Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы:

проявляющему антигипоксическую активность. Предлагаемое соединение позволяет расширить арсенал фармакологически активных соединений с низкой токсичностью и высокой антигипоксической активностью, которые повышают устойчивость организма при некоторых видах гипоксии и в условиях воздействия других экстремальных факторов окружающей среды. Изобретение также относится к способу получения комплексного соединения. Способ заключается в смешивании 5-гидрокси-6-метилурацила и сукцината натрия в соотношении 1:10 в дистиллированной воде с последующим перемешиванием реакционной смеси до растворения 5-гидрокси-6-метилурацила удалением растворителя из реакционной смеси и выделением продукта. Выход целевого продукта достигает 98%. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинат) формулы:

проявляющему антигиноксическую активность.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны. Наиболее близкими аналогами являются сукцинат натрия и 5-гидрокси-6-метилурацил.

Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает избирательной антигипоксической активностью, т.е. он активен в условиях острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) и острой гипоксии с гиперкапнией (ОГсГК) и неактивен на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ), что можно отнести к его недостаткам [Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления линидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами. - Уфа, 2010. - 393 с.].

Соли янтарной кислоты (сукцинаты) обладают слабыми антигиноксическими свойствами по сравнению с другими антигипоксантами [Лукк М.В., Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Роль экзогенного сукцината и сукцинат-радикала в антигипоксических эффектах аминотиолов // Сборник материалов Всероссийской научно-практической конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты», Самара - 2011. - С.220-222].

Известен лекарственный препарат Реамберин (содержащий натрия хлорид, калия хлорид, магния хлорид и N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония натрия сукцинат).

Реамберин проявляет антигипоксический эффект на модели гистотоксической гипоксии. Кроме того, отмечена эффективность реамберина в достаточно высоких дозах - 250 и 500 мг/кг веса [Алексеева Л., Петров А., Саватеева Т., Коваленко А., Голубев С., Романцов М. Янтарная кислота - основное действующее вещество новых метаболических препаратов // Врач. - 2001. - №12. - С.29-30].

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов, обладающих низкой токсичностью и более высокой антигипоксической активностью, чем 5-гидрокси-6-метилурацил, сукцинат натрия и Реамберин, которые повышают устойчивость организма при некоторых видах гипоксии и в условиях воздействия других экстремальных факторов окружающей среды.

В заявленном техническом решении синтезировано новое комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (1), проявляющее антигипоксическую активность.

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (1) получают путем смешивания 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия в соотношении 1:10 моль в дистиллированной воде с последующим перемешиванием реакционной смеси до растворения 5-гидрокси-6-метилурацила, удалением растворителя из реакционной смеси и выделением продукта. Выход целевого продукта составляет 98%.

Токсичность соединения (1) при однократном введении в желудок определена на мышах. Соединение (1) в интервале доз от 5000 до 10000 мг/кг не вызывает видимых признаков интоксикации и гибели животных в течение 14 суток наблюдения. В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 соединение (1) при введении в желудок относится к малоопасным веществам [ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности. - М., 1976].

При внутрибрюшинном введении мышам соединения (1) доза 2500 мг/кг вызывает гибель 50% животных, по существующей классификации соединения (1) можно отнести к практически нетоксичным [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. - М.: Медицина, 1977 - 240 с.].

Антигипоксическая активность соединения (1) исследована на моделях острой гемической гипоксии (ОГеГ) и острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ) [Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С.125-132].

Модель ОГеГ создавали путем подкожного введения мышам 4% водного раствора нитрита натрия в дозе 400 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твинового раствора в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитритом натрия. Контрольным животным вводили 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме.

Модель ОГтГ создавали путем подкожного введения мышам нитропруссида натрия в дозе 20 мг/кг. Соединение (1) вводили опытным мышам аналогично вышеприведенной схеме. Контрольные мыши получали адекватное количество 0,2% водно-твинового раствора.

Продолжительность жизни мышей на описанных моделях регистрировали с помощью секундомера.

В качестве референтных препаратов для оценки антигипоксической активности на моделях ОГеГ и ОГтГ использовали 5-гидрокси-6-метилурацил, сукцинат натрия, реамберин, которые применяли по схеме, аналогичной соединению (1) [Воронина Т.А. Экспериментальная характеристика противогипоксических свойств ноотропных препаратов // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С.125-132].

Антигипоксическую активность исследуемых препаратов оценивали по продолжительности жизни опытных и контрольных мышей. Оценку достоверности различия между ними проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Результаты опытов представлены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1
Продолжительность жизни мышей на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ)
Препараты (группа животных) n=8 Доза, мг/кг Продолжительность жизни животных
В минутах В процентах
Контроль 16,14±1,35 100,0
Соединение (1) 50,0 27,62±1,58* 171,1
5-Гидрокси-6-метилурацил 50,0 13,40±1,20 83,0
Сукцинат натрия 50,0 17,66±1,68 109,4
Реамберин 50,0 17,25±1,69 106,8
* - различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем
Таблица 2
Продолжительность жизни мышей на модели острой гистотоксической гипоксии (ОГеГ)
Препараты (группа животных) n=8 Доза, мг/кг Продолжительность жизни животных
В минутах В процентах
Контроль 25,00±2,07 100,0
Соединение (1) 50,0 35,16±3,57* 140,6
5-Гидрокси-6-метилурацил 50,0 38,10±3,00* 152,4
Сукцинат натрия 50,0 24,40±2,47 97,6
Реамберин 50,0 33,50±1,20* 134,0
150,0 29,42±1,75 117,7
* - различие достоверно (Р<0,05) по сравнению с контролем

Соединение (1) достоверно увеличивает продолжительность жизни мышей в дозе 50 мг/кг на моделях гипоксии - ОГеГ в 1,7 раза и ОГтГ в 1,4 раза, по сравнению с контролем, что свидетельствует об антигипоксической активности соединения (1).

Референтный препарат 5-гидрокси-6-метилурацил не проявил антигипоксической активности на модели ОГеГ, у сукцината натрия и реамберина антигипоксические свойства были выражены слабо (продолжительность жизни мышей увеличилась в 1,06-1,09 раз по сравнению с контролем).

На модели ОГтГ антигипоксическая активность соединения (1) и референтных препаратов - 5-гидрокси-6-метилурацила и реамберина (в дозе 50 мг/кг) сопоставима по абсолютным значениям. Сукцинат натрия на данной модели гипоксии не проявил антигипоксических свойств.

Таким образом, соединение (1), в отличие от референтных препаратов, обладает антигипоксической активностью на двух моделях гипоксии и низкой токсичностью при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введениях.

Сущность технического решения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез соединения (1)

К раствору 2,26 г (0,014 моль) сукцината натрия в 135 мл дистиллированной воды прибавили 0,2 г (0,0014 моль) 5-гидрокси-6-мегилурацила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения 5-гидрокси-6-метилурацила. Затем растворитель упаривали при пониженном давлении и получали 2,42 г (98%) комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (1) и виде кристаллов белого цвета.

ИК-спектр, (ν см-1):646, 790 (=N-), 910, 922, 1012 (C=C), 1070 (=N-), 1090, 1228, 1276, 1318 (v CN), 1378 (δs CH3), 1426, 1462 (CH2, CH3), 1600, 1650, 1690, 1710 (C=O, =N-C=O), 2536, 2854, 2938 (υ CH), 2950, 3082, 3560 (OH).

УФ спектр оксиметилурацила (H2O): λmax 198,0; 277,0; λmin 244,0.

УФ спектр соединения (1) (Н2О): λmax 258,0; λmin 242,0.

Найдено, %: С 30,90; Н 2,00; N 1,45; C45H46N2Na20O43.

Вычислено, %: С 30,66; Н 2,63; N 1,59; Na 26,09; О 39,03.

Пример 2. Изучение токсичности соединения (1)

а) Острую токсичность соединения (1) исследовали на беспородных белых мышах с массой 21±2,0 г. Группе животных однократно в желудок через зонд вводили соединение (1) в дозах 5000, 7500 и 10000 мг/кг. Контрольные животные получали дистиллированную воду. Наблюдения за животными вели в течение двух недель. Отсутствие гибели животных свидетельствует о низкой токсичности соединения (1) в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76. Доза, вызывающая 50% гибель мышей, для 5-гидрокси-6-метилурацила больше 10000 мг/кг, для сукцината натрия - 8000 мг/кг [Мышкин В.А., Ибатуллина Р.Б., Савлуков А.И., Бакиров А.Б., Сергеева С.А. Антиоксидантные эффекты производных пиримидина и бензимидазола при острых отравлениях. - Уфа, 2003. - 189 с.; Вредные вещества в окружающей среде. Часть II. Кислородсодержащие органические соединения / Под общ. ред. В.А. Филова. - С.-Пб.: НПО «Профессионал», 2004. - С.35].

б) Токсичность при однократном внутрибрюшинном введении соединения (1) в дозах 1500, 2000 и 3000 мг/кг изучали на мышах массой 22±1,0 г. Статистическая группа состояла из 8 животных. Влияние соединения (1) оценивали по смертельному эффекту в течение 14 суток после введения. Данные обрабатывали с использованием метода «пробит-анализа». В результате исследования определена доза соединения (1), вызывающая гибель 50% мышей, равная 2500 мг/кг. У референтных препаратов - 5-гидрокси-6-метилурацила и сукцината натрия - доза, вызывающая 50% гибель мышей, находится на уровне 1950 и 3900 мг/кг соответственно [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. Справочник. - М.: Медицина, 1977. - 240 с.; Вредные вещества в окружающей среде. Часть II. Кислородсодержащие органические соединения / Под общ. ред. В.А.Филова. - С.-Пб.: НПО «Профессионал», 2004. - С.35].

Пример 3. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гемической гипоксии (ОГеГ)

Для изучения антигипоксической активности использованы мыши с массой 20±2,0. Группе из восьми животных вводили соединение (1) повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твиновых растворов в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитритом натрия, который вводили подкожно в виде 4% водного раствора в дозе 400 мг/кг. Контрольным животным вводили в брюшную полость 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме. Антигиноксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.1).

Пример 4. Изучение антигипоксической активности соединения (1) на модели острой гистотоксической гипоксии (ОГтГ)

Для исследования антигипоксической активности использовались мыши с массой 21±1,5 г. Группе из восьми животных вводили соединение (1) повторно трехкратно с интервалом 30 минут в брюшную полость в виде 0,2% водно-твиновых растворов в дозе 50 мг/кг, последнее введение проводили за 20-30 минут до отравления нитропруссидом натрия, который вводили подкожно в виде 0,2% водного раствора в дозе 20 мг/кг. Контрольным животным вводили в брюшную полость 0,2% водно-твиновый раствор в аналогичном объеме. Антигипоксическую активность соединения (1) оценивали по продолжительности выживаемости (в минутах) животных (табл.2).

Таким образом, соединение (1) обладает большей антигипоксической активностью на двух моделях гипоксии, чем референтные препараты, и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно.

1. Химическое соединение структурной формулы

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно проявляет антигипоксическую активность.

3. Способ получения соединения по п.1, заключающийся в смешивании 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия в соотношении 1:10 моль в дистиллированной воде с последующим перемешиванием реакционной смеси до растворения 5-гидрокси-6-метилурацила, удалением растворителя из реакционной смеси и выделением продукта.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому биологически активному соединению -N, N'-(сульфонилди-1,4-фенилен) бис [(N ,N -диметил)метилиминометан]1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат формулы, указанной ниже, которое обладает высокой иммунотропной активностью и может быть использовано при лечении, например, больных лепрой, аллергодерматозами, герпетиформным дерматитом.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой формулы которое может быть использовано в медицине в качестве вещества, способного повышать выживаемость в условиях воздействия экстремальных факторов среды, в частности при гипоксии.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4,6-диметокси-2-(метилсульфонил)-1,3-пиримидина реакцией 4,6-дихлор-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в инертном органическом растворителе с метоксидом щелочного металла, переносом полученного 4,6-диметокси-2-(метилтио)-1,3-пиримидина в водную кислую среду и последующим окислением этого соединения в присутствии, если это уместно, катализатора, предпочтительно межфазного катализатора, такого как трикаприлметиламмонийхлорид.

Изобретение относится к области биологически активных веществ, в частности к 4,4'-сульфонилбис-(N,N'-диметиламмониометиленанилин)-хлорид, 6-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-сульфонату, которые обладают антибактериальной, антимикобактериальной и иммунотропной активностью и могут быть использованы в качестве иммуномодулятора и антимикобактериальных средств, а также к фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных соединений общей формулы I где R обозначает циклопропил, циклобутил, циклогексил, фенил, незамещенный или моно- ди- или тризамещенный группой, выбранной из гидрокси, С1-С4 алкила, С1-С4 алкокси, галогена, трифторметила, цианогруппы и аминогруппы; 1-или 2-нафтил, 9-антраценил; 2-антрахинонил, пиризил, незамещенный или замещенный группой, выбранной из 1-C4 алкила, С1-С4 алкокси, цианогруппы и галогена; 2-, 3- или 4-хинолинил, оксиранил, 1-бензотриазолил, 2-бензоксазолил, фуранил, замещенный С1-С4 алкоксикарбонилом; С1-С4 алкилкарбонил или бензоил; R1 обозначает галоген или С1-С4 алкил, R2 и R3 независимо обозначают водород или С1-С4 алкил; Х обозначает атом кислорода и Y обозначает атом кислорода, атом серы или карбонил, или их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения и фармацевтической композиции, обладающей антивирусной активностью, содержащей антивирусно-эффективное количество соединения общей формулы I.

Изобретение относится к новым производным пиримидинилоксиалканамидов общей формулы I и фунгицидам для сельского хозяйства или садоводства на их основе. .

Изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты общей формулы I, содержащим гетероциклические кольца. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения несимметричного 4,6-бис(арилокси)пиримидина формулы I, которые находят применение в сельском хозяйстве в качестве пестицидов, и к новому промежуточному соединению формулы II для его получения.

Изобретение относится к новым производным сульфонилмочевины формулы I, где R1 - группа CO-Q-R5; R2 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода; R3 - алкилсульфонил с 1-4 атомами углерода, моноалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода или диалкиламиносульфонил с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом алкильные части могут одно- или многократно замещены галогеном, алкоксигруппой с 1-4 атомами углерода, фенилкарбонил, фенилсульфонил, фенильный остаток которого может быть замещен алкилом с 1 -4 атомами углерода, формил, группа формулы -CO-CO-R1, где R1 означает алкоксил с 1-4 атомами углерода, циклоалкилкарбонил с 3-6 атомами углерода в циклоалкильной части, группа формулы причем, если группа -CH2-NR2R3 находится в пара-положении по отношению к группе SO2 остатка сульфонилмочевины, то R3 не означает незамещенный алкилкарбонил с 1-6 атомами углерода в алкильной части, R2 и R3 вместе означают группу формулы (-СН2)mВ- или -B1-(CH2)m1-B-, где В и В1 независимо друг от друга означают сульфонил или карбонил, m = 3,4, a m1 = 2,3, W - атом кислорода или серы, Q - атом кислорода или группа -NR9-, Т - атом кислорода или серы, R4 - водород или метил, R5 - водород, алкил с 1-4 атомами углерода, R6 - алкил с 1-4 атомами углерода, R7 и R8 независимо друг от друга - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или многократно замещенный галогеном, R9 - алкил с 1-4 атомами углерода, А - группа формулы, указанной ниже, где Z - СН= или -N=, один из радикалов Х и Y означает водород, галоген, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, а другой радикал Х или Y означает водород, алкил или алкоксил с 1-3 атомами углерода, незамещенные или замещенные атомами галогена, моно- или диалкиламино с 1-3 атомами углерода в каждой алкильной группе, или их соли.

Изобретение относится к новым N, S-замещенным производным изотиомочевин общей формулы (I): где R=(CH3)2CH; C 2H5, обладающим NOS-ингибирующим, вазоконстрикторным и радиозащитным действием.
Изобретение относится к медицине, а именно к сосудистой хирургии и анестезиологии, и может быть использовано при хирургическом лечении варикозной болезни нижних конечностей с использованием эндовазальной лазерной коагуляции вен.

Изобретение относится к медицине, в частности к профилактическому геропротекторному средству. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, повышающему работоспособность, переносимость экстремальных нагрузок, адаптируемость к экстремальным условиям.

Изобретение относится к области спортивной медицины. .

Изобретение относится к области иммунологии. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к композициям функционального назначения, необходимым для спортсменов, специализирующихся в силовых видах спорта, и для лиц, занятых тяжелым физическим трудом.

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия формулы: проявляющему антигипоксическую активность

Наверх