Способ получения бициклических гуанидинов с использованием циклической тиомочевины


 


Владельцы патента RU 2474583:

ППГ ИНДАСТРИЗ ОГАЙО, ИНК. (US)

Изобретение относится к улучшенному способу получения бициклических гуанидинов. Способ включает нагревание циклической тиомочевины при температуре от более 200°С до 250°С в растворителе, который выбран из простых эфиров, спиртов или их смесей, для образования бициклических гуанидинов. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом. 12 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения бициклических гуанидинов.

Уровень техники

Известно, что бициклические гуанидины, такие как 1,5,7-триазабицикло[5.5.0]дец-5-ен (TBD), химически активны и, следовательно, они могут быть использованы для катализа множества химических реакций. Важная причина коммерческого использования бициклических гуанидинов в качестве катализатора (для любых реакций) состоит в том, что бициклические гуанидины относительно дешевы при покупке или их можно легко получить. Однако опубликованные способы получения бициклических гуанидинов часто усложнены, часто включают многостадийные синтезы и/или требуют применения чрезмерно дорогих исходных веществ, которые могут быть опасными во многих отношениях.

Краткое раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения бициклических гуанидинов, включающему нагревание циклической тиомочевины при температуре 140°C и выше в по существу неуглеводородном растворителе для образования бициклических гуанидинов.

Подробное раскрытие изобретения

Если не указано иное, все используемые здесь цифры, такие как цифры, выражающие величины, интервалы, количества или проценты, можно читать так, как будто цифре предшествует слово "около", даже если этот термин не появляется в явной форме. Слова, стоящие во множественном числе, охватывают их единственное число и наоборот. Например, хотя в этом документе (в том числе в формуле изобретения) сделана ссылка на "an" (аминоалкил)амин, "а" карбонат, можно использовать комбинацию (т.е. множество) (аминоалкил)аминов и/или карбонатов.

Слово "множество", используемое в настоящей заявке, означает два или больше.

Термин "включает" и подобные термины, используемые в настоящей заявке, означают "включение без ограничений".

При ссылке на любой интервал численных значений подразумевается, что такие интервалы включают каждое число или дробь в указанном интервале между минимальным и максимальным значением.

Настоящее изобретение относится к способу получения бициклических гуанидинов. Конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения бициклических гуанидинов, который включает нагревание циклической тиомочевины при температуре 140°C и выше в по существу неуглеводородном растворителе. При отсутствии желания следовать любой конкретной теории считают, что высокий выход, который может быть получен при применении раскрываемого способа, обусловлен тем фактом, что в процессе нагревания циклической тиомочевины используют неуглеводородный растворитель.

Как указано выше, способ, раскрываемый в настоящем изобретении, включает нагревание циклической тиомочевины при температуре 140°C и выше, например от 140 до 250°C или при 250°C и выше, в по существу неуглеводородном растворителе для образования продукта реакции - бициклического гуанидина. Подходящие по существу неуглеводородные растворители, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают (без ограничения) простые эфиры, а также спирты. Подходящие простые эфиры-растворители, которые можно использовать в настоящем изобретении включают (без ограничения) диметиловый эфир триэтиленгликоля, дибутиловый эфир диэтиленгликоля или их комбинации. Подходящие спирты, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают (без ограничения) спирты с функциональной эфирной группой, бутилкарбитол, этоксилированный бисфенол А или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения спирты с функциональной эфирной группой включают простой эфир гликоля. Подходящие простые эфиры гликолей, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают (без ограничения) монобутиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир дипропиленгликоля или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления изобретения циклическая мочевина образуется путем взаимодействия (аминоалкил)амина с сероуглеродом. Используемый здесь термин "(аминоалкил)амин" вообще относится к соединению формулы H2N(CR3R4)nNH(CR5R6)mNH2, в которой n и m независимо представляют собой целые числа от 2 до 6, a R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или замещенную или незамещенную алкильную или арильную группы. Кроме того, каждое отдельное звено -CR3R4- и -CR5R6 может также отличаться от другого по составу. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения R3 группа может содержать -CH2-, тогда как группа R5 может содержать -CH2CH2CH2-. Конкретно подходящими (аминоалкил)аминами являются такие, где R3, R4, R5 и R6 независимо представляют собой водород или C13 алкильную группу. Подходящие (аминоалкил)амины формулы, описанной в этом абзаце, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают (без ограничения) бис(2-аминоэтил)амин, бис(3-аминопропил)амин или их комбинации.

Следует отметить, что в некоторых вариантах осуществления изобретения (аминоалкил)амин нагревают до температуры 100°C и выше перед прибавлением сероуглерода к (аминоалкил)амину. В качестве альтернативы в некоторых вариантах осуществления изобретения сероуглерод прибавляют к (аминоалкил)амину, когда температура (аминоалкил)амина составляет 40°C и ниже.

В некоторых вариантах осуществления изобретения катализатор, например кислотный или основной катализатор, может быть прибавлен к реакционной смеси (аминоалкил)амина и карбоната. Можно использовать любой катализатор, известный в данной области техники. Например, подходящие катализаторы включают (без ограничения) неорганические кислоты, органические кислоты, кислоты Льюиса, n-толуолсульфокислоту, диметиламинопиридин, имидазол TBD или их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления изобретения способ начинается с загрузки (аминоалкил)амина и по существу неуглеводородного растворителя в реакционный сосуд. В некоторых вариантах осуществления изобретения неуглеводородный растворитель представляет собой DOWANOL DPnB.

Общее количество сероуглерода, которое может быть прибавлено в реакционный сосуд, будет зависеть от общего количества (аминоалкил)амина, используемого в реакции, и может, следовательно, быть любым, а скорость, с которой прибавляют сероуглерод, будет зависеть от общего количества сероуглерода, прибавляемого в реакционный сосуд. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения сероуглерод прибавляют по каплям в реакционный сосуд со скоростью от 1 грамма (г)/минуту до 3 граммов (г)/минуту при общей массе от 120 до 130 г, например 128 г.

Если сероуглерод прибавляют к (аминоалкил)амину после того, как (аминоалкил)амин был нагрет до температуры 100°C и выше, например 115°C, тогда в реакционный сосуд загружают вторую порцию по существу неуглеводородного растворителя, который может быть тем же или отличаться от неуглеводородного растворителя, который был первоначально загружен в реакционный сосуд с (аминоалкил)амином, и реакционный сосуд затем выдерживают при такой температуре и в течение такого периода времени, которые достаточны для образования циклической тиомочевины и выделения сероводорода (H2S) из реакционного сосуда. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения реакционный сосуд выдерживают при температуре от 100 до 120°C, такой как 115°C, в течение периода времени от 20 минут и больше, например от 30 до 50 минут.

В качестве альтернативы в том случае, если сероуглерод прибавляют к (аминоалкил)амину при температуре 40°C и ниже, такой как 25°C, реакционный сосуд нагревают до температуры 100°C и выше, например 120°C, в течение периода времени, достаточного для полного выделения сероводорода (H2S) из реакционного сосуда. После того как весь сероводород (H2S) выделится из реакционного сосуда, в реакционный сосуд загружают вторую порцию по существу неуглеводородного растворителя, который может быть тем же или отличаться от неуглеводородного растворителя, который был первоначально загружен в реакционный сосуд с (аминоалкил)амином, и реакционный сосуд затем выдерживают при такой температуре и в течение такого периода времени, которые достаточны для образования циклической тиомочевины.

После образования циклической тиомочевины ее нагревают при температуре 140°C и выше, например 140-220°C, для получения продукта реакции - бициклического гуанидина. В некоторых вариантах осуществления изобретения циклическую тиомочевину нагревают при температуре выше 200°C, например 220-240°C. Следует отметить, что стадия образования продукта реакции - бициклического гуанидина - происходит в по существу неуглеводородном растворителе.

После образования бициклического гуанидина его можно выделить, удаляя неуглеводородный растворитель из реакционного сосуда. Выделенный в виде твердого вещества бициклический гуанидин можно затем прибавлять к любой композиции, в которой он может использоваться. Следует также отметить, что бициклический гуанидин можно также выделять осаждением и/или кристаллизацией. Поэтому в некоторых вариантах осуществления изобретения прибавляют растворитель, в котором бициклический гуанидин не растворяется, такой как гептаны, гексаны или их комбинации, в результате бициклический гуанидин выпадает в осадок.

В качестве альтернативы бициклический гуанидин, не выделяя его из реакционной смеси, можно добавлять в любую композицию, например композицию для нанесения покрытий, где он может быть использован. Поэтому в некоторых вариантах осуществления изобретения бициклический гуанидин, не выделяя его, охлаждают до комнатной температуры и в реакционный сосуд до удаления из него неуглеводородного растворителя прибавляют разбавитель, например высококипящий разбавитель.

Подходящие разбавители, которые могут быть использованы на данной стадии, включают без ограничения этоксилированный бисфенол А, бутилкарбитолформаль или их комбинации. После удаления неуглеводородного растворителя из реакционного сосуда смесь бициклического гуанидина и разбавителя можно затем смешивать с композицией для нанесения покрытий, такой как композиция для нанесения покрытий электроосаждением, которая известна в данной области техники. Например, в некоторых вариантах осуществления изобретения бициклический гуанидин, полученный способом, раскрываемым здесь, может быть добавлен к композиции для нанесения покрытий электроосаждением, описанной в патентной заявке США 11/835,600, которая включена в настоящую заявку во всей полноте путем ссылки.

Хотя конкретные варианты осуществления изобретения описаны в деталях, специалистам в данной области техники следует понимать, что различные модификации и альтернативы таких деталей могли бы быть разработаны с учетом общих отличительных особенностей описания изобретения. Соответственно подразумевается, что конкретные раскрываемые структуры описания являются только иллюстративными и не ограничивают объем притязаний изобретения, объем охраны которого во всей полноте обеспечивается прилагаемой формулой изобретения и любыми и всеми ее эквивалентами.

Пример 1

Четырехгорлую колбу снабжают датчиком температуры, механической мешалкой из нержавеющей стали, капельной воронкой с трубкой из тефлона для прибавления ниже поверхности реакционной смеси и холодильником, охлаждаемым ледяной водой. Сухим азотом продувают колбу, холодильник, затем пропускают через ловушку и барботируют через 20% раствор NaOH в воде. В колбу загружают DPTA (дипропилен триамин) и гексаэтоксилат бисфенола А, затем нагревают до 115°С. Ток азота уменьшают таким образом, чтобы реакционная смесь была под "подушкой" инертного газа. Раствор сероуглерода в бутилкарбитолформале прибавляют под поверхность реакционной смеси в течение приблизительно 2 часов (ч). По мере того как сероуглерод поступает в реакционный сосуд из капельной воронки, наблюдается образование слабо окрашенного осадка, который затем быстро повторно растворяется. После прибавления всего CS2 прибавляют по каплям DOWANOL PnB (н-бутиловый эфир пропиленгликоля) в течение 15 мин, затем реакционную смесь нагревают при 225°С до тех пор, пока промежуточный продукт - тиомочевина - не израсходуется полностью. Затем горячую гомогенную смесь охлаждают, выливают из реакционного сосуда и используют без дополнительной очистки. Концентрацию бициклических гуанидинов (BCG) в конечном растворе определяют как методом ВЭЖХ, так и титрованием связанного основания. Типичные выходы составляют 80-95% от теоретического (по данным ВЭЖХ и титрования). Анализ методом 13C ЯМР указывает, что вещество состоит только из 1,5,7-триазабицикло[3.3.0]дец-5-ена и разбавителей.

Пример 2

Способ такой же, как в примере 1, за исключением того, что во время смешивания CS2-бутилкарбитолформаля температура в колбе ниже 40°C.

1. Способ получения бициклических гуанидинов, включающий нагревание циклической тиомочевины при температуре от более 200°С до 250°С в растворителе, который выбран из простых эфиров, спиртов или их смесей, для образования бициклических гуанидинов.

2. Способ по п.1, в котором циклическая тиомочевина представляет собой продукт реакции (аминоалкил)амина с сероуглеродом.

3. Способ по п.2, в котором сероуглерод прибавляют к (аминоалкил)амину, когда температура (аминоалкил)амина составляет 100°С или выше или в котором сероуглерод прибавляют к (аминоалкил)амину, когда температура (аминоалкил)амина составляет 40°С или ниже.

4. Способ по п.2, в котором взаимодействие (аминоалкил)амина с сероуглеродом происходит в растворителе, который является простым эфиром или спиртом, и где простой эфир или спирт может быть тем же или может отличаться от простого эфира или спирта, используемого на стадии нагревания циклической тиомочевины.

5. Способ по п.1, в котором температура изменяется в пределах от 220°С до 250°С.

6. Способ по п.2, в котором (аминоалкил)амин включает бис(3-аминопропил)амин.

7. Способ по п.1, в котором эфир-растворитель включает диметиловый эфир диэтиленгликоля, дибутиловый эфир диэтиленгликоля или их комбинации.

8. Способ по п.1, в котором спирт включает спирт с эфирной функциональной группой, бутилкарбитол, бисфенол А или их комбинации.

9. Способ по п.8, в котором спирт с эфирной функциональной группой включает простой эфир гликоля.

10. Способ по п.9, в котором простой эфир гликоля включает монобутиловый эфир диэтиленгликоля, монобутиловый эфир дипропиленгликоля или их комбинации.

11. Способ по п.2, который дополнительно включает добавление катализатора к реакционной смеси (аминоалкил)амина и сероуглерода.

12. Способ по п.11, в котором катализатор включает кислотный катализатор.

13. Способ по п.12, в котором кислотный катализатор включает паратолуолсульфокислоту.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пирроло-азотсодержащим гетероциклическим производным формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где Х означает C, N; R1, R 2 каждый означает H; R3 означает C1-10 алкил; R4 означает -[(CH2CH(OH)]r CH2NR9R10, -(CH2)nNR9R10; когда Х означает N, R5 отсутствует, R6, R 7, R8 каждый означает H, галоген; когда Х означает С, R5, R6, R7, R8 каждый означает Н, галоген, гидроксиС1-10алкил, С 1-10алкил, фенил, 6-членный гетероарил с одним N, -ОН, -OR9, -NR9R10 , -(CH2)nCONR9R10 , -NR9COR10, -SO2R9 и -NHCO2R10, где указанный фенил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С1-10алкил, С1-10алкоксил, галоген; R9, R10 каждый означает Н, C1-10 алкил, где С1-10алкил является незамещенным или дополнительно замещен одной или более чем одной группой С1-10алкил, фенил, галогенофенил, -ОН, С1-10алкокси, ОН-С 1-10алкил; или R9 и R10 вместе с присоединенным атомом образуют 5-6-членное гетерокольцо, котрое может содержать один О; n равно 2- 6; z равно 1-2; r равно 1-6.

Изобретение относится к новым пирролопиримидинам формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам, обладающим свойствами ингибитора рецептора IGF-1R и IR, которые могут найти применение для лечения раковых пролиферативных заболеваний, таких как рак молочной железы, саркома, рак легкого, рак предстательной железы.

Изобретение относится к лиганду фолатных рецепторов, представляющему собой фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-L-глутамат формулы, представленной ниже, и способу его получения.

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к группе 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов общей формулы , где R означает водород, линейный или разветвленный (C 1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.

Изобретение относится к средству, обладающему пролонгированной антиоксидантной активностью, которое представляет собой производные пирролидинов, содержащих фрагмент пространственно-затрудненного фенола, общей формулы: где R1 означает Н, Me, Et; R 2 означает Me, Et, i-Pr, i-Bu; Ar означает Ph, 2-HalPh, 3-HalPh, 4-HalPh (где Hal означает F, Cl, Br, I), 2,6-diMePh, 2,3,5,6-tetraFPh, 2-MeOPh, 3-MeOPh, 4-MeOPh, (нафталин-1-ил), (нафталин-2-ил), 2-NO2Ph, 3-NO2Ph, 4-NO 2Ph.

Изобретение относится к 3-ароил-2-арилгидразонопирроло[1,2-а]хиноксалин-1,4(2H, 5H)-дионам формулы: Технический результат - получены новые соединения, обладающие анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Изобретение относится к соединению формулы I где Х1 обозначает связь, NR8 или S; Y1 обозначает О или NR9 ; R1 обозначает C1-10алкил, С6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N или S; где указанный R1 необязательно замещен 0-2 J1; R2 обозначает Н или С1-10алкил; каждый из R3, R4 , R5 и R6 независимо обозначает Н или С 1-10алкил; и R7 обозначает С1-10алкил, С3-10циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О и N, -(С 1-6алкил)-(С3-10циклоалкил), -(C1-6 алкил)-(фенил) или -(С1-6алкил)-(6-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из О и N); где указанный R7 необязательно замещен 0-5 J7; или R 3 и R4, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-4-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент; R3 и R5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-членный моноциклический фрагмент; R 8 обозначает Н; R9 обозначает Н или незамещенный С1-6алкил; или R2 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-членный ароматический моноциклический фрагмент, содержащий 3 атома азота; каждый J1 независимо обозначает С 1-6галогеналкил, галоген, NO2, CN, Q или -Z-Q; или два J1 вместе могут необязательно образовывать =O; Z обозначает С1-6алкил, в котором 0-3 атома углерода необязательно заменены на -NR-, -O-, -С(O)- или -SO2 -; причем каждый Z необязательно замещен 0-2 J2; Q обозначает Н; С1-6алкил; 3-8-членный ароматический или неароматический моноциклический фрагмент, содержащий 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или 8-10-членную ароматическую бициклическую систему; каждый Q необязательно замещен 0-2 JQ; каждый JZ независимо обозначает С1-6алкил или галоген (С1-4алкил); каждый из JQ и J7 независимо обозначает М или -Y-M; каждый Y независимо обозначает незамещенный С1-6 алкил, в котором 0-3 атома углерода необязательно заменены на -O-, -С(O)- или -SO2-; каждый М независимо обозначает Н, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген (С 1-6алкил), фенил, галоген, CN, ОН, OR'; или два М вместе могут необязательно образовывать =O; R обозначает Н или незамещенный С1-6алкил; R' обозначает незамещенный С1-6 алкил

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), обладающих свойством ингибитора протеинкиназ, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, а также к их применению и фармацевтической композиции на их основе

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR8, где R8 представляет собой водород; представляет собой -CR9=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R9 представляет собой независимо водород или C1-6-алкил, или где R9 вместе с одним из R2 или R20 образует прямую связь; R1 представляет собой водород; R 2 и R20 выбирают из: галогена, циано, полигалоген-С 1-6-алкила, C1-6-алкила, морфолинила, C 1-6-алкилокси, причем любая из указанных групп необязательно и независимо замещена гидрокси, NR21R22 , где R21 и R22 выбирают, каждый независимо, из водорода, C1-6-алкилкарбонила; или R2 и R20 вместе с фенильным циклом, к которому они присоединены, образуют нафталинильную группу; или один из R2 или R20 имеет значения, указанные выше, а другой из R 2 или R20 вместе с R9 образует прямую связь; R3 представляет собой водород; R4 и R5 представляют собой, каждый независимо, водород, C1-6-алкил, гидрокси-C1-6-алкил, С 2-6-алкенил или C1-6-алкилокси; или R6 представляет собой водород; когда p равен 1, тогда R7 представляет собой водород; Z представляет собой один из радикалов, представленных в формуле изобретения

Изобретение относится к новым производным пиримидина или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора PLK1 киназы

Изобретение относится к новым галогенизированным пиразоло[1,5-а]-пиримидинам общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим аффинностью в отношении 1-, 2 субъединиц рецептора ГАМКА

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-b]пиразина общей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой или арил, незамещенный или замещенный одной из групп: галоген, гидроксил, С1-6 алкил, С1-6алкоксил, NH2, NHC1-6 алкил, NH(C1-6алкил)2, NHC1-6 алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, -C(O)NH 2, -С(O)ОС1-6алкил, -С(O)NHC1-6алкил, циано, карбокси, гетероарил и гетероциклоалкил; или гетероарил, незамещенный или замещенный одной из групп: C1-6алкокси, гидрокси, -С1-6алкил, NH2 и NHC1-6 алкил; гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одной группой =O; и R2 представляет собой Н; незамещенный С 3-4алкил; С1-4алкил, замещенный С5-6 циклоалкилом, незамещенным или замещенным одной группой, выбранной из амино, гидроксила, C1-6алкокси, или гетероциклоалкилом, незамещенным или замещенным 1-2 группами, выбранными из =O, С 1-6алкила; или С5-6циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из гидроксила, С1-6алкоксила, С 1-6алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, CONH2; или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где арил представляет собой ароматическую структуру, состоящую из 6-10 атомов углерода, включающую одно кольцо или два конденсированных кольца; где гетероарил представляет собой 5-10-членную арильную кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; где гетероциклоалкил представляет собой 5-9-членный неароматический циклоалкил, в котором 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; при условии, что соединение не представляет собой 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он

Изобретение относится к получению новых производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы общей формулы, указанной ниже

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил

Изобретение относится к макроциклическим соединениям, имеющим ингибиторную активность по отношению к серин-протеазе NS3 из HCV
Наверх