Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Владельцы патента RU 2476428:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" (RU)
Описывается усовершенствованный способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола, который может применяться в производстве лекарственных и биологически активных веществ, химических реактивов. В описываемом способе последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II)
в мольном соотношении 1.0:(1.0÷1.1):1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III)
отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой. 7 пр.
Изобретение относится к области получения органических веществ, а именно дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола формулы (I)
и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных веществ, химических реактивов. В частности, соединение (I) используется в качестве реагента для получения потенциальных антигипертензивных препаратов и косметических добавок (Rudolf K. et al. Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them. Пат. 5807875 США. МПК A61K 31/445. Заявл. 11.12.1996. Опубл. 15.09.1998; Blanc-Ferras Е. et al. Cosmetic composition containing a neuropeptide Y receptor antagonist. Пат. 6313128 США. МПК A61K 8/99. Заявл. 09.02.2000. Опубл. 06.11.2001).
Известен способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов взаимодействием пиридинкарбоновых кислот с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С с последующим нагреванием при этой температуре в течение 3-5 ч и обработкой образовавшихся продуктов реакции щелочью (Тарасова Е.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов. Патент 2412180 РФ. МПК C07D 401/04. Заявл. 29.07.2009. Опубл. 20.02.2011. Бюл. №5). Недостатком этого способа является невозможность получения соединения (I) вследствие низкой скорости реакции аминоуксусной кислоты с аминогуанидином и образования побочных продуктов.
Известен способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) реакцией гидразида гиппуровой кислоты с сульфатом метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим гидролизом образовавшегося 5-амино-3-бензамидометил-1,2,4-триазола соляной кислотой (Biemann K., Bretschneider Н. // Monatshefte fur Chemie. 1959. Vol.89. N. 4-5. P. 603-610). Недостатком этого способа является высокая стоимость исходных веществ (гидразида гиппуровой кислоты) и выделение в процессе синтеза токсичного метилмеркаптана.
Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) реакцией хлорангидрида фталимидоглицина с гидрохлоридом аминогуанидина в расплаве при 170-180°С и мольном соотношении гидрохлорид аминогуанидина: фталимидоглицин, равном 2:1, с последующим выделением гидрохлорида фталимидоацетиламиногуанидина, циклизацией этого соединения в 3-фталимидометил-5-амино-1,2,4-триазол (III) под действием щелочи, выделением соединения (III) и его последующим гидролизом до целевого продукта при кипячении с соляной кислотой (Багал Л.И., Певзнер М.С., Лопырев В.А., Юрчак Е.А. Синтез 3-аминометил-5-амино-1,2,4-триазола // Химия гетероциклических соединений. Сборник 1. Рига: Зинатне, 1967. С.184-185). Недостатком этого способа является высокая стоимость хлорангидрида фталимидоглицина и перерасход дорогостоящего гидрохлорида аминогуанидина. Из-за низкой селективности реакции для предотвращения образования диацилпроизводных аминогуанидина, загрязняющих целевой продукт, в способе используется 100%-ный избыток гидрохлорида аминогуанидина по отношению к стехиометрически необходимому количеству. Избыточный гидрохлорид аминогуанидина теряется на последующих стадиях.
Задачей изобретения является удешевление способа получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) за счет использования более дешевых исходных веществ и снижения расхода солей аминогуанидина.
Поставленная задача достигается в заявляемом способе получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I), заключающемся в том, что последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II) в мольном соотношении гидрокарбонат аминогуанидина:соляная кислота:соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III) отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой.
Процесс осуществляется по реакциям (1)-(4).
В заявляемом способе взамен хлорангидрида фталимидоглицина и гидрохлорида аминогуанидина используются существенно более дешевые исходные вещества - фталимидоглицин (II), гидрокарбонат аминогуанидина и соляная кислота. Кроме того, реакция (2) - ацилирование аминогуанидина фталимидоглицином (II) - является более селективной, чем ацилирование хлорангидридом фталимидоглицина. Поэтому процесс осуществляется при стехиометрическом соотношении гидрокарбонат аминогуанидина: соединение (II), что позволяет уменьшить расход солей аминогуанидина, а также проводить следующую стадию без выделения и очистки гидрохлорида фталимидоацетиламиногуанидина. При этом выход целевого продукта (I) в расчете на аминогуанидин оказывается выше, чем в прототипе. В результате достигается удешевление способа получения соединения (I).
Мольное соотношение гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота: соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 является оптимальным. Снижение количества соляной кислоты ниже стехиометрического на первой стадии синтеза приводит к существенному падению скорости реакции (2) и уменьшению выхода промежуточного продукта (III). Увеличение количества соляной кислоты также приводит к уменьшению выхода вследствие частичного гидролиза фталимидной группы и протекания побочных реакций. Применение избытка гидрокарбоната аминогуанидина или фталимидоглицина (II) нецелесообразно, поскольку не приводит к увеличению выхода.
Поддержание температуры в интервале 160-185°С на стадии ацилирования аминогуанидина позволяет обеспечить приемлемую скорость реакции и достичь высокую степень конверсии реагентов.
Интервал рН 10÷11 на стадии циклизации фталимидоацетиламиногуанидина (реакция (3)) обеспечивает приемлемую скорость целевой реакции и позволяет избежать частичного гидролиза фталимидного фрагмента молекулы.
Способ осуществляется следующим образом.
Смешивают гидрокарбонат аминогуанидина с концентрированной соляной кислотой, затем добавляют фталимидоглицин (II), полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду, повышая температуру реакционной смеси до 160-185°С. Затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 часов, охлаждают, приливают раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11 и кипятят полученный раствор в течение 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды, растворяют в 20%-ной соляной кислоте и кипятят 6 ч. Затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси вода-спирт и высушивают.
Пример 1
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 185°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.73 г (62%), т.пл. 270-272°С. Найдено потенциометрическим титрованием М=186.
Найдено (%): С 19.65; Н 4.60; N 38.01
C3H9Cl2N5.
Вычислено (%): С 19.37; Н 4.88; N 37.64
Пример 2
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 5.53 г (0.05 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 185°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~ 80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.58 г (60%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 3
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.30 г (57%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 4
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 7.1 г (0.065 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~ 80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.72 г (40%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 5
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 4.4 г (0.04 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.68 г (43%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 6
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 5.53 г (0.05 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 200°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 4.19 г (45%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Пример 7
Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 150°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.81 г (41%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола формулы (I)
заключающийся в том, что последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II)
в мольном соотношении гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота: соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III)
отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой.
