N-ацилированные 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды в качестве антидотов 2,4-д на подсолнечнике

Авторы патента:

Исакова Лидия Ивановна (RU)

Ткач Лидия Никифоровна (RU)

Назаренко Дарья Юрьевна (RU)

Цитович Ирина Олеговна (RU)

Чубенко Тамара Ивановна (RU)

Дмитриева Ирина Геннадиевна (RU)

Дядюченко Людмила Всеволодовна (RU)

Стрелков Владимир Денисович (RU)

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

A01P13 - Сельское хозяйство; лесное хозяйство; животноводство; охота и отлов животных; рыболовство и рыбоводство

A01N43/90 - содержащие два или более релевантных гетероциклических кольца, конденсированных между собой или с общей карбоциклической системой

Владельцы патента RU 2475490:

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный аграрный университет" (RU)

Изобретение относится к N-ацилированным 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-арбоксамидам, которые проявляют антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на подсолнечнике. Технический результат: расширение ряда биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для их применения в сельском хозяйстве в качестве антидотов. 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к новым синтетическим, химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений формулы 1-3:

где 1 R=2-хлорфенил, R¹=2,4,6-триметилфенил;

2 R=изобутил, R¹=3,4-диметилфенил;

3 R=фенил, R¹=3,4-диметилфенил,

защищающим растения подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорорфеноксиуксусной кислоты (антидотам).

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гербицидам группы 2,4-Д, и в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Д.И.Чкаников, М.С.Соколов. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот. - М.: Наука, 1973].

До сих пор защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остается актуальной и нерешенной.

Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам заявляемым соединениям является N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридин формулы 4 [«Применение 2-[N-(2'-йодфенил)карбоксамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено-[2,3-b]-пиридина в качестве стимулятора прорастания семян», пат. РФ №2276845 от 2006 г. Заявка №2005104358 от 17.02.2005.]:

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Это достигается применением N-ацилированных 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов 1-3 на поврежденных гербицидом вегетирующих растениях подсолнечника.

При этом заявляемые соединения получают известным методом - взаимодействием 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов 5-7 с хлорангидридами карбоновых кислот в среде безводного бензола. [Вейганд-Хильгетаг. Методы экспиримента в органической химии. - М.: Химия. 1969. с.431]:

В свою очередь, 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-арбоксамиды 5-7 получают известным двустадийным методом - взаимодействием 3-циано-4,6-диметил-1(Н)пиридин-2-тиона с эквимолярным количеством КОН и соответствующего амида хлоруксусной кислоты при температуре 20-25°С с последующей циклизацией [«Синтез замещенных 2-алкил(арил)тио-3-цианопиридинов и 3-аминотиено-[2,3-b]пиридинов» / Е.А.Кайгородова, Л.Д.Конюшкин, С.Н.Михайличенко, В.К.Василин, В.Г.Кульневич // - ХГС, 1996, №10, с.1432-1437]:

Исходный 4,6-диметил-3-циано-2(1H)-пиридинтион синтезирован также известным методом - взаимодействием 4,6-диметил-2-хлорникотинонитрила с тиомочевиной [«Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive diisothiazolo[5,4-b]pyridinone-3», Patent 2555450 Franse. Заявл. 34.11.83. Опубл. 31.05.85, РЖ Хим. - 1986. - 12 О 150].

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 3-(2-хлорбензоиламино)-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 2,4,6-триметилфениламид (соединение 1).

Смесь 1,7 г (5,0 моль) 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 2,4,6-триметилфениламида, 1,05 г (6,0 моль) 2-хлорбензоилхлорида и 0,5 г (5,0 моль) триэтиламина в 15 мл безводного толуола кипятят в течение 2-2,5 ч. После охлаждения реакционной массы выделившийся осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой, сушат. После перекристаллизации из ДМФА получают 1,62 г (68%) целевого продукта 1 в виде кристаллов с т.пл. 278-280°С.

Найдено, %: С 65,65; Н 5,22; N 8,54. C₂₆H₂₄CIN₃O₂S;

Вычислено, %: С 65,33; Н 5,06; N 8,79.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 2,15 (с, 6Н, 2-СН₃ и 6-СН₃ Ar); 2,22 (с, 3Н, 4-СН₃ Ar); 2,55 (3Н, 4-СН₃ Ру); 2,75 (с, 3Н, 6-СН₃ Ру); 6,91 (с, 2Н, Ar-Н); 7,20 (с, 1Н, 5-Н Ру); 7,42…7,74 (м, 4Н, Ar-Н); 9,52 (уш. с, 1Н, NH); 10.41 (уш. с, 1Н, NH).

Пример 2. 4,6-диметил-3-(3-метилбутириламино)тиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 3,4-диметилфениламид (соединение 2).

Смесь 1,6 г (5,0 моль) 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 3,4-диметилфениламида, 0,72 г (6,0 моль) 3-метилбутирилхлорида и 0,5 г (5,0 моль) триэтиламина в 15 мл безводного толуола кипятят в течение 4 ч. После охлаждения реакционной массы выделившийся осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой, сушат. После перекристаллизации из этанола получают 1,30 г (65%) целевого продукта 2 в виде кристаллов с т.пл. 217-218°С.

Найдено, %: С 67,93; H 6,82; N 10,39. C₂₃H₂₇N₃O₂S;

Вычислено, %: С 67,45; Н 6,65; N 10,26.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 0,96 [6Н, д, J=7,0, CH₂CH(СН₃)₂]; 1,59 [1Н, м, CH₂CH(СН₃)₂]; 1,90 [2Н, д, J=5,0, CH₂CH(CH₃)₂] 2,12 (3Н, с, 3-СН₃ Ar); 2,24 (3Н, с, 4-СН₃ Ar); 2,49 (3Н, с, 6-СН₃ Ру); 2,59 (3Н, с, 4-СН₃ Ру); 3,82 (1Н, с, NH); 7,16 (1Н, с, 5-Н Ру); 7,04…7,21 (3Н, м, Ar); 10,94 (1Н, уш. с, NH).

Пример 3. 3-бензоламино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 3,4-диметилфениламид (соединение 3).

Смесь 1,6 г (5,0 моль) 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоновой кислоты 3,4-диметилфениламида, 0,84 г (6,0 моль) бензоилхлорида и 0,5 г (5,0 моль) триэтиламина в 15 мл безводного толуола кипятят в течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы выделившийся осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой, сушат. После перекристаллизации из этанола получают 1,48 г (70%) целевого продукта 3 в виде кристаллов с т.пл. 194-196°С.

Найдено, %: С 70,12; Н 3,77; N 9,54. C₂₅H₂₃N₃O₂S;

Вычислено, %: С 69,91; Н 5,40; N 9,78.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 2,17 (3Н, с, 3-СН₃ Ar); 2,26 (3Н, с, 4-СН₃ Ar); 2,45 (3Н, с, 6-СН₃ Ру); 2,55 (3Н, с, 4-СН₃ Ру); 5,86 (1Н, с, NH); 7,15 (1Н, с, 5-Н Ру); 7,08…7,81 (8Н, м, Ar); 10,90 (1Н, уш. c, NH).

Пример 4. 2-[N-(2'-Иодфенил)карбоксоамидо]-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин (соединение 4, прототип).

К суспензии из 0,72 г (4,4 ммоль) 4,6-метил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона в 15 мл ДМФА прибавляют раствор 0,25 г (4,4 ммоль) КОН в минимальном количестве воды и перемешивают до полного растворения осадка. Затем в реакционную смесь вносят раствор 1,3 г (4,4 ммоль) N-(2-иодфенил)-2-хлорацетамида в 10 мл ДМФА и перемешивают при комнатной температуре 1 ч, после чего добавляют раствор 0,25 г (4,4 ммоль) КОН в 4 мл воды и перемешивают еще 40 мин. Реакционную массу разбавляют водой вдвое и выделившийся осадок отфильтровывают, сушат. После перекристаллизации из ДМФА получают 1,2 г (67%) целевого продукта 4 в виде кристаллов с т.пл 242-244°С.

Найдено, %: С 45,66; Н 3,51; N 9,80. C₁₆H₁₄IN₃OS

Вычислено, %: С 45,40; Н 3,34; N 9,93.

Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д. (группа): 2,52 (3Н, с, 4-СН₃ Ру); 2,75 (3Н, с, 6-СН₃ Ру), 6,88 (2Н, уш. с, NH₂); 7,09 (1Н, с, 5-Н Ру); 7,30-7,91 (4Н, м, Ar-Н); 8,99 (1Н, уш. с, N-H).

Пример 5. Оценка соединений 1-4 на антидотную активность на растениях подсолнечника в условиях полевого опыта.

Оценку антидотной активности заявляемых соединений 1-3 и прототипа (соединение 4) осуществляли на экспериментальном поле ВНИИБЗР. Испытания проводили по следующей методике.

В полевых условиях растения подсолнечника сорта ВНИИМК 8883 в фазу 10-16 листьев обрабатывали бутиловым эфиром 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в дозе 18 г/га и через 3 суток наносили раствор антидота в дозе 200 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 500 л/га.

В опыте предусмотрены следующие варианты:

- контроль - необработанные растения;

- «гербицид» (эталон) - растения, обработанные гербицидом;

- «гербицид + антидот» - растения, обработанные гербицидом и антидотом.

Опыты проводили на делянках площадью 2,8 м², повторность пятикратная. Уборку урожая подсолнечника проводили в момент полного созревания семян.

Антидотный эффект определяли по абсолютной величине прибавки урожая к гербицидному эталону и в процентах по формуле

где A_x - антидотный эффект, %;

А - урожай в варианте антидот + гербицид;

Э - урожай в варианте эталон (гербицид).

Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Таблица
Антидотная активность N-ацилированных 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамидов (соединения 1-3) и прототипа (соединение 4) в отношении 2,4-Д на подсолнечнике
Антидот	Доза антидота, г/га	Варианты опыта
		2,4-Д (гербицид)	2,4-Д + антидот
		Урожайность, ц/га	Урожайность, ц/га	Антидотная активность
ц/га	%
Соединение 1	200	13.5	19,5	6,0	45*
Соединение 2	200	13,5	20,3	6.8	50*
Соединение 3	200	13,5	20,0	6,5	48*
Соединение 4 (прототип)	200	13,5	15,6	2,1	16
Контроль	-	24,4	-	-	-

Различия между вариантами достоверны при Р=0,90

Таким образом, использование заявляемых N-ацилированных 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-арбоксамидов 1-3 в качестве антидотов позволяет обеспечить антидотный эффект на уровне 45-50% против 16% у прототипа, а также расширить ассортимент известных антидотов.

N-ацилированные 3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридин-2-карбоксамиды формулы 1-3:

где 1 R=2-хлорфенил, R¹=2,4,6-триметилфенил;
3 R=изобутил, R¹=3,4-диметилфенил;
3 R=фенил, R¹=3,4-диметилфенил,
проявляющие антидотную активность по отношению к 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоте на подсолнечнике.

Похожие патенты:

Производное пиперидина // 2475485

Лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования // 2473551

Изобретение относится к соединениям, представленным Формулой (I) или Формулой (II), где А и В независимо представляют СН 2, СО; D представляет S; значения R1, R 2, R3, R4 обозначены в п.1 формулы изобретения, а также к их фармакологически допустимым солям или гидратам и способам их получения.

Соединения, модулирующие внутриклеточный кальций // 2472791

Изобретение относится к соединениям формулы (I): где: A, J, R1, R4, X, Z представлены в п.1 формулы изобретения, а также к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, модулирующие активность депо-управляемых кальциевых (SOC) каналов.

Соединения-ингибиторы фосфоинозитид 3-киназы и способы применения // 2470936

Изобретение относится к соединениям формул Ic-d, где X представляет собой О или S; R1 выбран из -(CR 14R15)nNR12C(=Y)R 10, -(CR14R15)nNR 12S(O)2R10, -(CR14R 15)nOR10, -C(=Y)NR10R n, -С(=O)NR12(CR14R15) mNR10RH, -NHR12, С 1С12алкила, C2-C8 алкенила, C3-C6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С4-С9 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и С1-С6 алкила; тог представляет собой группу морфолина, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, а также к его фармацевтически приемлемым солям.

Способ получения клопидогреля и его производных // 2469039

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы и способы их применения // 2468027

Изобретение относится к соединениям формулы Ic, Id где X представляет собой S или О, тог представляет собой морфолиновую группу, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, которые применяют для модулирования активности липидных киназ, включая PI3K, и для лечения нарушений, таких как рак, опосредованных липидными киназами.

Замещенные сульфамидные производные // 2462464

Соединения замещенных диазепанов в качестве антагонистов орексиновых рецепторов // 2458924

Активаторы глюкокиназы // 2457207

Изобретение относится к соединениям формулы I и его фармацевтически приемлемым солям, где L представляет собой O, S или CH2; Y представляет собой N или CH; Z представляет собой CR3; G представляет собой CH; R1 представляет собой гетероарильное кольцо формулы (a), где D 1 представляет собой S, O; D2 представляет собой N или CR12; D3 представляет собой CR 13; R2 представляет собой (C6-C 10)-арил; 5-9-членный моно- или бициклический гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или S; насыщенный или частично ненасыщенный (C3-C7)-циклоалкил; или насыщенный 5-6-членный гетероциклил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из (C1-C6)-алкила, F, Cl, Br, CF3 , CN, NO2, OR6, C(=O)R6, C(=O)OR 6, C(=O)NR6R7, насыщенного 6-членного гетероциклила с 2 гетероатомами, независимо выбранными из N или O, и S(O)2R6, и где указанный алкил необязательно замещен одной группой -OR8; R3 представляет собой H; (C1-C6)-алкил; (C2-C 6)-алкенил; Cl; Br; OR6; SR6; фенил; или 6-членный гетероарил с 1 гетероатомом, выбранным из N, где указанные алкил и алкенил, необязательно замещены одной группой, выбранной из C(=O)OR8, -OR8, -NR8 R9; или насыщенного 6-членного гетероциклила с 1 гетероатомом, выбранным из N или O.

Соединения конденсированного индана // 2451671

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.