Производные 2-[(2-(фениламино)-1н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]бензамида в качестве ингибиторов igf-1r для лечения рака

Изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, обладающим свойствами ингибитора рецептора IGF-1R и IR, которые могут найти применение для лечения раковых пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, саркома, рак легкого, рак предстательной железы. В соединении формулы (I):

R¹ выбран из H и С₁-С₃алкила; R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено; R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NН₂; R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; или R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам; каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин; R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3; R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила; один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,

и ; и др. указанные в формуле изобретения, а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено. 12 н. и 29 з.п. ф-лы, 12 схем, 263 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват, где
R¹ выбран из Н и C₁-C₃алкила;
R² выбран из Н, C₁-C₃алкила и галогено;
R³ выбран из Н, ОН, C₁-C₆алкила, групп -C₁-C₆алкилен-ОН, -C₁-C₆алкилен-фенил (возможно замещенной галогено) и -C₁-C₆алкилен-С(O)NH₂;
R⁴ выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил; или
R³ и R⁴ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленный лактам;
каждый из R⁵ и R⁶ независимо выбран из Н, галогено, C₁-C₆алкила и группы -O-C₁-C₆алкил,
или
R⁵ и R⁶ вместе с арилом, к которому они присоединены, образуют нафталин;
R⁷ выбран из C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил, галогено, -N-R¹⁹R¹⁹ и группы -O-C₁-C₆алкилен-галогено_1-3;
R⁸ выбран из Н, галогено и C₁-C₆алкила;
один из R⁹ и R¹⁰ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,
и ;
а другой из R⁹ и R¹⁰ выбран из Н, C₁-C₆алкила, группы -O-C₁-C₆алкил и галогено;
где каждый из Het1 и Het2 независимо представляет собой пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, имеющее атом N и возможно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N и О, и
каждый R¹⁴ независимо выбран из Н, ОН, галогено, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил, -С(O)-C₁-C₆алкил, SO₂-C₁-C₆алкил, -(СН₂)_1-4-галогено и -(СН₂)_1-4-SO₂-C₁-C₆алкил;
или
R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное гетероциклическое кольцо, содержащее один или два атома N и остальные атомы С, где по меньшей мере один атом N замещен R¹⁵, а атомы С гетероциклического кольца возможно замещены одной или более группами, выбранными из R¹⁶ и (R¹⁹)_1-2;
где R¹⁵ выбран из Н, групп -С₁-C₄алкил, -С₁-C₄алкилен-галогено, -С(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -С(O)-C₁-C₆алкил, -С₁-C₄алкилен-NR²²R²³, -С₁-C₄алкилен-С(O)-NR²²R²³, -С(O)-С₁-C₄алкилен-O-C₁-C₆алкил, -С(O)-пирролидин и -С(O)-пирролидин-C₁-C₆алкил;
R¹⁶ выбран из Н и =O; и
каждый R¹⁹ независимо выбран из Н и C₁-C₆алкила;
R²² выбран из Н, C₁-C₆алкила, групп -O-C₁-C₆алкил и -С₁-C₆алкилен-О-C₁-C₆алкил; и
R²³ выбран из Н и C₁-C₆алкила; или
R²² и R²³ объединены с образованием четырех-, пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, содержащего атом N, к которому они присоединены, и возможно дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где кольцо возможно замещено -ОН или -C₁-C₆алкилом.

2. Соединение по п.1, где R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо выбран из Н и галогено.

3. Соединение по п.1, где R³ представляет собой Н.

4. Соединение по п.1, где R³ представляет собой метил.

5. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-C₁-C₆алкил.

6. Соединение по п.1, где R⁷ представляет собой -O-метил.

7. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой Н.

8. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из групп -C₁-C₆алкилен-SO₂-C₁-C₆алкил, -NR¹⁹-C(O)-C₀-C₆алкилен-NR²²R²³, -O-C₀-C₆алкилен(возможно замещенный -OH)-NR²²R²³,
и .

9. Соединение по п.1, где R¹⁰ представляет собой Н, и R⁹ выбран из
, , , , и .

10. Соединение по п.1, где R⁹ и R¹⁰ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют пяти- или шестичленное гетероциклическое кольцо, выбранное из
, , ,
, и .

11. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ia):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

12. Соединение по п.1, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

13. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и
R⁶ представляет собой фтор.

14. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

15. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ib):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

16. Соединение по п.15, где R¹⁴ представляет собой -C₁-C₆алкил.

17. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и
R⁶ представляет собой Н.

18. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

19. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ic):
.
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

20. Соединение по п.1, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-(СН₃)(СН₃).

21. Соединение по п.10, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶ представляет собой Н.

22. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

23. Соединение формулы

в форме моногидрата.

24. Соединение по п.1, имеющее формулу (Id):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

25. Соединение по п.24, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-N(СН₃)(СН₃).

26. Соединение по п.24, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶ представляет собой Н.

27. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

28. Соединение по п.1, имеющее формулу (Ie):
,
где все заместители являются такими, как определено в п.1.

29. Соединение по п.28, где R¹⁵ представляет собой -С(O)-СН₂-N(СН₃)(СН₃).

30. Соединение по п.28, где R⁴ представляет собой фтор, R⁵ представляет собой Н, и R⁶ представляет собой фтор.

31. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемые соль, или сольват.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора рецепторов IGF-1R и IR, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-31 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

33. Способ лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-31.

34. Способ по п.33, где указанное пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого, рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови, нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи.

35. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении состояния, опосредованного IGF-1R.

36. Соединение по любому из пп.1-31 для применения в лечении пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

37. Соединение по п.36, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

38. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, опосредованного IGF-1R.

39. Применение соединения по любому из пп.1-31 для изготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора.

40. Применение по п.39, где пролиферативное заболевание выбрано из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому).

41. Фармацевтическая композиция для применения для приготовления лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания, опосредованного активностью IGF-1R рецептора, выбранного из рака молочной железы, сарком, рака легкого (включая немелкоклеточную карциному легкого), рака предстательной железы, колоректального рака, рака почки, рака поджелудочной железы, раковых заболеваний крови (включая множественную миелому), нейробластом, глиом, рака головы и шеи, рака щитовидной железы, гепатокарциномы, рака яичника, рака вульвы, рака шейки матки, рака эндометрия, рака яичка, рака мочевого пузыря, рака пищевода, рака желудка, назофарингеального рака, рака щеки, рака полости рта, желудочно-кишечной стромальной опухоли и рака кожи (включая меланому), где композиция содержит соединение по любому из пп.1-31 в эффективном количестве.