Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола



Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола
Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола

 


Владельцы патента RU 2476428:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южно-Российский государственный технический университет (Новочеркасский политехнический институт)" (RU)

Описывается усовершенствованный способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола, который может применяться в производстве лекарственных и биологически активных веществ, химических реактивов. В описываемом способе последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II)

в мольном соотношении 1.0:(1.0÷1.1):1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III)

отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой. 7 пр.

 

Изобретение относится к области получения органических веществ, а именно дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола формулы (I)

и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных веществ, химических реактивов. В частности, соединение (I) используется в качестве реагента для получения потенциальных антигипертензивных препаратов и косметических добавок (Rudolf K. et al. Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them. Пат. 5807875 США. МПК A61K 31/445. Заявл. 11.12.1996. Опубл. 15.09.1998; Blanc-Ferras Е. et al. Cosmetic composition containing a neuropeptide Y receptor antagonist. Пат. 6313128 США. МПК A61K 8/99. Заявл. 09.02.2000. Опубл. 06.11.2001).

Известен способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов взаимодействием пиридинкарбоновых кислот с гидрокарбонатом аминогуанидина в присутствии соляной кислоты с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до достижения температуры реакционной смеси 165-180°С с последующим нагреванием при этой температуре в течение 3-5 ч и обработкой образовавшихся продуктов реакции щелочью (Тарасова Е.В., Чернышев В.М., Таранушич В.А. Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов. Патент 2412180 РФ. МПК C07D 401/04. Заявл. 29.07.2009. Опубл. 20.02.2011. Бюл. №5). Недостатком этого способа является невозможность получения соединения (I) вследствие низкой скорости реакции аминоуксусной кислоты с аминогуанидином и образования побочных продуктов.

Известен способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) реакцией гидразида гиппуровой кислоты с сульфатом метилизотиомочевины в присутствии щелочи с последующим гидролизом образовавшегося 5-амино-3-бензамидометил-1,2,4-триазола соляной кислотой (Biemann K., Bretschneider Н. // Monatshefte fur Chemie. 1959. Vol.89. N. 4-5. P. 603-610). Недостатком этого способа является высокая стоимость исходных веществ (гидразида гиппуровой кислоты) и выделение в процессе синтеза токсичного метилмеркаптана.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) реакцией хлорангидрида фталимидоглицина с гидрохлоридом аминогуанидина в расплаве при 170-180°С и мольном соотношении гидрохлорид аминогуанидина: фталимидоглицин, равном 2:1, с последующим выделением гидрохлорида фталимидоацетиламиногуанидина, циклизацией этого соединения в 3-фталимидометил-5-амино-1,2,4-триазол (III) под действием щелочи, выделением соединения (III) и его последующим гидролизом до целевого продукта при кипячении с соляной кислотой (Багал Л.И., Певзнер М.С., Лопырев В.А., Юрчак Е.А. Синтез 3-аминометил-5-амино-1,2,4-триазола // Химия гетероциклических соединений. Сборник 1. Рига: Зинатне, 1967. С.184-185). Недостатком этого способа является высокая стоимость хлорангидрида фталимидоглицина и перерасход дорогостоящего гидрохлорида аминогуанидина. Из-за низкой селективности реакции для предотвращения образования диацилпроизводных аминогуанидина, загрязняющих целевой продукт, в способе используется 100%-ный избыток гидрохлорида аминогуанидина по отношению к стехиометрически необходимому количеству. Избыточный гидрохлорид аминогуанидина теряется на последующих стадиях.

Задачей изобретения является удешевление способа получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I) за счет использования более дешевых исходных веществ и снижения расхода солей аминогуанидина.

Поставленная задача достигается в заявляемом способе получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола (I), заключающемся в том, что последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II) в мольном соотношении гидрокарбонат аминогуанидина:соляная кислота:соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III) отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой.

Процесс осуществляется по реакциям (1)-(4).

В заявляемом способе взамен хлорангидрида фталимидоглицина и гидрохлорида аминогуанидина используются существенно более дешевые исходные вещества - фталимидоглицин (II), гидрокарбонат аминогуанидина и соляная кислота. Кроме того, реакция (2) - ацилирование аминогуанидина фталимидоглицином (II) - является более селективной, чем ацилирование хлорангидридом фталимидоглицина. Поэтому процесс осуществляется при стехиометрическом соотношении гидрокарбонат аминогуанидина: соединение (II), что позволяет уменьшить расход солей аминогуанидина, а также проводить следующую стадию без выделения и очистки гидрохлорида фталимидоацетиламиногуанидина. При этом выход целевого продукта (I) в расчете на аминогуанидин оказывается выше, чем в прототипе. В результате достигается удешевление способа получения соединения (I).

Мольное соотношение гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота: соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 является оптимальным. Снижение количества соляной кислоты ниже стехиометрического на первой стадии синтеза приводит к существенному падению скорости реакции (2) и уменьшению выхода промежуточного продукта (III). Увеличение количества соляной кислоты также приводит к уменьшению выхода вследствие частичного гидролиза фталимидной группы и протекания побочных реакций. Применение избытка гидрокарбоната аминогуанидина или фталимидоглицина (II) нецелесообразно, поскольку не приводит к увеличению выхода.

Поддержание температуры в интервале 160-185°С на стадии ацилирования аминогуанидина позволяет обеспечить приемлемую скорость реакции и достичь высокую степень конверсии реагентов.

Интервал рН 10÷11 на стадии циклизации фталимидоацетиламиногуанидина (реакция (3)) обеспечивает приемлемую скорость целевой реакции и позволяет избежать частичного гидролиза фталимидного фрагмента молекулы.

Способ осуществляется следующим образом.

Смешивают гидрокарбонат аминогуанидина с концентрированной соляной кислотой, затем добавляют фталимидоглицин (II), полученную смесь нагревают при перемешивании до кипения и постепенно отгоняют воду, повышая температуру реакционной смеси до 160-185°С. Затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 часов, охлаждают, приливают раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11 и кипятят полученный раствор в течение 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды, растворяют в 20%-ной соляной кислоте и кипятят 6 ч. Затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси вода-спирт и высушивают.

Пример 1

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 185°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.73 г (62%), т.пл. 270-272°С. Найдено потенциометрическим титрованием М=186.

Найдено (%): С 19.65; Н 4.60; N 38.01

C3H9Cl2N5.

Вычислено (%): С 19.37; Н 4.88; N 37.64

Пример 2

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 5.53 г (0.05 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 185°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~ 80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.58 г (60%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 3

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 5.30 г (57%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 4

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 7.1 г (0.065 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~ 80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.72 г (40%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 5

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 4.4 г (0.04 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 160°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.68 г (43%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 6

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 5.53 г (0.05 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 200°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 4.19 г (45%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Пример 7

Смешивают 6.8 г (0.05 моль) гидрокарбоната аминогуанидина и 6.1 г (0.055 моль) 33%-ной соляной кислоты. Затем добавляют 10.25 г (0.05 моль) фталимидоглицина (II) и полученную смесь нагревают при перемешивании с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении до температуры 150°С. Реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 5 ч, затем охлаждают до 40-50°С и при перемешивании добавляют 15%-ный раствор карбоната натрия до достижения рН образующегося раствора 10÷11. Полученный раствор кипятят 20-30 мин, затем охлаждают до 10-15°С. Выпавший осадок соединения (III) отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты. Полученный раствор кипятят 6 ч, затем охлаждают до 0-5°С, выпавший осадок фталевой кислоты отфильтровывают, водный раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в минимальном количестве горячей воды (~80°С), к полученному раствору добавляют этанол (в 4-5-кратном количестве от объема образовавшегося раствора) и полученную смесь охлаждают до 3-5°С. Выпавший осадок отфильтровывают и высушивают при 100°С. Выход 3.81 г (41%), свойства полученного продукта идентичны описанным в примере 1.

Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола формулы (I)

заключающийся в том, что последовательно смешивают гидрокарбонат аминогуанидина, соляную кислоту и фталимидоглицин формулы (II)

в мольном соотношении гидрокарбонат аминогуанидина: соляная кислота: соединение (II)=1.0:1.0÷1.1:1.0 и полученную смесь нагревают с постепенной отгонкой воды при атмосферном давлении и перемешивании до достижения температуры 160-185°С, затем реакционную смесь нагревают при этой температуре в течение 1-5 ч, после чего добавляют раствор карбоната натрия в воде до рН 10÷11, кипятят полученный раствор, затем образовавшееся соединение формулы (III)

отделяют и подвергают гидролизу соляной кислотой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения N-нитрометильных азолов формулы где R= , , , , ,которые могут найти применение в качестве биологически активных веществ, интермедиатов при синтезе других производных азолов.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к 1,4-диалкил-3-нитро-5-R-1,2,4-триазолиевым солям динитрамида общей формулы где R=Н, СН3, С2Н 5; R1=СН3, С2Н5 , СН(СН3)2, С(СН3)3 ; R2=СН3, С2Н5 за исключением соединений и способу их получения.

Изобретение относится к новым производным 3-триазолилфенилсульфида и инсектицидам, акарицидам и нематоцидам для сельскохозяйственного и садоводческого применения, содержащим их в качестве активного компонента.

Изобретение относится к способу получения производных в ряду 5-амино -2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионов, а именно к 4,5-дизамещенным 2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тионам общей формулы I: где R1=C1-С6 алкилфенил, галоидфенил, тиенил(фуранил, пирролил); R2 = фенил C1-С6 алкил, нафтил C1 -С6 алкил, антрил C1-С6 алкил, C1-С6 алкокси-фенил, среди которых описано соединение, где R1=4-фторфенил, a R2 = бензил.

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей. .

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных соединений. .

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве биологически активных соединений и красителей. .

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных или биологически активных соединений. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где Q является фенилом или пиридинилом; А является пиразолилом или триазолилом, где каждый А является независимо дополнительно незамещенным или замещенным 1 или 2 заместителями, представленными Ra, или А является формулой (a); Va является C(R4), V b является N или C(R5) и Vc является N; иди Va является N, Vb является C(R 5) и Vc является N или C(R6); R 4 является водородом, R5 является водородом, С1-6алкилом, -ORb, -SRb, арилом, выбранным из фенила, гетероарилом, выбранным из тиенила, или циклоалкилом, выбранным из циклопропила; R6 является водородом или арилом, выбранным из фенила; R7 является водородом или С1-6алкилом; R3 является водородом, С1-3алкилом, -OH, -S(O)2R 1, или гетероарилом, выбранным из тетразолила, где гетероарил соединен с атомом азота через углеродный атом кольца; Rb , Rx, Ry, Rza, Rzb , Rw, Re, Rk, Rm, Rn, Rq и Rl, в каждом случае, являются независимо водородом, С1-3алкилом или С 1-3галогеналкилом; и Rf в каждом случае, является независимо водородом, С1-3алкилом или -OH (остальные заместители принимают такие значения, как определено в формуле изобретения).

Изобретение относится к медицине, а именно к андрологии, и может быть использовано для коррекции гиперэстрадиолемии и нормогонадотропного гипогонадизма у мужчин. .

Изобретение относится к комбинации для лечения жидких и солидных опухолей, которая включает 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту и цисплатин или их фармацевтические приемлемые соли.

Изобретение относится к производным 5-бром-2-(тиетан-3-ил)-2,4-дигидро-3-1,2,4-триазол-3-она общей формулы: Соединения по изобретению обладают антидепрессивной активностью, сравнимой с флуоксетином, являясь менее токсичными и более безопасными.

Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С. .

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается способа лечения образования биопленок P.aeruginosa у пациента или способа лечения хронической инфекции P.aeruginosa у пациента путем введения комбинации, включающей (а) 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и (б) антибиотик, выбранный из группы, включающей гентамицин, амикацин, тобрамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, цефразидим, цефепим, цефпиром, пиперациллин, тикарциллин, меропенем, имипенем, полимиксин В, колистин и азреонам
Наверх