Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина

Авторы патента:

ХЕРШКОВИТЦ Самьюэл (US)

ФАЙН Сеймор (US)

A61P7/12 - антидиуретики, например лекарственные средства для несахарного диабета (ADH A61P 5/10)

A61M37 - Прочие устройства для введения лекарственных и других средств в организм человека (для оплодотворения или размножения A61B 17/425; устройства для ионофореза или катафореза A61N 1/30); перкутация, т.е. введение лекарств в организм путем диффузии через кожный покров (солевые ванны A61H 33/04)

A61K38/11 - окситоцины, вазопрессины, относящиеся к ним пептиды

Владельцы патента RU 2472539:

АЛЛЕРГАН, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована при лечении состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи. Предложен способ модулирования продукции мочи, при котором десмопрессин наносят на кожу пациента или вводят через нее при первой скорости потока, достаточной для установления концентрации десмопрессина в крови в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл, но недостаточной для установления концентрации десмопрессина в крови более чем 5 пкг/мл, посредством этого снижая продукцию мочи у пациента. Затем десмопрессин вводят со второй, более низкой скоростью потока, достаточной для поддержания концентрации десмопрессина в крови в пределах указанного диапазона в течение не больше, чем приблизительно 7 часов. Затем прекращают введение десмопрессина, посредством этого восстанавливая продукцию мочи в пределах примерно двух часов после прекращения. Также предложены устройства для модуляции продукции мочи, включающие депо, содержащее раствор десмопрессина в фармацевтически приемлемом носителе, элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, сообщающийся через жидкость с депо для наложения на кожу пациента и средство для доставки раствора десмопрессина из депо к элементу. Изобретения обеспечивают возможность быстрого возврата состояния нормальной продукции мочи после прекращения потока десмопрессина за счет контроля скорости потока и длительности его доставки. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 ил.

Ссылка на родственную заявку

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества заявки на патент США № 60/954159, поданной 6 августа 2007 г, полное описание которой по всем назначениям включено в настоящую заявку путем ссылки.

Область, к которой относится изобретение

Изобретение относится к медицинским устройствам для отсрочки мочеиспускания и к способам лечения состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи, например, сахарного диабета, энуреза, ночной полиурии, недержания мочи, частых или императивных позывов на мочеиспускание.

Предпосылки изобретения

Десмопрессин (1-дезамино-8-D-аргининвазопрессин, dDAVP®) представляет собой аналог вазопрессина. Десмопрессин имеет сниженную сосудосуживающую активность и повышенную анти-диуретическую активность, по сравнению с вазопрессином. Этот фармакологический профиль обеспечивает возможность применения десмопрессина для антидиуретического воздействия, не вызывая значительных увеличений артериального давления. Десмопрессин выпускается в виде ацетата и в форме таблеток, и в виде интраназального спрея, и обычно назначается в связи с ночным энурезом (PNE) и центральным несахарным диабетом. Выпускаемые промышленностью лекарственные формы не были утверждены для применения при лечении ночной полиурии, для отсрочки мочеиспускания или по поводу недержания мочи.

Десмопрессин вводился внутривенно, подкожно, интраназально и перорально. Внутривенный путь введения клинически используется почти исключительно для лечения пациентов с легкой гемофилией или болезнью фон Виллебранда для подъема уровня в крови фактора VIII перед хирургическим вмешательством. Подкожная инъекция используется нечасто и в первую очередь у пациентов с центральным несахарным диабетом, причем недостаточность вазопрессина приводит к выработке почками больших объемов крайне разбавленной мочи, что может вызвать тяжелую дегидратацию. Интранзальное введение десмопрессина посредством назального спрея утверждено для поддерживающего лечения пациентов с центральным несахарным диабетом и у детей (в возрасте от 6 до 16 лет) с первичным ночным энурезом. Пероральная таблетированная лекарственная форма десмопрессина также была утверждена для лечения центрального несахарного диабета и первичного ночного энуреза.

Основной недостаток подкожной инъекции заключается в том, что это трудная и неудобная процедура, приводящая к низкому соблюдению пациентами предписанного лечения, особенно у детей. Хотя пероральный или назальный пути введения более удобны, они вызывают низкие или вариабельные величины биодоступности, составляющие 0,1% для перорального и 3,4% для назального введения при 10- и 20-кратных диапазонах максимальных уровней в крови. Десмопрессин, молекула с массой 1183 Да, обычно вводится в дозе 10-20 мкг для назального и 100-400 мкг для перорального введения.

В настоящее время, утвержденная маркировка для десмопрессина рекомендует введение в следующих диапазонах, в зависимости от клинического показания и пути введения:

Клиническое показание	Путь введения (% биодоступности)	Диапазон дозы (суточной)
Гемофилия/болезнь фон Виллебранда	Внутривенное (100)	0,3 мкг/кг (21 мкг для пациента с массой тела 70 кг)
Центральный несахарный диабет (CDI)	Внутривенный (100) Подкожный (±90) Интраназальный (3-5) Пероральный (0,1)	2-4 мкг 4 р/д или 1-2 мкг 2 р/д 2-4 мкг 4 р/д или 1-2 мкг 2 р/д 5-40 мкг 4 р/д или 5-20 мкг 2 р/д 100-600 мкг 2 р/д
Первичный ночной энурез (PNE)	Интраназальный (3-5) Пероральный (0,1)	10-40 мкг 4 р/д 200-600 мкг 4 р/д

Средняя максимальная концентрация в плазме/сыворотке (C_max), достигнутая типичной интраназальной дозой (20 мкг, по 10 мкг в каждую ноздрю) десмопрессина по поводу центрального несахарного диабета (CDI) или PNE составляет 20-30 пкг/мл, на основании биодоступности 3-5%. Для пероральной таблетки десмопрессина с биодоступностью лишь 0,1-0,15%, стандартная доза 200-400 мкг также создала бы средний максимальный уровень в плазме/плазме/сыворотке 20-30 пкг/мл. (Биодоступнеость широко варьируется от индивидуума к индивидууму).

Хотя, как оказалось, существующие препаративные формы адекватны для многих пациентов при использовании по этим клиническим показаниям, вариабельная эффективность и изредка встречающаяся гипонатриемия продолжают оставаться проблемами, связанными с указанной выше вариабельностью. Пациенты часто предпочитают таблетки ввиду легкости их применения, приема по усмотрению и отсутствия неопределенности правильного введения. Однако таблетки в целом должны приниматься со стаканом воды или другого напитка, что представляет проблему, поскольку прием жидкости должен быть ограничен в связи с лечением десмопрессина; и для пациента гораздо яснее инструкция, когда прием воды вообще отсутствует. Кроме того, хотя указанные выше дозы и концентрации в плазме/сыворотке эффективны для лечения CDI и PNE, было показано, что стандартные дозировки десмопрессина вызывают нежелательные побочные эффекты, включая высокую частоту встречаемости гипонатриемии.

Действительно, Администрация по Пищевым Продуктам и Лекарственным Средствам США недавно предупредила врачей и общественность, что «у определенных пациентов, включая детей, получающих лечение интраназальной препаративной формой [десмопрессина ацетата] по поводу ночного энуреза (PNE), имеется риск развития тяжелой гипонатриемия, которая может привести к судорогам или смерти».

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам для введения десмопрессина с целью снижения продукции мочи в течение заданного, короткого периода времени и, затем, для восстановления нормальной продукции мочи. Соответственно, эти способы и устройства могут применяться при лечении состояний, таких как центральный несахарный диабет, ночной энурез, ночная полурия, частое мочеиспускание и недержание мочи. Десмопрессин вводится путем нанесения на кожу пациента или через нее в количестве, достаточном для достижения и поддержания в течение выбранного, контролируемого и стойкого периода времени, антидиуретического эффекта, при котором удается избежать нежелательных побочных эффектов, которые включают гипонатриемию. По существу, способы и устройства действуют в качестве искусственного органа, дополняя или замещая активность гипофизарной секреции вазопрессина, но контролируются пациентами и их врачами.

Поскольку длительность антидиуретического эффекта известна или, иначе говоря, потому, что нормальный диурез возвращается примерно через полтора-два часа после окончания поступления препарата в кровоток пациента, и время каждого прекращения известно, то по существу устраняется риск того, что пациент ненамеренно употребит водные жидкости в течение интервала антидиуретического действия, и у него разовьется гипонатриемия.

Способы и устройства, описанные в настоящей заявке, регулируют частоту введения десмопрессина для поддержания концентрации десмопрессина в плазме/сыворотке, которая несколько выше порога антидиуретического эффекта. В отличие от не парентеральных лекарственных форм предшествующего уровня техники, которые характеризуются не только низкой биодоступностью, но также вариабельной (и между пациентами, и у одного и того же пациента) биодоступностью, устройства по изобретению имеют в целом высокую (например, более чем 70%) биодоступность и, что важнее, более низкую вариабельность биодоступности. Введение десмопрессина по схеме с постоянной и контролируемой дозировкой предназначено для того, чтобы избежать значительные побочные эффекты, включая вариабельную эффективность, водную интоксикацию (гипонатриемию), нарушение сна и дискомфорт во время процедуры. В соответствии с изобретением, поддержание стойкой, несколько превышающей пороговую концентрации десмопрессина в крови посредством регуляции входящего потока, обеспечит возможность быстрого прекращения антидиуретического эффекта и быстрого восстановления нормальной продукции мочи после прекращения потока десмопрессина. Соответственно, водные каналы в почках пациента могут по желанию активироваться или инактивироваться, и продукция мочи может инициироваться или подавляться в пределах относительно короткого времени реакции при небольшом усилии и улучшенной точности. Точность и качество лечения десмопрессином в соответствии с изобретением, кроме того, повышается высокой и более стойкой биодоступностью препарата вследствие его введения в кожу или через нее, по сравнению с пероральным, интраназальным или буккальным путями.

В одном аспекте, изобретение предоставляет способы модулирования продукции мочи у нуждающегося в такой модуляции пациента, такого как пациент, страдающий несахарным диабетом, энурезом, ночной полиурией, недержанием мочи или первичным ночным энурезом (PNE). Способы включают введение десмопрессина нанесением на кожу пациента или через нее и могут включать любой из разнообразия трансдермальных или интрадермальных способов введения. Десмопрессин вводится с частотой или в количестве, достаточных для установления концентрации десмопрессина в крови в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл (или, в некоторых вариантах осуществления, в пределах диапазона примерно от 0,5 до 2,5 пкг/мл), и недостаточных для установления более высокой концентрации в крови. Введенный десмопрессин снижает продукцию мочи у пациента. Способы включают поддержание концентрации десмопрессина в крови в пределах указанного диапазона в течение период времени, который может составлять, по меньшей мере, примерно 2 часа (например, от 2 до 8 часов, от 4 до 7 часов, по меньшей мере, 3 часа или не более чем примерно 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 12 часов). Поскольку концентрация десмопрессина поддерживается на уровне, несколько выше порога эффективности, прекращение введения обеспечивает возможность восстановления продукции мочи в пределах примерно двух часов после прекращения (например, примерно одного часа, примерно полутора часов или примерно двух сов). Введение может прекращаться, например, удалением или деактивацией устройства доставки десмопрессина или истощением запаса препарата в устройстве. При окончании доставка может полностью прекращаться или может продолжаться на уровне, недостаточном для поддержания превышающей порог концентрации десмопрессина в крови.

Десмопрессин может вводиться с относительно постоянной скоростью потока, достаточной для установления и поддержания концентрации в крови в пределах желательного диапазона. Альтернативно, скорость введения может значительно варьироваться в течение введения. Например, желательная концентрация может быть достигнута первоначально введением болюса десмопрессина в количестве, достаточном для установления концентрации в крови несколько выше пороговой, или введение десмопрессина со скоростью потока, которая быстро устанавливает желательную концентрацию. Затем желательная концентрация может поддерживаться введением десмопрессина с более низкой скоростью потока, поддерживающей эффективную концентрацию в течение периода времени, т.е., балансированием скорости выведения из организма с тем, чтобы удерживать концентрацию более или менее постоянно. Целью является установление и поддержание эффективной концентрации в крови пациента несколько выше пороговой концентрации, которая активирует водные каналы; дозу и частоту введения можно подобрать на основании, например, параметров тела и/или скорости метаболизма пациента. В определенных вариантах осуществления, десмопрессин вводится при скорости потока примерно от 5 до 35 нг/час (например, примерно от 10 до 20 нг/час, примерно от 20 до 35 нг/час или примерно от 5 до 15 нг/час). У более крупных пациентов имеется больший объем внеклеточной жидкости, в которой распределится десмопрессин, и поэтому у них может потребоваться более высокая скорость потока (например, примерно от 30 до 35 нг/час) для достижения концентрации в крови, слегка превышающей пороговый уровень.

В некоторых вариантах осуществления, способы включают введение десмопрессина устройством подачи (например, «накладкой»), наложенным на кожу пациента. В этих вариантах осуществления, введение может быть прекращено, например, удалением устройства доставки, деактивацией его или автоматическим прекращением подачи им препарата, например, после заданного периода времени. В определенных вариантах осуществления, устройство доставки включает переключатель потока десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина к пациенту. В определенных вариантах осуществления, устройство доставки включает средство регулирования потока раствора, и способ включает запуск средства регуляции для инициации первой, более высокой скорости потока для установления концентрации десмопрессина в крови и для инициации второй, более низкой скорости потока для поддержания концентрации, посредством этого поддерживая по существу постоянную заданную концентрацию десмопрессина в крови пациента.

Таким образом, в дополнение к предоставлению способов модуляции продукции мочи, изобретение также предоставляет устройства, которые можно применять для установления и поддержания желательной концентрации десмопрессина в крови. В одном варианте осуществления, устройства включают депо, содержащее раствор десмопрессина в фармацевтически приемлемом носителе, элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, сообщающийся через жидкость с депо для наложения на кожу пациента, и средство для доставки раствора десмопрессина из депо к элементу, обеспечивающему контактную поверхность, и внутридермально или трансдермально в кровь пациента.

Доставка лекарственного средства осуществляется при скорости потока, которая достаточна для установления концентрации десмопрессина в крови пациента в пределах диапазона, по меньшей мере, примерно от 0,2 пкг/мл и достигающего уровня примерно 5 пкг/мл, предпочтительно не более чем 2 пкг/мл. Скорость потока может составлять примерно 5, 10, 15 нг/час, 20 нг/час, 25 нг/час, или от 30 до 35 нг/час, (т.е., 5000, 10000, 15000, 20000, 25000 или от 30000 до 35000 пкг/час), преимущественно примерно от 10 до 20 нг/час, предпочтительнее примерно 5-15 нг/час и может варьироваться, как описано в настоящей заявке. Следует отметить, что скорость потока примерно 10 нг/час может поддерживать у взрослого человека с массой тела 70 кг постоянную концентрацию в крови примерно 1,3 мкг/мл, которая находится на уровне или составляет примерно (т.е., едва выше) пороговой концентрации десмопрессина, достаточной для активации водных каналов. В вариантах осуществления, в которых десмопрессин находится в растворе, раствор десмопрессина, расположенный в депо, может желательно иметь концентрацию менее чем 5,0 мкг/мл, а предпочтительно в диапазоне от 0,25 до 2,0 мкг/мл.

Поддержание потока десмопрессина, который приводит к концентрации десмопрессина, несколько превышающей пороговый уровень, служит для активации водных каналов и для снижения или прекращения нормальной продукции мочи. Остановка потока десмопрессина, например, удалением устройства из контакта с кожей приводит к быстрому падению концентрации лекарственного средства ниже порогового уровня, при котором водные каналы активируются, и восстанавливается нормальная продукция мочи. Таким образом, устройства, описанные в настоящей заявке, могут активировать и инактивировать водные каналы в почках пациента, посредством этого подавлять или возобновлять продукцию мочи в пределах относительно короткого времени реакции. Таким образом, в одном варианте осуществления, устройство может первоначально подавать относительно высокий поток для быстрого достижения концентрации десмопрессина в сыворотке в желательном антидиуретической диапазоне, а затем более низкий поток для поддержания желательной низкодозовой концентрации десмопрессина. Прекращение потока или удаление устройства с кожи, или использование механизма, встроенного в устройство, как обсуждается в настоящем описании, быстро обеспечивает нормальный механизм очищения для снижения концентрации десмопрессина в крови. Ввиду того, что начальная концентрация едва превышает порог активации, продукция мочи быстро снижается, например, через 0,5 часа, 1,0 час или, возможно, 2,0 часа в зависимости от исходной концентрации десмопрессина и от физиологии пациента.

В вариантах осуществления, в которых используется трансдермальная доставка, раствор десмопрессина составляется для трансдермальной доставки с использованием методик, известных специалистам в области введения пептидов; и элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, включает проницаемую для раствора десмопрессина поверхность для контакта с наружной поверхностью кожи (эпидермисом) пациента. В вариантах осуществления, в которых используется трансдермальная доставка, элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, может включать одну или более микроструктур. Микроструктуры, которые могут включать микроиглы, перфораторы и другие мелкие формы, подходящие для введения в кожу, такие как микрогранулы, могут использоваться отдельно или в комбинации, например в чипе, для проникновения через ороговевающий слой или эпидермис пациента. Десмопрессин доставляется в дерму через микроструктуру или из нее, которая обеспечивает доступ к крови и лимфе. Предусматривается также, что высушенный или лиофилизированный десмопрессин может наноситься для заливки внутрь микроструктуры, такой как микроигла. После наложения устройства, когда микроиглы вступают в контакт с кровоснабжением пациента, во внутридермальном компартменте, включенный в препаративную форму десмопрессин растворяется в потоке крови или, если находится в высвобождаемом растворе, абсорбируется в нем с желаемой скоростью потока, который прекращается, когда истощается депо десмопрессина. Конструкция таких устройств значительно облегчается очень низкими скоростями потока десмпопрессина и концентрациями в крови, требуемыми для возможности работы. Кроме того, предусматривается, что десмопрессин может быть включен в подвергаемую экструзии твердую лекарственную форму, которую можно инъецировать во внутридермальный или подкожный компартмент в форме микрогранулы соответствующим подобным шприцу устройством, обеспечивающим возможность быстрого или длительного высвобождения лекарственного средства.

Таким образом, должно быть очевидно, что многие определенные варианты осуществления устройств доставки по изобретению могут быть сконструированы путем адаптации известной технологии и инженерных принципов интрадермальной и трансдермальной доставки лекарственных средств, раскрытых в патентной литературе и выпускаемых промышленностью. Адаптация включает одно или комбинацию из следующих манипуляций: регулирование концентрации препарата десмопрессина, регулирование вязкости раствора и других свойств потока, составление препаративной формы десмопрессина с добавками, которые усиливают/ингибируют поток, регулирование скоростей проницаемости через мембраны (или выбором материала мембран, структуры пор, или некоторой комбинации их обоих), применение микроигл соответствующего числа и внутреннего диаметра, применение микроструктур, покрытых лекарственным средством, или залитых в матрицу, применение механизмов для регулирования потока и т.д., с тем, чтобы достичь описанных в настоящей заявке скоростей потока и, таким образом, концентраций в крови и профилей биодоступности. Кроме того, эта известная технология может использоваться для конструирования специфических устройств для различных групп пациентов. Таким образом, скорости и профили потока могут отличаться для устройств, предназначенных для групп больных, имеющих различные объемы крови и/или различные скорости метаболизма. Например, оптимальный профиль скорости потока у гериатрического пациента может отличаться от такового у взрослых среднего возраста, у мужчин от женщин, у детей отличаться от взрослых и т.д. Устройство, адаптированное для детей с массой тела, например, от 15 до 35 кг, может быть идеальным для лечения PNE, в то же время, избегая или минимизируя риск развития у пациента гипонатриемии.

Составленный раствор десмопрессина может быть доставлен из депо раствора десмопрессина внутри устройства в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, посредством, например, простой пассивной абсорбции или адсорбции средства, оказывающего гидравлическое давление, такого как пружина; устройства электрофоретического привода; или фонофоретического (ультразвукового) устройства для приведения в движение раствора из устройства с заданной скоростью. В одном предпочтительном варианте осуществления, средство доставки может включать объем раствора, находящийся в контакте с задней поверхностью элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей (дистальнее поверхности, которая контактирует с кожей), и поток десмопрессина может быть установлен абсорбционным потоком раствора в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, вместе с диффузией из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, через кожу пациента. В другом варианте осуществления, раствор транспортируется капиллярностью или вызванным потоком через одну или несколько микроигл, выступающих из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, во внутридермальный компартмент кожи пациента.

Устройство может также включать регулятор потока раствора десмопрессина для регулирования скорости потока десмопрессина в кровь пациента. Это может принимать форму эндогенного свойства устройства, например устройства, в котором количество высушенного десмопрессина, контактирующего с кровью, в начале высокое. По мере того как высушенный препарат растворяется и транспортируется от участка нанесения меньше высушенного препарата доступно для абсорбции, и поток падает до тех пор, пока не доставляется количество препарата, которым можно пренебречь, и антидиуретический эффект прекращается. В других вариантах осуществления, активный регулятор потока раствора устанавливает первую, более высокую скорость потока для установления предварительно выбранной концентрации десмопрессина внутри крови пациента, и вторую, более низкую скорость потока для поддержания концентрации. Такое активное устройство также может включать таймер для запуска изменения скорости потока и/или переключения потока раствора десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина в кровь пациента.

В другом варианте осуществления, обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент устройства содержит микроструктуру (например, микроиглу или микрогранулу), или ряд микроструктур, который проникает через ороговевающий слой кожи пациента. Микроструктура (микроструктуры) могут быть покрыты некоторым количеством десмопрессина, достаточным для установления после вхождения в зацепление с кожей первой, более высокой скорости потока для установления предварительно выбранной, низкой концентрации десмопрессина внутри крови пациента. Необязательно, в микроструктуру (микроструктуры) из депо подается раствор с концентрацией и при скорости потока, подходящими для установления и поддержания концентрации десмопрессина в пределах желательного диапазона дозы. Альтернативно, регулятор потока раствора, который устанавливает вторую, более низкую скорость потока в заданное время для поддержания концентрации, для того, чтобы посредством этого получить заданный интервал по существу постоянной заданной концентрации десмопрессина в крови пациента.

Другие варианты осуществления и детали изобретения представлены в настоящем описании ниже.

Краткое описание чертежей

Изобретение описано в настоящей заявке только в качестве примера со ссылкой на сопровождающие чертежи, где размеры показаны не в масштабе, но скорее выбраны как средство описания структуры и работы различных обсуждаемых устройств, и где:

фиг. 1 представляет собой график концентрации десмопрессина в крови и вариабельной скорости потока в динамике во времени, иллюстрирующий 7-часовую работу устройства, и способ по варианту осуществления изобретения;

фиг. 2 представляет собой график концентрации десмопрессина в крови и постоянной скорости потока в динамике во времени, иллюстрирующий 7-часовую работу устройства, и способ по варианту осуществления изобретения;

фиг. 3 представляет собой схематический вид в разрезе первой формы устройства подачи десмопрессина, использующего трансдермальную доставку;

фиг. 4 представляет собой схематический вид в разрезе второй формы устройства подачи десмопрессина, использующего интрадермальную доставку;

фиг. 5 представляет собой схематический вид в разрезе, показывающий устройство по изобретению, в котором используется гидравлическое давление для доставки регулируемой низкой дозировки десмопрессина пациенту через кожу;

фиг. 6 представляет собой схематический внешний вид в перспективе питаемого аккумуляторной батареей активного устройства, являющегося вариантом осуществления изобретения;

фиг. 7 представляет собой схематический вид в разрезе питаемого аккумуляторной батареей устройства, являющегося вариантом осуществления изобретения.

Одинаковые обозначающие цифры в различных чертежах указывают соответствующие части.

Детальное описание изобретения

Для удобства, ниже представлены определенные термины, используемые в описании и примерах.

«Лечение» включает любой эффект, например уменьшение, снижение, модулирование или устранение, который приводит к улучшению или изменению состояния, заболевания, расстройства и т.д.

«Фармацевтически или фармакологически приемлемые» включают молекулярные структурные элементы и композиции, которые не вызывают неблагоприятные, аллергические или другие нежелательные реакции при введении в зависимости от целесообразности животному или человеку. «Фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все физиологически приемлемые растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и задерживающие абсорбцию агенты, консерванты и тому подобные.

Изобретение обеспечивает новые решения проблемы лечения пациентов по поводу состояний, характеризуемых избыточной продукцией мочи, неадекватной концентрации мочи, низкой осмоляльности мочи или избыточной частоты мочеиспускания, например, центрального несахарного диабета, первичного ночного энуреза, ночной полиурии, императивных и частых позывов на мочеиспускание во время часов пробуждения, недержания мочи или нежелательной продукции мочи, приводящей к утечке мочи в покое или в результате физического напряжения или стресса.

Десмопрессин оказывает известный антидиуретический фармакологический эффект, который приводит к продукции меньших объемов или более концентрированной мочи. У пациентов с центральным несахарным диабетом гипофиз продуцирует мало или вообще не продуцирует вазопрессин, натуральный антидиуретический гормон. Эта недостаточность приводит к продукции больших объемов очень разбавленной мочи, что может привести к дегидратации и серьезным метаболическим нарушениям, если пациент не употребляет очень большие объемы воды. Десмопрессин, вводимый множество раз ежедневно, замещает недостающий вазопрессин и восстанавливает концентрацию и объем мочи у этих пациентов до уровней, которые ближе к норме. Образом, который подобен введению инсулина пациентам с сахарным диабетом, доза десмопрессина титруется пациентом, стремящимся к балансу потребления жидкости и продукции мочи.

У пациентов с первичным ночным энурезом (непроизвольное мочеиспускание во время ночного сна), антидиуретический эффект десмопрессина уменьшает объем мочи ночью, снижая количество мочи, который мочевой пузырь должен удерживать, и посредством этого, уменьшая или устраняя случаи возникновения энуреза.

У пациентов с ночной полиурией взрослых имеется или полиурия (продукция больших количеств мочи) в ночное время, низкая емкость мочевого пузыря, неполное опорожнение мочевого пузыря или повышенная чувствительность мочевого пузыря к объему мочи. При любом из этих обстоятельств порог удерживания мочи мочевого пузыря превышается в течение ночи, приводя к неврологическим сигналам для мочеиспускания. Это пробуждает пациента для опорожнения мочевого пузыря, прерывая сон. Известный антидиуретический эффект десмопрессина снижает продукцию мочи ночью, задерживая время превышения порога опорожнения мочевого пузыря, приводя к более длительному периоду сна перед мочеиспусканием и уменьшая частоту ночного опорожнения мочевого пузыря.

У пациентов с императивными и частыми позывами на мочеиспускание во время часов пробуждения, часто связанными с гиперреактивным мочевым пузырем (OAB), мочевой пузырь избыточно чувствителен к относительно небольшим объемам мочи, что приводит к потребности в частом мочеиспускании небольших количеств мочи. Известный антидиуретический эффект десмопрессина может уменьшить продукцию мочи, приводя к отсрочке мочеиспускания на несколько часов в течение периода времени, когда пациенту неудобно опорожнять мочевой пузырь.

У пациентов с недержанием мочи различных типов (стрессовое, с императивными позывами и т.д.), часто связанным с аномалиями мочевого пузыря в результате хирургических вмешательств, родов или старения, мочевой пузырь неспособен удерживать даже небольшие объемы мочи. Объемный порог для опорожнения мочевого пузыря низкий, и имеется высокий риск непроизвольного мочеиспускания (недержание мочи). Это может быть вызвано физической активностью или стрессом. Многие пациенты, особенно женщины, носят поглощающие мочу прокладки во избежание смущения и неудобства от нежелательной утечки мочи. Известный антидиуретический эффект десмопрессина уменьшает продукцию мочи, обеспечивающий возможность отсрочки опорожнения мочевого пузыря, потому что имеется задержка в превышении аномально низкого объемного порога для опорожнения мочевого пузыря у этих пациентов.

Две проблемы стоят на пути регулярного и относительно нерегулярного применения десмопрессина взрослыми (или детьми под наблюдением взрослых) для отсрочки опорожнения мочевого пузыря или для временного ингибирования продукции мочи. Первая заключается в излишне низкой и вариабельной биодоступности десмопрессина при пероральном или интраназальном введении. Это ингибирует, например, самостоятельное введение низкой, но эффективной дозы препарата, например, после мочеиспускания, но перед игрой в теннис или постоянно перед сном для предотвращения ночной полиурии или энуреза. «Решением» этой проблемы до этого было предоставление лекарственных форм с низкой биодоступностью, но гораздо более активных, чем требуется для достижения антидиуретического эффекта.

Однако это решение неудовлетворительное ввиду второй проблемы: задержки слишком большого количества воды в организме, вызывающей низкую осмоляльность крови. Высокие дозы десмопрессина вариабельно создают концентрации в крови, намного превышающие антидиуретический порог, что приводит к длительному антидиуретическому эффекту, обычно неизвестной продолжительности, и к задержке воды. Если пациент пьет жидкость, он может быть неспособен поддерживать солевой баланс в приемлемых пределах, потому что его водные каналы активированы, и объем крови остается высоким. Это состояние, известное как «водная интоксикация», вызывает гипонатриемию, опасный побочный эффект лечения десмопрессином, при котором содержание натрия в сыворотке падает до аномально низких уровней. Гипонатриемия может привести к судорогам, сердечным аритмиям, отеку мозга и смерти. Когда десмопрессин вводится неинвазивно, например перорально или через слизистые оболочки, низкая и вариабельная биодоступность от пациента к пациенту и от дозы к дозе приводит к широкому и непрогнозируемому диапазону уровней в крови, которые гораздо труднее регулировать и которые повышают вероятность возникновения гипонатриемии.

Семейство устройств, описанное в настоящей заявке, точно доставляет поток десмопрессина через кожу пациента для индукции, предпочтительно, быстро, концентрации в крови в пределах относительно узкого, низкого диапазона как раз на уровне, необходимом для достижения желательного антидиуретического эффекта, посредством этого обеспечивая возможность нормальным механизмам выведения лекарственного вещества быстро снизить концентрацию в крови ниже антидиуретического порога и минимизировать нежелательные побочные эффекты, такие как гипонатриемия. Таким образом, устройства для длительной доставки низкой дозы обеспечивают возможность отключения потока десмопрессина, так что концентрация десмопрессина в крови относительно быстро падает ниже порога активации водных каналов, обеспечивая возможность возврата к состоянию нормальной продукции мочи.

Устройства и способы, описанные в настоящей заявке, привносят отчетливые и важные медицинские и социальные выгоды для пациентов и лиц, обеспечивающих уход за ними. До настоящего времени количество десмопрессина, назначаемое для лечения центрального несахарного диабета, энуреза, ночной полиурии, частого опорожнения мочевого пузыря в дневное время или недержания мочи, в действительности было гораздо больше, чем необходимо для достижения именно желательного эффекта, который заключается в действии в качестве антидиуретика, ингибирования продукции мочи и предотвращения дегидратации. Заявители обнаружили, что слишком высокая концентрация десмопрессина в крови приводит к длительному антидиуретическому эффекту, который затягивается, пока кровь не будет очищена от десмопрессина, так что возврат к нормальной продукция мочи (и к нормальной повседневной жизни пациента) без необходимости удлиняется и может привести к повышенному риску развития гипонатриемии. Предоставление устройства, которое трансдермально или интрадермально доставляет длительную низкую дозу (низкую C_max) препарата едва выше порога активности, обеспечивает возможность быстрого возврата к гомеостазу и позволяет пациенту точно, безопасно и удобно самостоятельно регулировать продукцию мочи.

При лечении состояний мочевыводящей системы, таких как недержание мочи, энурез, ночная полиурия, частое опорожнение мочевого пузыря и центральный несахарный диабет, психологическое благополучие пациента, вероятно, так же важно как физический комфорт пациента. Эти состояния нарушают типы сна (энурез, ночная полиурия) и нормальную, повседневную активность (недержание мочи). Способность пациентов, страдающих этими состояниями и являющихся кандидатами на лечение десмопрессином для облегчения их избыточной продукции мочи, вести нормальную, прогнозируемую повседневную жизнь в основном воспринимаемую населением как должное (или вернуться к ней), является важным аспектом их лечения.

Таким образом, описанные в настоящей заявке устройства и способы обеспечивают возможность надежного, неинвазивного низко дозового и удобного лечения пациентов, страдающих состояниями, характеризующимися избыточной продукцией мочи, или неспособностью регулировать опорожнение мочевого пузыря на некотором уровне. Устройства носятся на коже или прикрепляются к ней и доставляют пациенту постоянный, низкий, воспроизводимый поток десмопрессина или его аналогов точно на уровне, необходимом для подавления избыточной продукции мочи, и быстро прекращают доставку препарата при их программировании или удалении (при прекращения входящего потока), когда возвращается нормальная продукция мочи, например когда пациент пробуждается ото сна, или через интервал, который определяет пациент или лицо, осуществляющее уход за ним, например, в конце длительного путешествия, когда пациенту удобно или можно опорожнить мочевой пузырь в соответствующем месте. Употребление жидкости ограничивается в течение всего времени, пока продолжается антидиуретический эффект.

В одном варианте осуществления, устройства для модулирования продукции мочи у пациента включают депо, содержащее раствор десмопрессина в фармацевтически приемлемом носителе. Элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, для наложения на кожу пациента, такой как проницаемая накладка для прикрепления к коже, или одна, или ряд микроигл сообщаются через жидкость с депо. Устройства содержат различные средства для доставки раствора десмопрессина из депо в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, и вниз по потоку интрадермально или трансдермально в кровь пациента. Скорость потока десмопрессина регулируется установкой концентрации десмопрессина в депо, в комбинации с регулированием или скорости потока раствора из депо, скорости потока раствора в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, скорости потока раствора из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, в тело пациента, или использованием некоторых комбинаций этих точек регулирования. В любом случае скорость входящего потока регулируется до уровня, достаточного для установления концентрации десмопрессина в крови пациента, едва выше порога активации водного канала, например, в пределах диапазона от 0,1 до примерно 2,5 пкг/мл, преимущественно не более чем 1, 1,5, 2 или 2,5 пкг/мл. Скорость потока в любом случае недостаточна для индукции концентрации десмопрессина в крови пациента до уровня более чем примерно 15 или 20 пкг/мл. Скорость потока может составлять примерно от 5, 10, 15, 20, 25 или 30 до 35 нг/час (т.е., 5000, 10000, 15000, 20000, 25000 или 35000 пкг/час, преимущественно примерно 10-20 нг/час или 20-35 нг/час, предпочтительнее примерно 5-15 нг/час с тем, чтобы установить желательную концентрацию в крови в течение целесообразного, заданного периода времени перед тем как пациент или устройство отключит поток десмопрессина. Специалист в данной области легко сможет разработать устройство для применения у детей с учетом представленного в настоящей заявке описания.

Эта скорость потока устанавливается так, что с учетом желательной концентрации в крови и известной скорости выведения десмопрессина (период полувыведения примерно от 1,5 до 2,0 часов), у пациента достигается желательная низкая, но надпороговая концентрация в крови через целесообразный период времени, например меньше чем через час (а в целом, чем быстрее, тем лучше), и поддерживается в пределах низкого диапазона дозы едва выше порога активации (приблизительно, в пределах диапазона от 0,5 до 1,5 пкг/мл) в течение желательного периода времени (например, 2 часа на выработку, или 4-6 часов, или 5-8 часов для лечения ночной полиурии. Прекращение потока автоматически или вручную запускаемыми механизмами, встроенными в устройство, или удалением устройства из контакта с кожей, приводит к нормальным механизмам выведения лекарственного средства из организма пациента, быстро снижая низкую концентрацию до еще более низкой концентрации, ниже порога активации.

Десмопрессин и любую из его солей или аналогов можно применять в изобретении. Десмопрессин может быть в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли или в любой другой фармацевтически приемлемой форме. Особенно полезен ацетат. Подходящие аналоги десмопрессина включают аргинин вазопрессин, лизин вазопрессин и агонисты мелкой молекулы V2. Использование термина «десмопрессин» в настоящем описании следует рассматривать как охватывающее эти и другие формы аналогов десмопрессина или вазопрессин. Раствор десмопрессина желательно составляется для эффективной трансдермальной или предпочтительно интрадермальной доставки. Такие препаративные формы и способы составления для адаптации к введению различных пептидов находятся в пределах навыков специалистов в данной области и не требуют изложения в настоящем описании, за исключением конкретных примеров, приведенных в настоящей заявке. Препаративная форма может включать консервант для продления срока хранения устройства. В данной области описаны различные варианты составления трансдермальных лекарственных форм. Лекарственные формы, предназначенные для трансдермального введения, также хорошо известны и могут быть такими же или подобными внутривенным лекарственным формам, или содержат пленки на углеводородной основе или матрицы, включенные в микроструктуры, покрывающие их поверхность или заполняющие полости внутри них.

Обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент устройства может содержать проницаемую для раствора десмопрессина мембрану, ограничивающую поверхность для контакта с кожей пациента. Проницаемая для раствора десмопрессина поверхность обеспечивает возможность доставки десмопрессина из депо через кожу пациента или на нее. Для самой высокой биодоступности и точности доставки предпочтительна интрадермальная доставка. Интрадермальная доставка обеспечивает возможность прямой доставки в васкуляризированный компартмент, приводя к быстрой абсорбции в системное кровообращение и, соответственно, быстрым эффектам включения/выключения. Хотя предусматривается трансдермальная доставка, ее применение более подвержено вариабельной биодоступности, благодаря ороговевающему слою, функционирующему в качестве физического барьера для лекарственного средства, достигающего эпидермис, и созданию депо препарата в эпидермисе.

Соответственно, способы и устройства трансдермальной доставки могут выиграть от методик, которые снижают эффективность ороговевающего слоя в качестве барьера для поступления препарата. Они включают, например, механические способы удаления частей ороговевающего слоя перед наложением устройства трансдермальной доставки десмопрессина. «Очищение клейкой лентой», при котором лента стягивается с кожи пациента, удаляет клетки кожи и может увеличить проницаемость кожи, но болезненна и относительно не регулируема. Более желательный способ удаления ороговевающего слоя был описан с патенте США № 5441490 (полное описание которого включено в настоящую заявку путем ссылки), при котором для образования блистера используется всасывание. Удаление блистера обеспечивает возможность последующей трансдермальной доставки десмопрессина без помехи ороговевающего слоя, как описано в публикации Svedman et al. (1991) The Lancet 337:1506-1509, полное описание которого включено в настоящую заявку путем ссылки. Кожа может также быть подвергнута «микропунктированию» для создания «микроканалов» или «микрощелей» через ороговевающий слой для повышения последующей трансдермальной доставки. Такие устройства и способы раскрыты, например, в патентах США №№ 5611806; 5843114 и 5879326 и в документе Wermeling et al. (2008) “Microneedles permit transdermic delivery of skin-impermeant medication to humans,” PPNAS 105(6):2058-2063, полное описание каждого из которых включено в настоящую заявку путем ссылки. После прокола, слущивания или удаления отсасыванием ороговевающего слоя, устройство трансдермальной доставки по изобретению может накладываться для доставки низкой дозы десмопрессина с благоприятной фармакокинетикой.

Проницаемость ороговевающего слоя может быть также повышена обработкой химическим усилителем проницаемости, таким как диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, простой монометиловый эфир гликоля, простой монометиловый эфир диэтиленгликоля, лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, цетилтриметиламмоний бромид, бензалконий хлорид, лецитин (см., например, патент США № 4783450, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки), 1-н-додецилазациклогептан-2-он (см., например, патенты США №№ 3989816; 4316893; 4405616 и 4557934, положения которых включены в настоящее описание путем ссылки), этанол, пропанол, октанол, бензиловый спирт, олеиновая кислота, валерьяновая кислота, изопропил миристат, изопропил пальмитат, метилпропионат, этилолеат, пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль, полиэтиленгликоль монолаурат, мочевина, гидроксид (см., например, патент США № 6558695, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки), диметилацетамид, диметилформамид, 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, салициловая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота и усиливающие проницаемость пептиды (см., например, патент США № 5534496, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки).

Для удаления или иного увеличения проницаемости ороговевающего слоя может также использоваться энергия. Например, электроды могут использоваться для генерировании микроканалов в ороговевающем слое. Подходящее устройство описано в патенте США № 6148232, и его использование для предварительной обработки кожи перед трансдермальным введением пептида (в виде высушенного или лиофилизированнго компонента печатной «накладки») раскрыто в патенте США № 7383084, описание каждого из которых включено в настоящее описание путем ссылки. Хотя лазеры также могут использоваться при удалении ороговевающего слоя для улучшения проницаемости, ограниченный доступ общественности к медицинским устройствам в целом делает их менее удобными, чем другие методики повышения проницаемости кожи.

В дополнение к устройствам для пассивной трансдермальной доставки, активные устройства могут использоваться для принуждения к трансдермальному поступлению низких доз десмопрессина. Одни пример устройства активной трансдермальной доставки на основе электролитической доставки полипептидов раскрыт в патенте США № 4878892, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки. Устройство способно доставлять биологически эффективные количества полипептида без значительной кожной токсичности (см. патент США № 4878892 и Meyer et al. (1988) "Successful transdermal administration of therapeutic doses of a polypeptide to normal human volunteers," Clin. Pharmacol. & Therapeutics 44(6):607-612).

Эффективным средством доставки десмопрессина из депо в кожу является интрадермальное введение через элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, содержащий одну или более микроигл, которые проникают через ороговевающий слой пациента и обеспечивают возможность сообщения через жидкость между депо и эпидермисом или непосредственного контакта с поверхностями или полостями в микроиглах, покрытых или содержащих десмопрессин. Длина и размер микроигла адекватны для проникновения через ороговевающий слой, но достаточно малы для того, чтобы если и вызвать, то небольшое ощущение у пациента. Например, подходящие длины составляет примерно от 0,3 до 1,5 мм, преимущественно примерно от 0,8 до 1,1 мм. Пример одноигольного устройства представлен в патенте США № 6939324, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки.

Множество микроигл, например, в ряду, может быть желательно, если желательна большая площадь поверхности для доставки или более гибкая накладка. Каждая микроигла может иметь канал, который транспортирует жидкость из депо к кончику иглы, или ряд микроигл иначе обеспечивает возможность доставки жидкости из депо, например, перфорированными или пористыми стенками. Альтернативно, микроиглы могут быть покрыты препаратом десмопрессина или содержать пленку или матрицу десмопрессина в полостях или в структуре материала самой микроиглы, для обеспечения выброса десмопрессина после наложения с тем, чтобы содействовать быстрому достижению пороговой активирующей концентрации, необязательно, раствором десмопрессина, проходящим через иглы для содействия достижению или поддержанию желательной концентрации.

Выгода микроигольных устройств состоит в том, что микроиглы могут также служить для содействия удерживанию открытыми созданных ими каналов для последующей доставки препарата или мониторинга биологических жидкостей. В одном варианте осуществления, микроиглы могут быть изготовлены из твердой матрицы растворимого (включая расплавляемый) материала, который необязательно содержит заданное количество десмопрессина. Матрица может быть составлена из быстрорастворимых и/или набухающих материалов. Вариантом растворимых или биологически разлагаемых микроигл является «микрогранула», которая инъецируется во внутридермальный или подкожный компартменты, и может быть составлена из быстрорастворимого и/или набухающего материала. Микрогранулы или другая инъецируемая микроструктура может вводиться с использованием инъекционного устройства, такого как устройства, описанные в опубликованных заявках на патент США №№ 2003/0054044 и 2006/0161111, полные содержания которых включены в настоящее описание путем ссылки.

Подходящие матричные материалы, используемые для изготовления микроигл, включают, например, керамику; металлы, такие как нержавеющая сталь или титан; и полимеры, такие как поли(метилметакрилат), полиэтилен, полипропилен, поливинилпирролидн (PVP), полиэтиленгликоль (PEG), поливиниловый спирт (PVA), целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (HPC), гидроксиэтилцеллюлоза (HEC), гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), декстрин, моно- и полисахарид, карбоксиметилцеллюлза натрия, полиспирт, желатин, кизельгур, альгинат, хитосан, циклодекстрин и другие биополимеры. Полезные биологически разлагаемые полимеры включают, например, полимолочную кислоту (PLA), полигликолевую кислоту (PGA), и их сополимеры (PLGA). Могут использоваться углеводородные производные, такие как производные сахара (трегалоза, глюкоза, мальтоза, лактоза, мальтулоза, изо-мальтулоза, лактулоза, фруктза, тураноза, мелитоза, мелезитоза, декстран, мальтит, сорбит, ксилит, палатинит и маннит). Растворимые в воде ингредиенты, такие как фосфатное, нитратное и карбоксилатное стекло, хлорид магния, хлорид калия и хлорид кальция могут также использоваться для материала матрицы, отдельно или в смеси с матричным полимером.

Липофильные добавки могут включать спирты, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, жирные кислоты, желчные кислоты, сложные эфиры жирных кислот глицерина, ацетилированные эфиры жирных кислот глицерина, сложные эфиры жирных кислот низших спиртов, сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот полиэтиленгликольглицерина, сложные эфиры жирных кислот полипропиленликоля, полиоксиэтиленглицериды, молочнокислые производные моно/диглицеридов, сложные эфиры жирных кислот сорбитана, сложные эфиры жирных кислот полиоксиэтиленсорбитана, блок сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, трансэстерифицированные растительные масла, стерины, производные стерина, сложные эфиры сахаров, простые эфиры сахаров, сахароглицериды, полиоксиэтиленовые растительные масла, полиоксиэтиленовые гидрированные растительные масла, реакционные смеси полиолов и, по меньшей мере, одного члена группы, состоящей из жирных кислот, глицеридов, растительных масел, гидрированных растительных масел, и стеринов, и их смесей.

В микроигольных устройствах для интрадермальной доставки лекарственных средств по изобретению доставка десмопрессина может регулироваться варьированием факторов конструкции, включающих: размеры микроигл, скорость растворения матрицы, число микроэлектродов, размер и композиция резервуара лекарственного средства и частота использования устройства. Например, устройства, предназначенные для доставки лекарственного средства с высокими скоростями, могут иметь устройство, загруженное более активным лекарственным средством и/или быстрее растворяющуюся матрицу. Для длительного высвобождения лекарственного средства может быть полезно меньшее число микроигл и/или использование медленно (медленнее) растворяющейся полутвердой матрицы. Комбинации таких микроигл могут использоваться для достижения высокой ранней скорости потока, за которой следует длительная более низкая скорость потока.

Предусмотрено также использование растворимых микроигл, поскольку их использование позволяет в некоторых случаях избежать боли и/или раздражения, вызванных металлическими иглами или прокалывающими элементами. Например, в патенте США № 7182747 описаны «перфораторы из изоформной смеси», которые могут быть адаптированы для использования в раскрытом в настоящем описании изобретении. В отличие от обычных технологий полых игл, эти микроиглы изготовлены из твердой матрицы из растворимого или биологически разлагаемого материала, который необязательно содержит одно или более выбранных лекарственных средств и сформован в один или более перфораторов. Матрица может быть составлена из быстро растворимых и/или набухающих материалов. Твердый раствор может представлять собой однородный или неоднородный фазовый или пористый твердый раствор, например твердое вещество, изготовленное из эмульсии или суспензии. Частицы для микроиглы могут формоваться в желательную форму, как описано, например, в опубликованной заявке на патент № 2002/0082543 и Международной патентной публикации (PCT) № WO 2007/127976, положения каждого из которых включены в настоящее описание путем ссылки. Микроиглы, сформованные из биологически разлагаемого, импрегнированного белком полимера PLGA, могут проколоть кожу и высвобождать белок с регулируемой скоростью в течение периода нескольких часов, как описано в публикации Park et al. (2006) "Polymer Microneedles for Controlled-Release Drug Delivery," Pharm. Res. 23(5): 1008-1019, положения каждого из которых включены в настоящее описание путем ссылки.

Раствор десмопрессина может быть доставлен из устройства любым прецизионным средством, известным средним специалистам в данной области, например средством, оказывающим гидравлическое давление, электрофоретическим средством или фотофоретическим (ультразвуковым) средством для обеспечения движения раствора с заданной скоростью из депо в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей. Одно иллюстративное средство доставки детально раскрыто в патенте США № 4848991, описание которого включено в настоящую заявку путем ссылки.

Такое средство доставки может быть программируемым или может быть приспосабливаемым к желательной скоростью потока, или может по необходимости включаться или выключаться вручную или автоматически (например, задолго до или после пробуждения пациента для обеспечения возможности восстановления нормальной продукции мочи). Таким образом, устройство может включать регулятор потока раствора десмопрессина для регуляции скорости потока десмопрессина в кровь пациента. Регулятор потока может установить первую, более высокую скорость потока для установления предварительно выбранной концентрации десмопрессина внутри крови пациента, и вторую, более низкую скорость потока для поддержания этой концентрации. Устройство может также желательно включать таймер для запуска изменения скорости потока, например, с тем, чтобы не требовалось вмешательство пользователя; и/или переключатель потока раствора десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина в кровь пациента; последний признак будет полезен для обеспечения возможности большего контроля со стороны пациента с тем, чтобы пациент мог определить, когда он желает начать нормальную продукцию мочи. Примеры программируемых устройств трансдермальной или интрадермальной доставки описаны в патенте США № 6723077 и в Международной патентной публикации (РСТ) № WO 2006/060106, положения каждого из которых включены в настоящее описание путем ссылки.

Альтернативно, средство для доставки может включать объем раствора, контактирующий с поверхностью элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, дистальнее поверхности для контакта с кожей пациента, и поток десмопрессина устанавливается абсорбционным потоком раствора в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, и диффузией из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, через кожу пациента.

Устройство преимущественно небольшое, например порядка 0,5×1×1 см или меньше, с тем, чтобы пациент не испытывал беспокойство во время сна, вызываемое ощущением наличия объемного образования, «шишки», на их коже; или в дневное время, когда пациент может нечаянно ее смахнуть или сбить. Устройство может быть фиксировано к коже силами трения, например, вхождением в зацепление микроигл на коже; эластичной лентой на предплечье или тому подобными средствами, или с использованием клеящего агента, такого как кольцо клея на периферии нижней поверхности элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей.

Устройства, описанные в настоящей заявке, используются при модулировании продукции мочи у нуждающегося в этом пациента. Пациент представляет собой пациента, у которого лечение окажет благоприятный эффект, например, страдающий несахарным диабетом, энурезом, например первичным ночным энурезом (PNE), ночной полиурией или недержанием мочи. Устройство накладывается на кожу пациента и фиксируется к коже, после чего может инициироваться поток десмопрессина, достаточный для установления концентрации десмопрессина в крови в пределах отмеченного выше диапазона, и для индукции антидиуретического состояния у пациента в течение предварительно выбранного времени до тех пор, пока не будет прекращен поток. Поток может инициироваться просто фиксацией устройства к коже пациента, а/или стадия окончания может осуществляться удалением устройства с кожи пациента. Устройство может также включать переключатель потока раствора десмопрессина для инициации и прекращения потока десмопрессина; регулятор потока раствора, который устанавливает первую, более высокую скорость потока для установления предварительно выбранной концентрации десмопрессина внутри крови пациента, и вторую, более низкую скорость потока для поддержания концентрации и для получения посредством этого заданного интервала по существу постоянной заданной концентрации десмопрессина в крови пациента.

В некоторых случаях может быть целесообразно упрощенное устройство, не имеющее регулятор потока раствор, например, в качестве более дешевой альтернативы. Предпочтительной формой являются одноразовые устройства. Например, обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент устройства может содержать микроиглу или ряд микроигл, покрытых некоторым количеством десмопрессина, достаточным для установления после вхождения в зацепление с кожей скорости потока, которая выравнивается, затем уменьшается в течение предварительно выбранного интервала времени. Например, одиночные микроиглы или ряды микроигл могут быть покрыты погружением в резервуар, содержащий биологически разлагаемый полимер, такой как PLGA, как в Международной публикации (PCT) № WO 2006/138719, положения которой включены в настоящее описание путем ссылки. Количество десмопрессина, нанесенного в виде покрытия на микроиглы, может быть определено эмпирически, например, на основе массы тела. Обычно целесообразна скорость поддерживающего потока примерно от 5 до 15 нг/ч.

Особенно предпочтительным вариантом осуществления является накладка, которую пользователь накладывает перед сном или перед каким-либо другим интервалом активности, когда пациент желает прервать продукцию мочи. Накладка необязательно может включать механизм регуляции потока активного раствора, например, с выбираемой пользователем функцией расчета интервала времени с тем, чтобы пользователь мог выбрать желаемую длительность интервала времени, в течение которого будет подавляться нормальная продукция мочи, т.е., в случае сна, грубо эквивалентную или короче, чем желательное время сна. Пациент удаляет накладку из упаковки, при необходимости устанавливает время подачи и помещает накладку на некую область кожи. Затем начинается доставка десмопрессина на уровнях и со скоростями, описанными в настоящей заявке, и продукция мочи подавляется в течение желательного периода времени. Когда выключается регулятор потока, удаляется накладка или истощается запас депо десмопрессина, быстро восстанавливается нормальная продукция мочи. В предпочтительном простом варианте устройства количество десмопрессина в депо и его скорость потока, технологически регулируемая посредством истощения запаса депо, фиксирует время доставки, например, от 5 до 7 часов, при прекращении потока, соответствующего просто истощению запаса доставляемого прокладкой десмопрессина. Таким образом, пациент может спать без необходимости возможного повторного пробуждения во время сна или может заниматься другими видами деятельности без озабоченности в отношении непроизвольного мочеиспускания.

Теперь, обращаясь к чертежам, будет описана работа устройств по изобретению.

На фиг. 1 показана работа иллюстративного варианта осуществления изобретения при лечении пациента, у которого желательно отключение продукции мочи, например лечение ночной полиурии. Устройство в соответствии с изобретением, которое доставляет низкую дозировку/низкий вариабельный поток десмопрессина пациенту, прикрепляется к коже пациента, пациент опорожняет мочевой пузырь, и устройство активируется в 10 часов вечера. На фиг. 1 в качестве примера показаны иллюстративные концентрации десмопрессина в крови и скорости потока для этого пациента в различные точки времени после наложения или активации устройства. Через 1 час (в 11 часов вечера) скорость потока десмопрессина достигла максимума примерно 20 нг/ч и повысила концентрацию десмопрессина в крови пациента до уровня, превышающего примерно 1,10 пкг/мл, т.е., выше концентрации, достаточной для активации почечных водяных каналов и для индукции антидиуретического эффекта (иллюстрируемого здесь как имеющегося при концентрации в крови примерно 0,8 пкг/мл). Через 2 часа (в полночь) скорость потока слегка снижается, но еще находится в диапазоне 20 нг/ч, и концентрация десмопрессина повышается примерно до 1,5 пкг/мл. Эти величины медленно снижаются, но являются относительно постоянными в течение следующих 2,5-3 часов. Примерно через 5 часов (в 3 часа ночи) скорость потока снизилась до уровня, при котором активирующая концентрация десмопрессина не может длительно удерживаться. Поскольку скорость потока продолжает падать, концентрация десмопрессина в крови падает ниже уровня активации водных каналов, и начинается продукция мочи (в данном случае, примерно в 3:45 ночи). К 5 часам утра концентрация в крови составляет ниже примерно 0,5 пкг/мл, и скорость потока упала до нуля. К 6 часам утра пациент проснулся и чувствует нормальный позыв к мочеиспусканию для опорожнения мочевого пузыря от мочи, которая была продуцирована в течение последних примерно полутора часов сна пациента. Во время сна имеется длительный антидиуретический интервал, небольшая или отсутствующая продукция мочи и беспокоящий или прерывающий сон позыв к мочеиспусканию.

На фиг. 2 показан другой иллюстративный вариант осуществления изобретения для лечения пациента для отключения продукции мочи, например для лечения ночной полиурии. Устройство в соответствии с изобретением, которое доставляет низкую дозировку десмопрессина в постоянном потоке к коже пациента. Устройство активируется (при необходимости), и пациент опорожняет мочевой пузырь в 10 часов вечера. На фиг. 2 в качестве примера показаны иллюстративные концентрации десмопрессина в крови в результате потока 10 нг/ч в течение пяти часов вливания с 10 часов вечера до 3 часов ночи относительно пороговой концентрации в крови для антидиуретического эффекта десмопрессина. В пределах примерно одного часа от начала потока концентрация десморессина в крови превышает пороговый уровень и начинает оказывать антидиуретический эффект. Концентрация в крови приближается к более или менее устойчивому диапазону в пределах примерно двух-трех часов (примерно от 1,0 до 1,5 пкг/мл), который поддерживается в течение остального периода пятичасового потока до 3 часов ночи. В это время поток прекращается (например, по истечении заданного периода времени или после истощения запаса десмопрессина). Теперь концентрация десмопрессина понижается вследствие механизмов выведения в соответствии с периодом полувыведения препарата, падая ниже порога приблизительно через 2 часа (в 5 часов утра). К 7 часам утра у пациента произошла продукция мочи, и он просыпается для опорожнения мочевого пузыря.

Описанные выше примеры приведены только в иллюстративных целях. Конечно, концентрация активации будет варьироваться среди индивидуумов, как и объем крови. Важным принципом при работе устройства является то, что антидиуретический эффект может безопасно регулироваться, поскольку диуретическое действие поддерживается поддержанием низкой концентрации десмопрессина постоянным низким притоком препарата, и прерывание притока обеспечивает организму возможность выведения препарата и возобновления нормальной продукции мочи. Это значит, что накладные устройства по изобретению характеризуются повышенной безопасностью, по сравнению с известными лекарственными формами десмопрессина, при небольшом или отсутствующем риске развития водной интоксикации при применении в соответствии с инструкциями.

На фиг. 3-6 схематически иллюстрируются варианты осуществления устройств доставки низких доз десмопрессина по изобретению.

На фиг. 3 изображен пассивный вариант осуществления изобретения, предназначенный для трансдермальной работы. Он содержит раствор десмоперссина, расположенный внутри депо 50, ограниченного корпусом 52, содержащим стеночную и верхнюю части, и обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент 54, представляющий проницаемую мембрану. Важно, что хотя депо 50 изображено на фиг. 3 в виде одиночного резервуара, оно может включать ряд резервуаров. Например, депо 50 может включать структурированный слой (не показан), образованный из многоугольников или других структур, служащих в качестве множества резервуаров, как описано в патенте США № 6893655, положения которого включены в настоящее описание путем ссылки. Устройство прикрепляется к коже 12 пациента посредством периферического кольца клеящего агента 56. Скорость потока десмопрессина регулируется регулированием состава и концентрации активного начала в растворе десмопрессина и фиксацией проницаемости обеспечивающего контактную поверхность с кожей элемента 54, представляющего проницаемую мембрану. Длительность антидиуретического интервала, который достигается, фиксируется скоростью потока вместе с массой раствора, находящегося в депо. В этом варианте осуществления не используется активное перекачивание или механическое давление для продвижения препарата через обеспечивающий контактную поверхность с кожей элемент 54, но скорее действует посредством диффузионных эффектов. При работе, после отслойки защитной съемной покрывающей полоски (не показана) и прикрепления устройства к выбранной области кожи пациента, препарат в депо 50 подается путем абсорбции в проницаемую мембрану 54 и через нее (например, микропористую или полупроницаемую мембрану) и проникает через кожу путем диффузии. Раствор, содержащий десмопрессин, удаляется на поверхности контакта между мембраной 54 и кожей 12, поскольку активное вещество доставляется в кровообращение трансдермально диффузией и замещается абсорбцией большего количества раствора из депо или резервуара. Это продолжается до тех пор, пока не истощится запас раствора в депо или он больше не будет течь в мембрану. По этому варианту осуществления, после установления, скорость потока десмопрессина остается по существу постоянной до истощения его запаса.

На фиг. 4 схематически иллюстрируется структура устройства, которое доставляет препарат интрадермально и при вариабельной скорости потока. Оно содержат множество полых микроигл 60, фиксированных внутри обеспечивающего контактную поверхность с кожей элемента 54' и находящихся в сообщении через жидкость с депо препарата 50. Концы иголок выступают наружу из нижней поверхности 28 обеспечивающего контактную поверхность с кожей элемента 54' на короткое расстояние, достаточное для проникновения через ороговевающий слой 14 и для внедрения в богатую капиллярами дерму 16 кожи индивидуума 12, когда устройство накладывается и прикрепляется к поверхности кожи. Длина и размер микроигл адекватны для проникновения через ороговевающий слой, но достаточно малы для того, чтобы создать ограниченный дискомфорт для пациента. Микроиглы 60 могут выступать кнаружи от поверхности 28 на расстояние 0,3-1,0 мм, как раз достаточное для проникновения через эпидермис кожи индивидуума. Наружный диаметр каждой иглы может составлять (в качестве примера) от 0,1 до 0,2 мм, а внутренний диаметр - от 0,05 до 0,075 мм. Эти размеры обеспечивают возможность медленной, точно регулируемой доставки препарата из депо препарата 14. Внутренний конец полой иглы 27 может быть покрыт фильтровой мембраной (не показана) для ингибирования закупорки.

Давление подается на депо 50 через подвижный по оси поршень 62, установленный для движения вниз, снабженный уплотнителями и приводимый в действие пружиной 64 с тем, чтобы подать давление на депо и для уменьшения его объема по мере того как раствор выталкивается наружу через микроиглы для установления потока препарата в систему кровообращения пациента. В данном случае пружина 64 используется иллюстративно в качестве средства для подачи вариабельного давления для получения вариабельных скоростей потока. Комбинация пружин, демпферов или других микромеханических элементов может быть адаптирована для регуляции и фиксации силовой динамики. Скорость потока регулируется комбинацией факторов, включающей силовое поведение пружины или другого элемента силового воздействия, свойства потока раствора в депо, концентрацию десмопрессина в растворе и внутренний диаметр, проточные свойства и число микроигл. Длительность антидиуретического интервала регулируется скоростью потока и массой раствора в резервуаре.

При работе, после того как пациент или лицо, обеспечивающее уход за ним, удаляет защитный слой с кожной стороны устройства, устройство прикрепляется к коже пациента, например с использованием аппликатора, с тем, чтобы максимизировать должное проникновение игл, и пружина высвобождается посредством механизма (не показан) с использованием контрольной кнопки старта или тому подобного устройства, пружина 64 давит на поршень 62, оказывая давление на жидкость в депо 50, заставляя препарат перемещаться через просветы микроигл и в интрадермальный компартмент пациента. Вначале пружина находится в состоянии высокого сжатия и оказывает воздействие относительно большой силы на поршень, и более высокая скорость потока приводит к быстрому установлению надпороговой концентрации десмопрессина в крови. По мере того как пружина расправляется, силовое воздействие, которое она оказывает, прогрессивно уменьшается, и скорость потока со временем замедляется до тех пор, пока концентрация десмопрессина не может поддерживаться, падает ниже порога, и начинается нормальная продукция мочи.

Фиг. 5 иллюстрирует другой вариант осуществления изобретения. На фиг. 5 показано пассивное устройство, предназначенное для интрадермальной работы, где представлен высушенный десмопрессин, расположенный на поверхности или внутри микроигл для длительного высвобождения. Оно содержит часть в виде жесткого корпуса 70, который удерживает на его нижней поверхности ряд ортогонально расположенных выступающих микроигл 72. Подобно варианту осуществления, показанному на фиг. 4, эти микроиглы имеют размер для проникновения через ороговевающий слой 14 и для внедрения в богатую капиллярами дерму 16 кожи индивидуума 12, когда устройство накладывается и прикрепляется на поверхность кожи. Однако в этом случае высушенный десмопрессин просачивается из кончиков микроигл по мере того как восстанавливается (растворяется) в биологических жидкостях с тем, чтобы установить желательный поток десмопрессина. После истощения запаса десмопрессина устройство удаляется и выбрасывается.

На фиг. 6 изображен внешний вид одного варианта осуществления активного, питаемого аккумуляторной батареей, электронно регулируемого устройства доставки низкой дозы десмопрессина. Устройство доставки 1, иллюстрируемого на фиг. 6, включает отмеривающий микроколичества насос, который выталкивает препарат со скоростями и в точки времени начала и прекращения, регулируемые встроенным простым микропроцессором, вручную приводимыми в действие регуляторами или ими обоими. Этот тип устройства фиксируется к коже пациента и предназначен для индукции множественных периодов безопасного антидиуретического действия по требованию пациента. Оно включает проксимальную поверхность для наложения на кожу и дистальную структуру 5, имеющую приподнятую часть 6, простирающуюся кверху от губы 4 вдоль внешней периферии устройства, которое содержит депо раствора десмопрессина и структуру для его регулируемой доставки. Переключатель СТАРТ 2 и ввод интервала 3 инициируют и устанавливают длительность потока десмопрессина. Микропроцессор внутри устройства (не показан) может быть запрограммирован вручную пользователем установкой ввода 3 на желательный антидиуретический интервал (или может программироваться) в соответствии с желательной длительностью и скоростью доставки препарата. Микропроцессор может запускать доставку раствора препарата непрерывным образом, необязательно, с двумя или более различными скоростями, пульсирующим образом или прерывисто. Например, микропроцессор может регулировать доставку для варьирования скорости в течение 3, 5 или 7-часового цикла, как необходимо вследствие различающихся потребностей в дозировке препарата в течение периодов активности, отсутствия активности и сна, и с учетом потребностей индивидуума в связи с потреблением жидкости. Могут также быть предоставлены необязательные признаки, такие как окна дисплея, показывающие время запуска устройства, длительность антидиуретического интервала, то, активировано ли устройство в настоящее время, аварийная сигнализация проверки аккумуляторной батареи и т.д.

На фиг. 7 схематически изображен разрез одного варианта осуществления электронно регулируемого устройства доставки низкой дозы десмопрессина. Устройство показано на фиг. 7, включает несколько полых микроигл 60, каждая из которых выступает из корпуса 52'. Изображенные пять полых микроигл 60 являются репрезентативными, поскольку в устройство может быть включено в несколько раз большее число (например, 50, 150 или 250). Каждая полая микроигла 60 через жидкость сообщается с одним или более депо 50', содержащими раствор десмопрессина. Депо 50' включают или функционально соединены с элементами привода 84, регулируемыми логическим устройством 80 через электроды 82. Элемент привода 84 после активации прикладывает силу для выталкивания раствора десмопрессина из присоединенного одного или нескольких депо 50' через полую микроиглу (иглы) 60. Например, элемент привода 84 может включать нагревательный элемент, активируемый электродом 82. Тепло, генерируемое нагревательным элементом, выпаривает жидкость вблизи него. Генерирование и расширение полученного в результате газа создает выталкивающую силу, которая может действовать непосредственно на раствор десмопрессина в депо 50 или может быть опосредована мембраной, поршнем или эластическим материалом. Альтернативно, элемент привода 84 может включать одно или более химических веществ, реакция которых запускается электродом 82 в элементе привода 84, генерируя газ для создания выталкивающей силы, действующей на раствор десмопрессина в депо 50.

Когда устройство накладывается на кожу, полые микроиглы 60 проникают через ороговевающий слой. Логическое устройство 80 активирует выбраное число (например, 2) элементов привода 84, причем каждый выталкивает раствор десмопрессина в прикрепленном депо 50 через полую микроиглу 60 в кожу пациента для индукции, слегка превышающей пороговую концентрации десмопрессина в крови. С течением времени, при необходимости, логическое устройство 80 активирует дополнительные приводные элементы 84 для поддержания концентрации десмопрессина в крови на основании, например, заданной схемы (например, один элемент привода через каждые 5 минут или через каждый час), или обратной связи от необязательного датчика (не показан), выявляющего ион натрия или концентрацию десмопрессна у пациента. Введение десмопрессина продолжается до завершения программы в логическом устройстве 80 или дезактивации или удаления устройства пациентом.

Эквиваленты

Специалистам в данной области будут понятны или они смогут установить с использованием не более чем обычного экспериментирования многочисленные эквиваленты описанных в настоящей заявке определенных процедур. Считается, что такие эквиваленты входят в объем изобретения. В изобретение могут быть внесены различные замещения, изменения и модификации без отхода от сущности и объема изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации находятся в пределах объема изобретения. Содержание всех ссылок, выданных патентов и опубликованных патентных заявок, приведенных во всей настоящей заявке, включены в нее путем ссылки. Соответствующие компоненты, процессы и способы этих патентов, заявок и других документов могут быть выбраны для изобретения и вариантов его осуществления.

1. Способ модулирования продукции мочи у нуждающегося в такой модуляции пациента, включающий:
(a) введение десмопрессина нанесением на кожу пациента или через нее при первой скорости потока, достаточной для установления концентрации десмопрессина в крови в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл, но недостаточной для установления концентрации десмопрессина в крови более чем 5 пкг/мл, посредством этого снижая продукцию мочи у пациента;
(b) введение десмопрессина со второй, более низкой скоростью потока, достаточной для поддержания концентрации десмопрессина в крови в пределах указанного диапазона в течение периода времени не больше, чем приблизительно 7 ч; и
(c) прекращение введения десмопрессина, посредством этого восстанавливая продукцию мочи в пределах примерно двух часов после прекращения.

2. Способ по п.1, где пациент страдает несахарным диабетом, энурезом, частым мочеиспусканием, ночной полиурией или недержанием мочи.

3. Способ по п.1, где диапазон составляет от 0,5 до 2,5 пкг/мл.

4. Способ по п.1, где десмопрессин вводится при скорости потока примерно от 5 до 35 нг/ч.

5. Способ по п.4, где скорость потока составляет примерно от 10 до 20 нг/ч.

6. Способ по п.4, где скорость потока составляет примерно от 5 до 15 нг/ч.

7. Способ по п.1, где период времени составляет, по меньшей мере, 2 ч.

8. Способ по п.1, где период времени составляет от 4 до 7 ч.

9. Способ по п.1, где десмопрессин вводится с помощью устройства доставки прикладываемого к коже пациента, где устройство содержит средства регулирования потока раствора, причем способ включает запуск средств регуляции для инициации первой, более высокой скорости потока для установления указанной концентрации десмопрессина в крови пациента и после этого инициации второй, более низкой скорости потока для поддержания концентрации, посредством этого поддерживая по существу постоянную более низкую концентрацию десмопрессина в крови пациента.

10. Способ по п.9, дополнительно включающий удаление устройства доставки с кожи пациента, для прекращения введения и восстановления нормальной продукции мочи в течение менее чем 2 ч.

11. Способ по п.9, где устройство доставки включает переключатель потока раствора десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина к пациенту.

12. Устройство для модуляции продукции мочи у пациента, причем устройство включает:
a) депо, содержащее раствор десмопрессина в фармацевтически приемлемом носителе;
b) элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, сообщающийся через жидкость с депо для наложения на кожу пациента;
c) средство для доставки раствора десмопрессина из депо к элементу, обеспечивающему контактную поверхность, и внутридермально или трансдермально в кровь пациента с первой более высокой скоростью потока достаточной для установления концентрации десмопрессина в крови пациента в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл, но недостаточной для индуцирования концентрации десмопрессина в крови пациента больше чем примерно 5 пкг/мл и после этого второй, более низкой скорости потока достаточной для поддержания концентрации десмопрессина в крови в указанном диапазоне.

13. Устройство по п.12, где скорость потока составляет примерно от 5 до 35 нг/ч (от 5000 до 35000 пкг/ч).

14. Устройство по п.12, где скорость потока составляет примерно от 10 до 20 нг/ч.

15. Устройство по п.12, где скорость потока составляет примерно от 5 до 15 нг/ч.

16. Устройство по п.12, где скорость потока составляет примерно от 10 нг/ч.

17. Устройство по п.12, кроме того, включающее таймер для запуска изменения скорости потока.

18. Устройство по п.12, где раствор десмопрессина составлен для трансдермальной доставки, и обеспечивающий контактную поверхность элемент содержит мембрану, проницаемую для раствора десмопрессина, для контакта с кожей пациента.

19. Устройство по п.18, где средства для доставки содержат средства, оказывающие давление для приведения в движение раствора с заданной скоростью из депо в обеспечивающий контактную поверхность элемент.

20. Устройство по п.18, где средства для доставки содержат электрофоретическое средство для приведения в движение раствора с заданной скоростью из элемента, обеспечивающего контактную поверхность, через кожу пациента.

21. Устройство по п.18, где средства для доставки содержат фонофоретическое (ультразвуковое) средство для приведения в движение раствора с заданной скоростью из элемента, обеспечивающего контактную поверхность, через кожу пациента.

22. Устройство по п.18, где средства доставки включают объем раствора, находящийся в контакте с поверхностью элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, дистальнее поверхности для контакта с кожей пациента, и поток десмопрессина устанавливается абсорбционным потоком раствора в элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, и диффузией из элемента, обеспечивающего контактную поверхность с кожей, через кожу пациента.

23. Устройство по п.12, где раствор десмопрессина составлен для трансдермальной доставки, и элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, содержит микроиглу, которая проникает через ороговевающий слой пациента.

24. Устройство по п.23, содержащее множество указанных микроигл.

25. Устройство по п.23, где средства для доставки содержат оказывающее давление средство для приведения в движение раствора с заданной скоростью или профилем скорости из депо через микроиглу.

26. Устройство по п.23, дополнительно содержащее в качестве оказывающего давление средства регулятор потока раствора десмопрессина для регуляции скорости потока десмопрессина в кровь пациента.

27. Устройство по п.12, дополнительно содержащее переключатель потока раствора десмопрессина для инициации или прекращения потока десмопрессина в кровь пациента.

28. Устройство по п.12, где указанный раствор имеет концентрацию в элементе, обеспечивающем контактную поверхность с кожей, меньше чем примерно 5,0 мкг/мл.

29. Устройство для модуляции продукции мочи у пациента, причем устройство содержит:
элемент, обеспечивающий контактную поверхность с кожей, для наложения на кожу пациента, содержащий микроструктуру, содержащую или покрытую высвобождаемым десмопрессином, причем микроструктура сконфигурирована для вхождения в интрадермальный компартмент пациента, когда указанное устройство накладывается на кожу пациента для высвобождения, посредством этого, десмопрессина в систему кровообращения пациента со скоростью потока:
i) достаточной для установления и поддержания концентрации десмопрессина в крови пациента в пределах диапазона примерно от 0,2 до 5 пкг/мл, и
ii) недостаточной для индуцирования концентрации десмопрессина в крови пациента больше чем примерно 5 пкг/мл.

30. Устройство по п.29, где микроструктура представляет собой микроиглу.

31. Устройство по п.29, содержащее множество микроигл, имеющих кончики, содержащие или покрытые высвобождаемым десмопрессином.

Похожие патенты:

Аналоги эксенатида // 2422461

Изобретение относится к новым аналогам эксенатида общей формулы Н-HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnNleGluGluGluAlaValArgLeuPhe-IleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSerSerGlyXProProProSer-ol, где Х выбирают из L-Ala или D-Ala, которые могут быть использованы для лечения сахарного диабета, а также для лечения и профилактики диабетической нефропатии и сердечной недостаточности.

Средство, обладающее мочегонным действием // 2416404

Изобретение относится к фармакологии, а именно к лекарственному средству, обладающему мочегонным действием группы салуретиков, и может быть использовано для лечения застойных явлений в большом и малом круге кровообращения, обусловленных сердечной недостаточностью, нефритов, циррозов печени с явлениями портальной гипертензии, гипертонической болезни, симптоматических гипертензии, глаукомы и других заболеваний, сопровождающихся развитием отечного синдрома, так как это вещество первично повышает выделение ионов натрия из организма и вторично усиливает выделение воды, способствуя тем самым уменьшению отеков.

Гетероциклические конденсированные соединения, полезные в качестве антидиуретических агентов // 2359969

Изобретение относится к соединению общей формулы 1 или его таутомеру или фармацевтически приемлемой соли, где W выбран из N и CR4; Х выбран из CH(R8), О, S, N(R8), C(=O), C(=O)O, C(=O)N(R8), OC(=O), N(R8)C(=O), C(R8)=CH и C(=R 8); G1 - бициклическое или трициклическое конденсированное производное азепина, выбранное из общих формул 2-9, или производное анилина общей формулы 10, где А1, А4, А 7 и А10 независимо выбраны из СН2 , С=O, О и NR10; А2, А3, А 9, А11, А13, А14, А 15, А19 и А20 независимо выбраны из СН и N; либо А5 означает ковалентную связь, и А 6 представляет собой S; либо А5 означает N=CH, и А6 представляет собой ковалентную связь; А8 , А12, А18 и А21 независимо выбраны из СН=СН, NH, NCH3 и S; А16 и А 17 оба представляют собой CH2, или один из А 16 и А17 представляет собой СН2, а другой выбран из С=O, СН(ОН), CF2, О, SOc и NR10; Y выбран из СН=СН или S; R1 и R2 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF 3 и группы O-алкил; R3 выбран из Н и алкила; R4-R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, алкила, CF3, ОН и группы O-алкил; R8 выбран из Н, (СН2)bR9 и (C=O)(CH 2)bR9; R9 выбран из Н, алкила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, ОН, групп O-алкил, ОС(=O)алкил, NH2, NHалкил, N(алкил) 2, СНО, CO2Н, CO2алкил, CONH 2, CONHалкил, CON(алкил)2 и CN; R10 выбран из Н, алкила, группы СОалкил и (CH2)d OH; R11 выбран из алкила, (CH2)d Ar, (CH2)dOH, (CH2)d NH2, группы (CH2)dСООалкил, (CH2)dCOOH и (CH2)d OAr; R12 и R13 независимо выбраны из Н, алкила, F, Cl, Br, СН(ОСН3)2, CHF2 , CF3, групп СООалкил, CONHалкил, (CH2) dNHCH2Ar, CO(алкил)2, СНО, СООН, (CH2)dOH, (CH2)dNH 2, N(алкил)2, CONH(CH2)d Ar и Ar; Ar выбран из возможно замещенных гетероциклов или возможно замещенного фенила; а выбран из 1, 2 и 3; b выбран из 1, 2, 3 и 4; с выбран из 0, 1 и 2; и d выбран из 0, 1, 2 и 3.

Применение [дезамино-1, изолейцин-3, аргинин-8]вазопрессина в качестве средства для увеличения выведения почкой солей натрия и усиления обратного избирательного всасывания из почечных канальцев в кровь воды-растворителя // 2342949

Изобретение относится к области физиологии, а именно к терапевтически активным химическим соединениям (гормонам), влияющим на мочеобразующую деятельность почек, и может быть использовано, например, для увеличения выведения почкой солей натрия и усиления обратного избирательного всасывания из почечных канальцев в кровь воды-растворителя.

Композиция, содержащая десмопрессин // 2340351

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию в виде твердой лекарственной формы, содержащей десмопрессин в качестве терапевтически активного ингредиента.

Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов // 2327697

Комбинированная терапия с помощью замещенных оксазолидинонов // 2321407

Изобретение относится к области фармакологии и касается комбинации для профилактики и/или лечения тромбоэмболических заболеваний, содержащей N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-5-хлор-2-тиофенкарбоксамид формулы 1, его фармацевтически приемлемые соли, гидраты или их смеси и ингибитор агрегации тромбоцитов в субтерапевтически эффективных дозах, способа ее получения и лекарственного средства на ее основе.

Десмопрессин в лекарственной форме, диспергируемой во рту // 2292903

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, способам их приготовления и применению их в лечении и профилактике болезней. .

Твердая лекарственная форма, содержащая десмопрессин // 2290945

Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5н-бензазепина, его соль и содержащая его фармацевтическая композиция // 2268882

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V2 аргинин-вазопрессина. .

Медицинский микроробот // 2469752

Изобретение относится к медицинским приборам и предназначено для транспортировки лекарственных веществ в трудно доступные места живого организма с высокой эффективностью.

Устройство для наружного введения диоксида углерода // 2468785

Устройство для ультразвуковой трехмерной визуализации и терапии // 2462997

Изобретение относится к способам и устройствам трехмерной ультразвуковой визуализации и терапии. .

Способ терапии язвенного колита и болезни крона // 2460554

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечении язвенного колита и болезни Крона. .

Способ лечения инфицированных ран в эксперименте // 2460553

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной медицине, хирургии, и предназначено для лечения гнойных ран в эксперименте. .

Узел якоря татуировочной машины // 2457872

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для внутрикожного введения лекарственных препаратов и для нанесения художественных и опознавательных татуировок.

Способ лечения больных бесплодием, обусловленным ановуляцией и непроходимостью маточных труб на фоне хронической и острой хламидийной инфекции органов малого таза // 2457839

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения тубоовариального бесплодия при хронической и острой хламидийной инфекции.

Способ ортопедического лечения женщин постменопаузального периода съемными пластиночными протезами // 2456955

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано при ортопедическом лечении женщин в постменопаузальном периоде при полных или частичных дефектах зубных рядов съемными пластиночными протезами.

Устройство для лечения зубного канала // 2455960

Изобретение относится к области стоматологического оборудования и может быть использовано в практической стоматологии для лечения зубных каналов. .

Способ стимуляции регенерации печени при фиброзных изменениях в эксперименте // 2455701

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и гепатологии, и касается стимуляции регенерации печени при фиброзных изменениях различного генеза. .

Пептид калий-уретический // 2454426

Изобретение относится к терапевтически активным химическим соединениям, влияющим на мочеобразующую деятельность почек, а именно к пептиду, вызывающему селективное увеличение выделения ионов калия почкой.