Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов



Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов
Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов
Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов
Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов
Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов

 


Владельцы патента RU 2475480:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов общей формулы

,

где R1+R2=(CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (СН2)2СН(CH3)СН2, (СН2)2СН[С(CH3)3]СН2, который заключается в том, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в инертном органическом растворителе, прибавляют 25 ммоль воды на 1 ммоль исходного компонента, после чего реакционную массу нагревают в течение 1,5-2 часов при 75-80°C до образования целевого продукта. Технический результат: описан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимулирующих центральную нервную систему. 5 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных 1H-пирид-2-онов, конкретно к получению 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов

где R1+R2=(CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)2CH(CH3)CH2, (CH2)2CH[C(CH3)3]CH2, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимулирующих центральную нервную систему.

Известны способы получения замещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов путем взаимодействия замещенных альдегидов и кетонов с метиленактивными соединениями, в качестве которых выступают малондиамид [New Cardiotonic Agents Related to Amrinone: Synthesis of 1,2-Dihydro-5-arylpyridin-2-on. Gomez-Parra, V.; Carmen Gomez, M. del; Sanchez, Felix; Stefani, V.; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); vol.325; nb.8; (1992); p.483-490; FeCl3-Promoted [3+3] Cycloaddition: Efficient Preparation of 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylate and 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxamide. Derivatives Li, Shuheng; Wang, Shaozhong; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol.45; nb.6; (2008); p.1875-1878] и цианоацетамид [Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries. Gorobets, Nikolay Yu.; Yousefi, Behrooz H.; Belaj, Feminand; Kappe, C.Oliver; Tetrahedron; vol.60; nb.39; (2004); p.8633-

8644].

Похожие превращения наблюдаются при взаимодействии 3-диметиламино-2-(4-пиридинил)-2-пропен-1-илиденедиметиламмоний хлорида с гидроксидом натрия [US 4264609 A61K 31/44; A61K 31/4409; A61P 9/04; C07D 213/53; C07D 213/82; C07D 213/84; C07D 213/85; (IPC1-7): A61K 31/44; C07D 213/53. N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic].

Также известен способ получения 4-амино-6-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида в результате внутримолекулярной циклизации 3-амино-2-цианопент-2-ендиамида (димер малононитрила) под действием концентрированной соляной кислоты [Synthesen mit Nitrilen. Junek; Schmidt; Monatshefte flier Chemie; vol.98; nb.3; (1967); p.1097].

Для получения 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида авторы [4-Hidroxy-2-quinolones. 4. Selection of the optimum path for synthesis of N-R-substituted 4-hydroxy-2-quinolone-3-carboxylic acid avides. Ukrainets, I.V.; Bezuglyi, P.A.; Treskach, V.I.; Turov, A.V.; Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States); vol.28; nb.5; (1992); p.538-540] тоже использовали внутримолекулярную циклизацию. Катализатором в данном случае служат различные основания, а в качестве исходного соединения - этил 2-(3-этокси-3-оксопропанамидо)бензоат.

2-Оксо-1,2-дигидропйридин-3-карбоксамиды можно получать и разложением более сложных по строению соединений. Так, авторам [Acetals of lactams and acid amides. 40. Synthesis and hydrolytic cleavage of one-ring and two rings derivatives of 4-pyrimidinone. Granik, V.G.; Grizik, S.I.; Kiselev, S.S.; Chistyakov, V.V.; Anisimova, O.S.; Solov'eva, N.P.; Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States); vol.20; nb.4; (1984); p.434-439] удалось получить 4-бензиламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид в результате дециклизации при кипячении 1-бензилпиридо[4,3-d]пиримидин-4,5(1Н,6Н)-диона в этиленгликоле с небольшим количеством воды в течение 5 часов.

При попытке получения серебряной соли тетрацианоэтилированного ацетона авторам [Koordinationspolymere aus Silber (1)- und Kupfer (1)-Ionen und einem anionischen Acetonyl-Derivat von Tetracyanethylen. Carlucci, Lucia; Ciani, Gianfranco; Proserpio, Davide M.; Sironi, Angelo; Angewandte Chemie; vol.108; nb.10; (1996); p.1170-1172] удалось выделить 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбоксамид. Реакция проводилась в смеси ацетона-вода при использовании тетрацианоэтилена и трифлата серебра.

Известен способ получения производных 3-карбамоил-2-пиридона путем кипячения кетонов с аминами и последующим добавлением диэтилэтоксиметиленмалоната (диметилметоксиметиленмалоната) [RU 2392271 C07D 213/82; C07D 213/85; C07D 215/54; C07D 215/56; C07D 221/16; C07D 401/06; C07D 401/12; C07D 405/06; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 413/12; C07D 417/12; C07D 491/052; C07D 495/04; A61K 31/4365; A61K 31/4412; A61K 31/4439; A61K 31/455; A61K 31/55; A61K 31/5377; A61K 31/496; A61K 31/506; A61K 31/517; A61K 31/5375; A61K 31/452; A61P 17/00. 20;06.2010].

Известен способ получения N-бензил-N-фенил-4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-карбоксамида, проявляющего рострегулирующую активность, в течение 4-4,5 часов посредством перемешивания при комнатной температуре раствора хлорангидрида 4-метил-2,6-дихлор-пикотиновой кислоты, N-бензиланилина и триэтиламина в безводном бензоле [RU 2408582, C07D 213/82; A01N 43/40; A01P 21/00 10.01.2011].

Основным недостатком всех описанных выше способов является то, что они не позволяют получить 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее не известных алкилзамещенных 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимуляторов центральной нервной системы.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее не описанных в литературе 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов.

Технический результат достигается тем, что способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов общей формулы (1)

где R1+R2=(CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (CH2)2CH(CH3)CH2, (CH2)2CH[C(CH3)3]CH2,

согласно изобретению характеризуется тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в инертном органическом растворителе, прибавляют 25 ммоль воды на 1 ммоль исходного компонента, после чего реакционную массу нагревают в течение 1,5-2 часов при 75-80°C до образования целевого продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов в литературе не описаны. В качестве исходных компонентов используются 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, а в качестве реагента - вода, что увеличивает экологичность и доступность данного метода.

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

1.5 г (7 ммоль) 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила растворяют в 3 мл циклогексанона. Затем к реакционной массе прибавляют 3,2 мл (178 ммоль) воды, после чего смесь перемешивают в течение 1,5-2 часов при 75-80°C до выпадения осадка. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида фильтруют и промывают 5 мл этилацетата. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляется методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, проявление осуществляется под УФ-освещением, парами йода и термическим разложением. Выход 59%, т.пл. 237-238°C (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.; J, Hz: 12.85 с (1Н, NH), 9.03 с (1Н, CONH2), 7.79 д (1Н, J=2.9 CONH2), 2.64-2.61 м (2Н, CH2), 2.59-2.56 м (2Н, CH2), 1.75-1.69 м (4Н, (CH2)2). Спектр ИК, см-1: 1669 (C=O), 2225 (C≡N), 3190-3300 (NH), 3371 (NH), 3480 (NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 217(69).

Пример 2. Способ получения 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклогепта[b]пиридин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 73%, т.пл. 250-251°C (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.; J, Hz: 12.98 с (1Н, NH), 8.98 с (1Н, CONH2), 7.73 с (1Н, CONH2), 2.87-2.85 м (4Н, (CH2)2), 1.80-1.73 м (2H, CH2), 1.63-1.53 м (4Н, (CH2)2). Спектр ИК, см-1: 1682 (C=O), 2222 (C≡N), 3180 (NH), 3325 (NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 231 (40).

Пример 3. Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(2-оксоциклооктил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 71%, т.пл. 258-259°C (разл.). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.; J, Hz: 12.98 с (1H, NH), 8.99 с (1H, CONH2), 7.72 с (1H, CONH2), 2.87-2.83 м (4H, (CH2)2), 2.53-2.51 м (2H, CH2), 1.81-1.74 м (6H, (CH2)3). Спектр ИК, см-1: 1677 (C=O), 2183 (C≡N), 3163 (NH), 3325 (NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 245 (2).

Пример 4. Способ получения 6-метил-2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовался 1-(5-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 62%, т.пл. 244-245°C (разл.). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.; J, Hz: 12.86 с (1H, NH), 9.02 с (1H, CONH2), 7.77 д (1H, J=2.92 CONH2), 2.76-2.70 дд (1H, 3J=16.3, 4J=5.1 CH), 2.69-2.65 м (2H, CH2), 2.16-2.09 дд (1H, 3J=16.3, 4J=10.3 CH2), 1.83-1.76 м (2H, CH2), 1.38-1.28 м (1H, CH2), 1.04 д (3H, J=6.5 CH3). Спектр ИК, см-1: 1688 (C=O), 2220 (C≡N), 3248 (NH), 3372 (NH), 3464 (NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 231 (9).

Пример 5. Способ получения 6-трет-бутил-2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбопитрила использовался 1-(5-трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 65%, т.пл. 268-269°C (разл.). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6), δ, м.д.; J, Hz: 12.85 с (1H, NH), 9.02 с (1H, CONH2), 7.76 д (1H, J=2.6 CONH2), 2.72 д (3H, J=3,3 CHCH2), 2.28-2.19 м (1H, CH2), 1.96-1.92 м (1H, CH2), 1.45-1.37 м (1H, CH2), 1.29-1.21 м (1H, CH2), 0.93 с (9H, C(CH3)3). Спектр ИК, см-1: 1678 (C=O), 2223 (C≡N), 3240 (NH), 3369 (NH), 3458 (NH). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 273 (16).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить не описанные в литературе 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимуляторов центральной нервной системы.

Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов общей формулы (1)

где R1+R2=(CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, (СН2)2СН(CH3)СН2, (СН2)2СН[С(CH3)3]СН2, характеризующийся тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в инертном органическом растворителе, прибавляют 25 ммоль воды на 1 ммоль исходного компонента, после чего реакционную массу нагревают в течение 1,5-2 ч при 75-80°C до образования целевого продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным гидроксиэтиламиносульфонамидам формул I, II, III, где R - фенил-C1-C8алкоксикарбонил, где фенил может быть замещен C1-C8алкокси; хинолинилкарбонил, моно- или ди-C1-C8алкиламино-C1-C8алканоил; R' - H, C1-C8алкил; R1 - H, C1-C8алкил, C2-C8алкенил, -C(O)NH2, CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, C(CH3)2(SCH3), аминокислотная боковая цепь, такая как глицин; R1' и R1'' оба - H; R2 - фенил-C1-C8алкил; R3 - H, C1-C8алкил, C1-C8алкокси-C1-C8алкил, C2-C8алкенил; R4 - C1-C8алкил, фенил, метоксифенил; R6 - H; Y - O; x = 1, 2; t = 0 или 1.

Изобретение относится к новым гетероциклическим производным формулы I, где один из R1, R2, R5 являются карбокси, C2-C5-алкоксикарбонилом, C1-C8 алкилом, замещенным гидрокси, карбокси, C2-С5-алкоксикарбонилом или группой формулы - NR9R10, где R9, R10 каждый независимо является C1-C6 алкилом, а два других каждый независимо является атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R3 либо R4 группа - NHCOR7, где R7-C1-C20 алкил, C1-6 алкокси, - C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио- C1-C6 алкил, C3-C8- циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил, фенил -C1-C4 алкил, группа -NHR8, где R8-C1-C20 алкил, а другие являются атомом водорода, C1-C6 алкилом или C1-C6 алкокси; R6-C1-C20 алкил, C3-C12 алкенил, C1-C6 алкокси C1-C6 алкил, C1-C6 алкилтио C1-C6 алкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил, C3-C8 циклоалкил -C1-С3 алкил, фенил C1-C4 алкил; Z является структурой формулы и является связующей группой с атомом азота при условии, что когда один из R1, R2, R5 является карбокси или C2-C5 алкоксикарбонилом, Z является группой .

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям формулы I, где кольцо А и кольцо В обозначают необязательно замещенное бензольное или циклоалкановое кольцо или необязательно замещенное 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, выбираемых из азота, серы и кислорода.

Изобретение относится к новым замещенным-хинолиновым промежуточным соединениям, используемым для синтеза гербицида, а именно, 2-(4-изопропил-4-метил-5-оксо-2-имидазолидинил)-5-метоксиметилникотиновой кислоты, и к способу получения промежуточного соединения, такого как 3-метоксиметил-7- или 8-гидроксихинолин, которое может быть использовано для синтеза указанного гербицида.

Изобретение относится к новым производным гидроксимочевины с ценными свойствами, в частности к производным хинолин-2-ил- метоксибензилгидроксимочевины общей формулы (I) (I) где А, В, D, E, G, L и М одинаковые или различные и означают водород, гидрокси, галоид, циано, карбокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, или линейный или разветвленный алкил или алкокси, каждый содержащий до 8 атомов углерода, или незамещенный или замещенный галогеном, гидрокси или циано арил с 6-10 атомами углерода; R1 означает циклоалкил или -алкенил с 3-12 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода; R2 и R3 одинаковые или различные и означают водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода или фенил или бензил, или R2 водород и R3 группа формулы SO2R5, где R5 линейный или разветвленный алкил, содержащий до 8 атомов углерода, который может быть замещен галогеном, нитро, циано, гидрокси, трифторметилом или арилом с 6-10 атомов углерода, или арил с 6-10 атомами углерода, который замещен до трех раз одинаково или различно галогеном, нитро, циано, гидрокси, линейным или разветвленным алкилом, алкилтио или алкокси, содержащим до 8 атомов углерода, трифторметилом или трифторметокси, R4 означает водород или линейный или разветвленный ацил, содержащий до 8 атомов углерода, или бензоил, а также к смесям их изомеров или отдельным изомерам или их солям, которые проявляют, в частности, фармакологическую активность.
Наверх