Способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Изобретение относится к способу получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью, взаимодействием 4-пиридиноальдегида, хлорной кислоты и тиосемикарбазида в водной среде, при этом к раствору предварительно полученного перхлората 4-пиридинальдегида (концентрации 28-46%) добавляют тиосемикарбазид при мольном соотношении 4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид: хлорная кислота, равном 1:1:1.05. Технический результат - разработан новый простой технологичный и экологически чистый однореакторный способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (ПЕРХЛОЗОН®). Процесс не требует энергозатрат, ни дополнительного нагревания, ни охлаждения. 2 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Изобретение относится к способу получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающего высокой туберкулостатической активностью ФС №000037-241220.

Туберкулез, как одна из основных проблем здравоохранения в мире, является причиной почти 2 миллионов смертей в год. Одна треть населения земного шара инфицирована латентным туберкулезом, активная форма которого на протяжении жизни может развиться у 5-10% от общего числа инфицированных. Появление туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и туберкулеза с ВИЧ-инфекцией делает первостепенной необходимостью поиск новых веществ, обладающих такой противотуберкулезной активностью, и создание новых препаратов на их основе для лечения этого смертельного заболевания. Однако за последние 40 лет в мире не созданы новые препараты для лечения туберкулеза. Поэтому разработка эффективных, технологичных и экологически чистых способов получения веществ, обладающих высокой эффективностью против микобактерий туберкулеза, является первоочередной задачей.

Иркутским институтом химии им. А.Е.Фаворского Сибирского отделения Российской академии наук (ИрИХ СО РАН) разработан препарат ПЕРХЛОЗОН® патент RU №1621449 (C07D 213/24) от 24.04.89 "Перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, обладающий туберкулостатической активностью", значительно превосходящей используемые в настоящее время туберкулезные препараты. В этом патенте описан способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния взаимодействием тиосемикарбазона 4-пиридинальдегида с хлорной кислотой. По сути, данный метод является двустадийным, поскольку сам тиосемикарбазон 4-пиридинальдегида получен отдельной стадией из тиосемикарбазида и 4-пиридинальдегида. В дальнейшем способ был усовершенствован, и перхлорат 4-тиоуреидоиминометилпиридиния был получен на основе тех же исходных реагентов (тиосемикарбазида и 4-пиридинальдегида) в одном реакторе, патент RU №2265014 (C07D 213/24; 213/53, C07C 337/06) от 13.05.2004 г. (прототип).

Предлагаемый новый однореакторный способ получения перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния с выходом и чистотой до 99% на основе 4-пиридиноальдегида, хлорной кислоты и тиосемикарбазида обладает следующими принципиальными отличиями от прототипа, совокупность которых придает ему неоспоримые преимущества:

1) порядком смешения реагентов;

2) эквимольным соотношением реагентов;

3) значительно снижается количество воды или водно-спиртового раствора, в которых проводится реакция, что более чем на порядок ниже тех объемов, что используются в прототипе (тем самым решается проблема утилизации отходов);

4) реакция не требует энергетических затрат, проводится при комнатной температуре, не требует ни нагревания, ни охлаждения, тогда как в прототипе реакция проводится при нагревании от 70 до 80-85°C в течение нескольких часов, с последующим охлаждением до 3-5°C большого объема реакционной смеси за счет растворителей: воды и спирта;

5) снижением продолжительности проведения реакции до 3-х часов, что более чем в 2 раза снижает время получения целевого продукта по сравнению с прототипом;

6) повышением выхода перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния до 99% (в прототипе выход 95.7%);

7) чистота перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния до 99% и выше, что соответствует и даже выше чистоты, приведенной в ФС №000037-241220 (определена по методике ФС), что принципиально важно для действующего вещества в лекарственном препарате. Следует отметить, что в прототипе лишь декларируется увеличение чистоты целевого продукта, но не приводятся какие-либо величины чистоты. Поэтому судить о чистоте целевого продукта в прототипе нельзя из-за отсутствия этих данных;

8) т.пл. перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, 238-240°C (соответствует ФС), выше, чем в прототипе (231-234°C), за счет его высокой чистоты.

В заявляемом способе предлагается использовать другой порядок смешения реагентов. А именно, к небольшому количеству воды приливают 66%-ную хлорную кислоту (эквимольное количество с 5% избытком по отношению к 4-пиридинальдегиду), и к этому раствору приливают без растворителя эквимольное количество 4-пиридинальдегида, при этом концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет 34-46%. С высокой скоростью проходит реакция протонирования по атому азота 4-пиридинальдегида, что приводит к активации карбонильной группы в образовавшемся перхлорате 4-пиридинальдегида к нуклеофильной атаке свободной аминогруппой тиосемикарбазида. Поэтому к полученному раствору перхлората 4-пиридинальдегида, который хорошо растворим в воде, присыпают при перемешивании эквимольное количество тиосемикарбазида. Он реагирует с перхлоратом 4-пиридинальдегида по активированной карбонильной группы за счет свободной аминогруппы в тиосемикарбазиде с образованием целевого продукта - перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния.

Реакция идет быстро и за 5-10 минут образуется основное количество целевого продукта. Для получения 99% выхода перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния с высокой степенью чистоты (до 99%) реакционную смесь перемешивают еще 3 часа без нагревания или охлаждения.

Порядок смешения реагентов в прототипе принципиально другой. Тиосемикарбазид растворяют в большом объеме воды (150 мл воды на 0.1 моля тиосемикарбазида при нагревании до 70°C в течение 50 минут. Затем к этому раствору медленно прибавляют более чем двукратный избыток разбавленной хлорной кислоты (48-55%-ная хлорная кислота разбавляется таким же объемом дистиллированной водой). При этом идет реакция протонирования по аминогруппе тиосемикарбазида с образованием соли - перхлората тиосемикарбазида, который не может реагировать с карбонильной группой 4-пиридинальдегида, так как на атоме азота положительный заряд.

В реакцию может вступать только свободная аминогруппа. Поэтому в прототипе необходимо было провести обратную реакцию и перхлорат тиосемикарбазида вернуть снова в исходный тиосемикарбазид. Для этого реакционную смесь нагревают до 85°C и медленно прикапывают раствор 4-пиридинальдегида (избыток 1.3 моля) в большом объеме водно-спиртового раствора и ведут реакцию при этой температуре в течение 3 и более часов.

Таким образом, единственным правильным и химически обоснованным порядком смешения реагентов является порядок, представленный в предлагаемой заявке.

В предлагаемом способе используется эквимольное соотношение реагентов: хлорная кислота (лишь 5% мольный избыток) /4-пиридинальдегид/тиосемикарбазид берутся в соотношении 1,05:1:1. При почти количественном выходе целевого продукта с высокой степенью чистоты процесс является экологически чистым и высокотехнологичным.

В прототипе необоснованно используется избыток 4-пиридинальдегида (на 1 моль тиосемикарбазида используется 1.3 моля 4-пиридинальдегида) и избыток хлорной кислоты (используется 1.9 моля на 1 моль 4-пиридинальдегида). Таким образом, соотношение: тиосемикарбазид/хлорная кислота/4-пиридинальдегид в прототипе составляет 1:2.5:1.3. Следовательно, на получение 1 моля целевого продукта перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния уходят в отходы, которые необходимо утилизировать: 0.3 моля 4-пиридинальдегида и 1.5 моля хлорной кислоты в водно-спиртовых растворах (13.2 л воды и 0.4 л спирта) на каждый моль тиосемикарбазида. Это делает производство нерентабельным из-за необоснованных расходных коэффициентов реагентов, что приводит к огромному количеству отходов, включая большое количество сточных вод, а также энергетических затрат (реакцию осуществляют при нагревании до 85°C в течение нескольких часов, а затем охлаждают до 3-5°C). Высокие энергозатраты в прототипе объясняются неправильным порядком смешения реагентов в прототипе.

Таким образом, в предлагаемой заявке использован другой порядок смешения реагентов и другое соотношение реагентов, а именно эквимольное, к тому же реакция не требует ни нагревания, ни охлаждения. Все это явилось основой разработанного нового простого технологичного и экологически чистого способа получения с почти количественным выходом (до 99%) и чистотой до 99% (что соответствует и даже выше ФС №000037-241220) перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, не требующего энергетических затрат. Специально проведенный опыт (пример 6) показал, что нагревание не приводит к существенному улучшению показателей. Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния (1) в водной среде (40 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), при этом температура раствора поднимается до 30°C). Затем к раствору в течение 5-10 минут приливают при перемешивании 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида, реакция идет с выделением тепла и температура раствора достигает 40°C. Раствор перемешивают 5-10 минут (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~46%) и при интенсивном перемешивании присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида, при этом температура реакционной среды поднимается до 50°C за счет экзотермической реакции. По мере прибавления тиосемикарбазида наблюдается выпадение желтого кристаллического осадка. При перемешивании реакционная смесь остывает до комнатной температуры. Всего перемешивают 3 часа, в том числе и при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 40 мл воды и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.1 г соединения 1 (выход 96.5%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ согласно ФС №000037-241220).

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 3420 (NH2); 3310 (NH); 3140 (NH+); 1630 (C=N); 1495 (C=C кольца); 1355 (C-N); 1245 (деформационные колебания СН кольца); 1120 (C=S); 1040 (ClO4-).

Спектр ЯМР 1Н, (ДМСО-d6), δ, м.д.: 8,11 с (1H, =CH), 8,43 д (2H, H-3,5, 3J=6,5 Гц), 8,54 шс (1H, NH2), 8,66 шс (1H, NH2), 8,85 д (2H, H-2,6, 3J=6,5 Гц), 12,11 шс (1Н, NH). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м,д.: 123,74 (C-3, C-5), 136,27 (=CH), 142,28 (C-2, C-6), 150,52 (C-4), 179,18 (C=S). Спектры ЯМР 15N (ДМСО-d6), δ, м.д.: -37,4 (=N), -170,8 (N+H), -202,8 (NH), -266,9 (NH2).

В УФ-спектре соединения в этиловом спирте (60%) наблюдаются максимумы поглощения 232 нм D=0.14 и 318 нм D=0.51.

Найдено, %: С 30.01; Н 3.30; С1 12.58; N 19.85; S 11.50. C7H9ClN4O4S.

Вычислено, %: С 29.95; Н 3.23; С1 12.63; N 19.96; S 11.42.

Пример 2. В синтезе используется раствор 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 4 мл этилового спирта: соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 4 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~43%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов.

Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.7 г соединения 1 (выход 98.9%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.1% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 3. В синтезе используется раствор 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 8 мл этиловаго спирта; соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 8 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~40%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.8 г соединения 1, выход 99.0%, светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.3% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 4. В синтезе используется 0.1 моля 4-пиридинальдегида в 12 мл этиловаго спирта; соединение 1 промывают 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают раствор 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида в 12 мл этилового спирта (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~38%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Осадок отфильтровывают на фильтре Шотта, промывают 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.8 г соединения 1 (выход 99.0%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 99.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 5. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (70 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 55 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~34%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 40 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 26.9 г соединения 1 (выход 95.9%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 6. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (70 мл); соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 70 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 10.7 г (9.5 мл) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~28%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 40 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.1 г соединения 1 (выход 96.5%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).

Пример 7. Синтез 0.1 моля соединение 1 в водной среде (40 мл) при 60°C в течение 3 часов, соединение 1 промывают 40 мл воды и 30 мл этилового спирта

К 40 мл воды добавляют при перемешивании 9.8 мл водного раствора 66%-ной хлорной кислоты (0.105 моль), затем в течение 5-10 минут приливают 9.5 мл (10.7 г) (0.1 моль) пиридинальдегида (концентрация образовавшегося перхлората 4-пиридинальдегида составляет ~46%) и присыпают порциями в течение 5-10 минут 9.1 г (0.1 моль) тиосемикарбазида. Реакционную смесь нагревают до 60°C и перемешивают при этой температуре в течение 3 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают на фильтре Шотта 30 мл воды, а затем 30 мл этилового спирта и сушат на воздухе до постоянного веса. Получают 27.2 г соединения 1 (выход 96.8%), светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 238-239°C. Чистота 96.4% (определена методом ВЭЖХ).

1. Способ получения фармакопейного перхлората 4-тиоуреидоиминометилпиридиния, (ПЕРХЛОЗОНА®), обладающего туберкулостатической активностью, взаимодействием 4-пиридинальдегида, тиосемикарбазида и хлорной кислоты, отличающийся тем, что однореакторный процесс осуществляют в водной среде, при этом к раствору предварительно полученного перхлората 4-пиридинальдегида добавляют тиосемикарбазид при мольном соотношении 4-пиридинальдегид: тиосемикарбазид: хлорная кислота, равном 1:1:1.05.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют 28-46%-ный водный раствор перхлората 4-пиридинальдегида, который получают прибавлением 4-пиридинальдегида или его спиртового раствора к 66%-ной хлорной кислоте.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что он не требует дополнительного нагревания и охлаждения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения моноиминовых соединений формулы значения радикалов, такие, как указано в п.1 формулы изобретения, включающий взаимодействие дикарбонильного соединения с анилином в алифатическом неароматическом растворителе.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и их солей, где R1' представляет собой Н или F; и Воc представляет собой трет-бутоксикарбонил. .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) [I], где R1 обозначает водород или линейный разветвленный насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; D обозначает атом азота или C-R2; Е обозначает атом азота или C-R3 ; F обозначает атом азота или C-R4; G обозначает атом азота или C-R5; R2, R3, R 4 и R5 являются одинаковыми или разными и индивидуально представляют водород, галоген, алкокси или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный углеводородный радикал; W обозначает атом кислорода; X обозначает радикал формулы -(CH2 )k-C(O)-(CH2)m-, -(CH2 )n или -(CH2)r-O-(CH2 )s-, в котором k, m, г и s равны целым числам от 0 до 6 и n равно целому числу от 1 до 6, причем указанные радикалы необязательно являются замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R7; Y обозначает радикал формулы -(CH2)i-NH-C(O)-(CH 2)j-, -(СН2)n-, -(СН 2)r-O-(СН2)s-, -(СН 2)t-NH-(СН2)u-, в котором i, j, n, r, s, t и u равны целым числам от 0 до 6, причем указанные радикалы необязательно замещены С1-3 алкилом, -ОН или С1-3алкил-С1-3алкилсульфониламино; значения радикалов R7, В, R8, A, R 9 такие, как представлено в формуле изобретения.

Изобретение относится к бензилсульфидам формулы I или его солям, где R1 - (C1-C6)алкил, (С1-С4)цианоалкил, (С1-С4)гидроксиалкил, (С3-С6)циклоалкил, (С1-С6)галогеналкил, бензил, который может быть замещен галогеном, тиазолил; R2 и R3 независимо - Н, (С1-С4)алкил либо R1 и R2 совместно с атомом серы и углерода образуют 3-8-членное кольцо; R4 - H, галоген; А - гидразиноаралкильная или гидразоноаралкильная группа формул А1 или A2; R9 - H, галоген, NO2, CN, (C1-C4)алкил, (C1-C4)галогеналкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)галогеналкокси, (С1-C4)алкилтиo, (С1-С4)галогеналкилтио, (C2-C4)алкилсульфонилметил, (С1-С4)галогеналкилсульфонилокси, фенил, который может быть замещен галогеном, фенокси, который может быть замещен галогеном; R10 - H; R11, R12, R13 независимо - H, (C1-C6)алкил, (С1-С4)галогеналкил, (С2-С10)алкоксиалкил, (С3-С8)алкоксиалкоксиалкил, (С2-С6)алкилтиоалкил, (С1-С4)цианоалкил, бензил, который может замещен галогеном, (С1-С4)галогеналкилом, (С1-C4)алкилом, -COR14, -COOR15, -СОN(R16)R17, -SO2R20, -С(R21)= HR22; или R12 и R13 вместе могут образовывать группу формулы = CR23R24; R14 - (C1-C20)алкил, (С1-C8)галогеналкил, (C2-C12)алкоксиалкил, (C2-C6)алкилтиоалкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C6)гидроксиалкил и др.; R15 - (С1-C20)алкил, (С2-С8)галогеналкил, (С2-С12)алкоксиалкил, фенил; R16 - H, (С1-С4)алкил; R17 - H, (С1-С6)алкил, фенил, который может быть замещен; R20 - (C1-C4)галогеналкил, (С2-С4)диалкиламино; R21 - (С1-С6)алкил; R22 - ацил, (С2-С6)алкоксикарбонил; R23, R24 независимо - H, галоген, (С1-С6)алкил, -NR25R26; R25 и R26 независимо - H, (С1-С4)алкокси, (С2-С12)алкоксиалкил; Q1 и Q2 - азот или -CR9, m = 1 - 3, n = 0, 1, 2.

Изобретение относится к области производных ацетоуксусной кислоты, а именно замещенных гидразонов и оксимов эфиров и амидов -гидроксимино- и -алкоксииминоацетоуксусных кислот общей формулы I: (I) где R1 означает атом водорода, метильную или этильную группу; X означает метоксигруппу, этоксигруппу или метиламиногруппу; Y означает группу где R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга означают атом водорода или алкил с числом атомов углерода от одного до четырех; Z означает алкил с числом атомов углерода от 1 до 8, циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 3 до 8, нафтил; пиридил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда: галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа где W означает O, CH2, OCH2 или прямую связь; R5 и R7 независимо друг от друга означают атом водорода, галогена, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторметильную группу, нитрогруппу или цианогруппу; или фенил, не замещенный или замещенный заместителями из ряда; галоген, нитрогруппа, цианогруппа, трифторметильная группа, алкил с числом атомов углерода от 1 до 4, алкоксигруппа с числом атомов углерода от 1 до 4 или группа где W, R6 и R7 имеют указанные значения, которые могут найти применение в качестве промышленных или сельскохозяйственных фунгицидов.

Изобретение относится к новым производным акриловой кислоты, проявляющим фунгицидную активность главным образом по отношению к грибным инфекциям растений, способам их получения, фунгицидной композиции и способу борьбы с грибами.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, относящимся к классу ароматических оснований Шиффа следующих формул: . .

Изобретение относится к компактному, кристаллическому 3-циан- 2-морфолино-5-(пирид-4-ил)-пиридину с высокой кажущейся (насыпной) плотностью и способу его получения. .

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8.

Изобретение относится к соединению, применимому для профилактики и лечения вирусных инфекционных заболеваний, особенно заболеваний печени, вызванных инфекцией вирусом гепатита С (HCV), вследствие его ингибирующей активности против HCV, имеющего высокую степень репликации, способу его получения, промежуточному соединению, применимому для его получения, и фармацевтической композиции, содержащей эти соединения.

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Изобретение относится к производным 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана формулы I, где R1 представляет собой -(CH2)m-фенил, m равно 0 и фенил замещен 1-3 группами, независимо выбранными из C1-7-алкила или гидрокси, или -(СН2)n-гетероарил, где n равно 0 или 1, и гетероарил выбран из пиридина, 1Н-пиридин-2-она, 1-окси-пиридина, 1Н-пиримидин-2-она, хинолина и пиразина и является незамещенным или замещенным 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R2 представляет собой водород или C1-7-алкил, или в случае, когда R4 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-7-алкилом; R3 представляет собой водород; R5 представляет собой водород или гидрокси; или R3 и R5 заменены двойной связью; R4 выбран из группы, состоящей из C1-7-алкила, C3-7-циклоалкила, C2-7-алкенила, галоген-C1-7-алкила, необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного фенил-C1-7-алкила, 5-9-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и S, необязательно замещенного C1-7-алкилом или оксо, и пиперидинила, необязательно замещенного C1-7-алкилом, или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют C3-7-циклоалкильное кольцо; R6 представляет собой водород или галоген; или R4 и R6 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклическую группу G, где m представляет собой 0 или 2; R7 - R9 являются такими, как указано в формуле изобретения; R10 выбран из водорода, галогена и C1-7-алкила; или их фармацевтически приемлемым солям. Также изобретение относится к конкретным соединениям, указанным в п.19 формулы изобретения, способу получения соединений I, фармацевтической композиции, способу лечения диабета и применению соединений для приготовления лекарственного средства. Технический результат - производные 1-гидроксиимино-3-фенил-пропана, обладающие агонистической активностью в отношении GPBAR1, полезные для лечения диабета. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 516 пр.
Наверх