многократно используемых (например резиновых или виниловых) клизменных мешочков, груш или флаконов. Композиция может быть в виде раствора (например для ректального введения).

Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложена одноразовая упаковка, содержащая однократную дозу фармацевтической композиции, содержащей докузат (например, докузат натрия), осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)) и бензоат (например, бензоат натрия). Фармацевтическая композиция дополнительно может содержать (C1-C6)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты, например метил-парагидроксибензоат. Докузат (например, докузат натрия) может присутствовать в количестве (однократная доза) от 20 до 200 мг, например от 50 до 150 мг, например от 110 до 130 мг. Осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)) может присутствовать в количестве (однократная доза) от 1 до 70 г, например от 20 до 50 г, например от 25 до 40 г. Одноразовая упаковка дополнительно может содержать одноразовый контейнер (например, одноразовый флакон) с наконечником (например, предварительно смазанным), прикрепленным к верхней части контейнера.

Согласно настоящему изобретению в дополнительном аспекте предложено применение бензоата, например бензоата натрия (например вместе с метил-парагидроксибензоатом), для увеличения стабильности (например стабильности при комнатной температуре) фармацевтического препарата. Под “увеличением стабильности” понимают, что количество активного фармацевтического ингредиента в препарате, содержащем бензоат, и другие показатели, такие как значение pH, с меньшей вероятностью изменяются с течением времени, чем эти же показатели в препарате, не содержащем бензоат. Препарат может быть жидким препаратом, например жидким препаратом для ректального применения. Препарат может содержать докузат (например, докузат натрия) и осмотическое слабительное (например, сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием (например, сорбит)). Стабильность может быть увеличена так, что при хранении препарата при комнатной температуре (25°C) в течение 18 месяцев изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов) в препарате является минимальным (или отсутствует), например, любое изменение значения pH и/или состава или концентрации докузата и/или осмотического слабительного (и других компонентов) в препарате находится в рамках ограничений для срока хранения и допустимых отклонений, например, любое изменение состава или концентрации докузата в препарате составляет менее 10%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%; и/или любое изменение состава или концентрации осмотического слабительного в препарате составляет менее 4%, например менее 2%, например менее 1%, например менее 0,5%; и/или любое изменение значения pH составляет, например, менее 1, например менее 0,7, например составляет 0,6 или менее.

Подробное описание изобретения

Пример 1 - Раствор для ректального применения

Каждый флакон содержит:

Докузат натрия (120 мг);

Сорбит (30 г);

Бензоат натрия (21,6 мг);

Метил-парагидроксибензоат (120 мг); остальное представляет собой воду.

Партию раствора приготавливали описанным ниже способом и загружали в специальные 120 мл однодозовые флаконы для ректального применения (изготовленные из полипропилена низкой плотности), которые хорошо известны в области техники.

Пример 2А - Тест на стабильность

Химическую стабильность 120 мл раствора примера 1 тестировали следующим образом.

Три партии растворов (согласно примеру 1) в продаваемых упаковках объемом 120 мл хранили в течение 18 месяцев при 25°C и 40%-ной относительной влажности (ОВ) (или эквивалентных условиях) и тестировали в моменты времени 0 месяцев, 3 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев и 18 месяцев.

Растворы тестировали в отношении внешнего вида, pH, плотности, содержания сорбита (путем анализа коэффициента преломления), содержания докузата натрия (методом титрования), содержания метил-парагидроксибензоата (путем УФ (ультрафиолетового) анализа), потери воды и микробиологического загрязнения в каждый момент времени. Способы тестирования хорошо известны в области техники.

Не было никаких существенных изменений внешнего вида и плотности в течение всей продолжительности тестирования, что было приемлемо. Значение pH уменьшилось от 6,0 до значения между 5,4 и 5,6; другими словами, после 18 месяцев хранения значение pH в рамках ограничений для срока хранения является хорошим. Тест на сорбит показал увеличение примерно 0,7% в условиях длительного хранения. Это значение обусловлено потерей воды и находится в допустимых пределах (в пределах ±4% от первоначального массового % сорбита). Тест на докузат натрия показал допустимые увеличения (в пределах ±10% от первоначального % (мас./об.) докузата), опять вследствие потери воды, за 18 месяцев.

Содержание метил-парагидроксибензоата уменьшается с увеличением времени хранения и температуры. При 25°C и 40%-ной относительной влажности содержание составляет 0,98 мг/мл, хорошее значение в рамках ограничений для срока хранения (то есть ±10% от первоначального % (мас./об.)) после хранения в течение 18 месяцев.

5 флаконов исследовали на потерю воды, которая, как обнаружили, составила примерно 1,2% при 25°C и 40%-ной ОВ после хранения в течение 18 месяцев вследствие проникновения воды из контейнера, изготовленного из полиэтилена низкой плотности, наружу. Это значение находится в пределах допустимой потери, составляющей не более 5%.

Не было никаких существенных изменений для микробиологического ограничения.

Таким образом, тест на стабильность, проведенный на трех партиях ректального раствора, стабилизированного бензоатом натрия, указывает на то, что продукт стабилен в течение 18 месяцев включительно при 25°C и 40%-ной относительной влажности.

Пример 2Б - Тест на стабильность

Для анализа примесей и продуктов деградации докузата натрия был разработан метод на основе ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Основным продуктом деградации является динатрий-монооктил-сульфосукцинат, и концентрация этого продукта, измеренная в образцах по изобретению, которые хранили при 25°C в течение 22 месяцев, составила примерно 1,7%. Это значение находится в допустимых пределах.

Таким образом, композиции по изобретению удивительно стабильны при комнатной температуре в течение 22 месяцев или более.

Пример 3 - Способ получения

Раствор сорбита, раствор докузата натрия, бензоат натрия и метил-парагидроксибензоат перемешивают при комнатной температуре до полного растворения всех веществ. Раствор фильтруют перед заполнением и упаковкой. Раствором заполняют специальные флаконы (которые известны в области техники) для ректального применения, и флаконы закрывают крышками с использованием аппарата для заполнения-герметизации. Раствор продукта представляет собой раствор, пригодный для ректального введения, который проявляет замечательную стабильность при комнатной температуре, как описано выше.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая докузат, осмотическое слабительное и бензоат, где композиция представлена в виде раствора.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где докузат находится в виде соли.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где докузат представляет собой докузат натрия, докузат кальция или докузат калия.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая докузат в количестве от 20 до 200 мг.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где осмотическое слабительное представляет собой сахарный спирт, обладающий осмотическим слабительным действием.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, где осмотическое слабительное представляет собой сорбит или лактит.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, где осмотическое слабительное присутствует в количестве от 1 до 70 г.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где бензоат представляет собой бензоат натрия или бензоат калия.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая (C1-C6)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где (C1-C6)алкиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты представляет собой метил-парагидроксибензоат.

11. Фармацевтическая композиция по п.1 в виде жидкости.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-11 в виде жидкости для ректального введения.

13. Одноразовая упаковка, содержащая однократную дозу фармацевтической композиции, содержащей докузат, осмотическое слабительное и бензоат, где композиция представлена в виде раствора.

14. Одноразовая упаковка по п.13, дополнительно содержащая одноразовый контейнер и наконечник, прикрепленный к верхней части контейнера.

15. Применение бензоата для увеличения стабильности фармацевтической композиции, содержащей докузат, осмотическое слабительное и бензоат, где композиция представлена в виде раствора.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к средству лечебно-профилактического действия, и может быть использовано в медицинских лечебных учреждениях в качестве средства, нормализующего функции кишечника, в частности устранение запора.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композициям частиц для глотания включающих: а. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 выбирают из -OR a, -C(O)NRaRb, -NHS(O)2 Rc, -C(O)ORa; А означает С1-4 алкиленил; R2 означает С3-12циклоалкил или С6-10арил, которые необязательно замещены одним -ORa, одним или двумя атомами галогена, одним или двумя C1-3алкилами, замещенными двумя или тремя атомами галогена; или одним, двумя, тремя или четырьмя C1-3 алкилами; G означает С1-4алкиленил; R3 выбирают из водорода, -C(O)R4, -C(O)NHR5 , -S(O)2Rc и -S(O)2NRa Rb; R4 означает С3-6циклоалкил или C1-6алкил, при этом С3-6циклоалкил необязательно замещен одним -ORa, и C1-6 алкил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из -ORa, -C(O)ORa, -S(O)2R 6, -C(O)NRaRb, -NRaR b, -CN, С3-6циклоалкила и фенила; или одним -D-(CH2)j-R7, где D означает , j равно 1, n равно 1 или 2; R6 означает C 1-3алкил, необязательно замещенный R7; R 7 означает - C(O)ORa; R5 означает C1-6алкил, бензо[1.3]диоксол или -(СН2) q-фенил; где фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, -ORa, C 1-3алкила и C1-3алкокси, где C1-3 алкил и C1-3алкокси необязательно замещены 2 или 3 атомами галогена, и q равно 0, 1; Ra и Rb независимо означают водород или С1-4алкил; и R c означает С1-3алкил; при условии, что, когда R2 означает фенил, замещенный в положении 4, R 3 не является -C(O)R4, где R4 означает С1-4алкил, замещенный -С(O)ОRa; к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому соединению общей формулы (I): где R1 и R2, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил и т.д., R3 представляет собой водород, гидрокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкенил, необязательно замещенный низший алкинил, необязательно замещенный низший алкокси и т.д., R4 представляет собой водород или низший алкил, R5 представляет собой водород, низший алкил, циклоалкил-низший алкил, или низший алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается твердой кишечнорастворимой лекарственной формы, обладающей слабительной активностью.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается агента для стимуляции желудочно-кишечной фукции, конкретно для профилактики или лечения функциональных желудочно-кишечных расстройств, регулирования аппетита и т.д., содержащего в качестве активного агента агонист TIR, представляющего собой цикламат или производное амида формулы (1), фармацевтической композиции или продукта питания на его основе и способа стимулирования желудочно-кишечной функции.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения желудочно-кишечных нарушенй. .
Изобретение относится к фармакологии и медицине, конкретно к растворам для ортостатического лаважа, то есть к средствам, вызывающим опорожнение или очистку толстой кишки или очищение желудочно-кишечного тракта, а также к способам использования таких композиций.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к заменителю слюны. .
Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой комбинацию для лечения аллергических симптомов кожи, слизистой оболочки или слизистой оболочки глаз, включающую, по меньшей мере, одно активное вещество, представляющее собой декспантенол, и, по меньшей мере, одно антиаллергическое активное вещество из группы антигистаминов, включающую азеластин и левокабастин.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения или модуляции роста популяции злокачественных опухолевых клеток, включающего введение объекту со злокачественной опухолью эффективного количества леналидомида, по меньшей мере, одного кортикостероида и, по меньшей мере, одного иммуноконъюгата, где иммуноконъюгат содержит, по меньшей мере, один связывающийся с клетками агент, который связывает CD56, и, по меньшей мере, один антимитотический агент, где связывающийся с клетками агент является антителом, одноцепочечным антителом или антигенсвязывающим фрагментом антитела.
Изобретение относится к гальванической частице, которая состоит из цинка, частично покрытой медью. .
Изобретение относится к медицине и касается твердой или полужидкой фармацевтической дозированной формы, содержащей нестероидное противовоспалительное лекарственное соединение, а именно производное пропионовой кислоты - ибупрофен, вместе со вторым активным ингредиентом, имеющим более короткое время нахождения терапевтически эффективной концентрации в плазме, а именно фенилэфрином; и способа ее введения.

Изобретение относится к материалам и способам уничтожения живых клеток-мишеней. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I-а), фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам, сольватам и пролекарствам, и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения миелопролиферативных заболеваний. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение метаарсенита натрия в производстве пероральной дозированной формы фармацевтической композиции для лечения воспаления у млекопитающего.

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, и может быть использовано в качестве дренажа для хирургического лечения рефрактерной глаукомы. .
Наверх