Способ лиофилизационной сушки фармацевтических препаратов


 


Владельцы патента RU 2476790:

Общество с ограниченной ответственностью "АКАДЕМФАРМ" (RU)

Изобретение относится к фармацевтической технологии производства лиофилизированных препаратов и может быть использовано в химической, фармацевтической, микробиологической, пищевой промышленности. Способ получения лиофилизата фармацевтического препарата заключается в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата для образования пленок раствора в ячейках носителя, перемещают носитель в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора, с последующей выгрузкой лиофилизата фармацевтического препарата, при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана. Техническим результатом изобретения является упрощение процесса производства, увеличение выхода конечного продукта, обеспечение автоматизации процесса, снижение стоимости продукта, а также обеспечение контроля влажности конечного продукта, повышение качества конечного продукта. 7 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтической технологии производства лиофилизированных препаратов и может быть использовано в химической, фармацевтической, микробиологической, пищевой промышленности.

Лиофилизационная сушка фармацевтических препаратов широко распространена и используется в промышленности для получения стерильных инъекционных препаратов, быстрорастворимых препаратов и пр. По состоянию на сегодняшний день наибольший интерес представляют методы сушки протеинсодержащих лекарственных средств ввиду их термолабильности и чувствительности к различного рода стрессовым воздействиям, например механическим сдвиговым стрессам, оказываемым плунжером насоса на жидкость при розливе стерильного раствора в стерильную тару. Данный вид стресса значительно снижает активность протеинов, вызывая их денатурацию. На практике для снижения данного воздействия осуществляют либо введение дополнительных компонентов в состав препарата, что приводит к усложнению и удорожанию процесса разработки и производства, либо снижение скорости прокачки, что приводит к значительным снижениям темпов производства и простою производственного оборудования.

В настоящее время известны способы получения лиофилизированных продуктов.

Так, известен способ сублимации в псевдоожиженном слое (Spray-freeze drying in fluidized bed at normal and low pressure. Plitzko Matthias, Puchkov Maxim, Leuenberger Hans. Drying Technology 24 2006, 711-719. ISSN 0737-3931).

Недостатком известного способа является наличие стадии распыления в форсунке, что является критическим для активности протеинов из-за повышенного сдвигового стресса в капле жидкости при отрыве от форсунки и разгона от нулевой до сверхзвуковой скорости на расстоянии в несколько миллиметров. Более того, неконтролируемый процесс заморозки капель распыляемого раствора ведет к потерям активности при кристаллизации льда.

Кроме того, решения на основе процесса сублимации при атмосферном давлении в псевдоожиженном слое не позволяют проводить тестирование каждой частицы слоя на влагосодержание и являются установками периодического действия.

Непрерывность процесса обусловлено большими затратами энергии и времени на циклы пуска и остановки установок. Также пусковой цикл с выходом на рабочий режим - всегда сложный процесс и требует высокой квалификации операторов, что приводит к невозможности автоматизации работы предприятия. Масштабирование таких установок также невозможно ввиду сложностей удержания холодного воздуха, что приведет к нагреву стенок и адгезии продукта, что, в свою очередь, приведет к невозможности выпуска продукта в больших количествах и, соответственно, его завышенной стоимости.

Контроль качества готового лиофилизата обычно осуществляется путем отбора нескольких флаконов из партии и их тестированием на остаточное влагосодержание, или тестированием на активность или содержание активного компонента. Ввиду деструктивной природы данных тестов все единицы партии проверить невозможно, соответственно, решение о забраковке партии зависит от размеров тестовой выборки. При небольшом размере выборки высока вероятность вынесения ложно-положительного решения о забраковке партии препарата.

Современные объемы производства лиофилизационных препаратов и их высокие стоимости нередко приводят к случаям забраковки партии лиофилизата общей стоимостью до нескольких десятков миллионов евро. Такой высокий риск вынуждает производителя увеличивать стоимость продукции.

Также из описания к авторскому свидетельству СССР №808796 (дата публикации 28.02.1979) известна установка для сублимационной сушки жидких продуктов, содержащая кассету, состоящую из металлических прутков, которую опускают в бак с жидким продуктом, в результате чего на кассете образуются пленки. После этого кассету перемещают через ячеистый каркас сначала в зону замораживания, затем в зону нагревания, в которой влага сублимируется в атмосферных условиях. Высушенные пленки встряхиваются при движении через вибратор.

Данный способ может быть принят в качестве наиболее близкого аналога к патентуемому решению.

Недостатками известного способа являются невозможность контроля влагосодержания конечного продукта, что приведет к снижению его качества. Скорость замораживания раствора не поддается контролю, что исключает его использование для сушки биологических продуктов. Также упаковка полученных пленок в стерильных условиях является технически трудно-реализуемой из-за различной формы полученных частиц продукта.

В связи с недостатками известных установок актуальной является разработка альтернативного принципа получения лиофилизатов фармацевтического назначения и создание установки, использующей новый принцип для стерильной сублимационной сушки растворов, лишенной всех перечисленных недостатков и удовлетворяющей следующим требованиям:

- использование способа ультрабыстрой заморозки раствора (до 20000 Кельвин/мин);

- проведение процесса сублимации при атмосферном и пониженном давлении;

- обеспечение возможности недеструктивного контроля влагосодержания в готовом продукте и немедленной адаптации условий проведения процесса для достижения необходимой конечной влажности;

- обеспечение непрерывного процесса.

Техническим результатом патентуемого решения является упрощение процесса производства, увеличение выхода конечного продукта, обеспечение автоматизации процесса, снижение стоимости продукта, а также обеспечение контроля влажности конечного продукта, повышение качества конечного продукта.

За счет заполнения ячеек перфорированной ленты жидкостью достигается равномерное быстрое охлаждение жидкости с последующей заморозкой. Ввиду малого объема ячейки (менее 1 микролитра в зависимости от необходимой скорости заморозки) замораживание осуществляется в ультрабыстром режиме (несколько килоКельвин в секунду). Такая скорость заморозки не позволяет образовываться кристаллам льда, что препятствует образованию сдвиговых стрессов, вызывающих денатурацию протеинов или разрушение клеточной оболочки.

Заявленный технический результат достигается за счет осуществления способа, заключающегося в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата с образованием пленок раствора в ячейках носителя, перемещение носителя в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора с последующей выгрузкой сухого продукта (лиофилизата), при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания раствора в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне (850-1200 нм) или регистрирующего смещение Рамана.

С целью обеспечения непрерывного процесса носитель может поступать в зону очистки стерильными растворителями (например, водой для инъекций) и/или газами (азот, аргон), после чего очищенный носитель возвращается в зону погружения в жидкий продукт.

Носитель может быть выполнен в виде перфорированной ленты, размещенной на барабане

В качестве материала носителя используют полированную сталь или тефлон, или силикон, или титан, или стекло, или пластмассу, или материал с памятью формы (например, никелид титана), или ленту из нержавеющей стали с тефлоновым покрытием и пр.

На материалы носителя могут наноситься специальные покрытия, в частности тефлон, керамическое наапыление.

Зона нагрева может быть разделена посредством змееобразной циркуляции газа со стадиями подогрева и охлаждения на температурные секции. Разделение на зоны может осуществляться посредством негерметичных перегородок.

В зоне нагрева осуществляют микроволновой, и/или инфракрасный, и/или индукционный нагрев и/или нагрев посредством обдувки осушающим инертным к продукту газом.

Сушку в зоне нагрева осуществляют инертным газом, в частности азотом.

Выгрузку сухого продукта осуществляют посредством грохочения, перелома перфорированной ленты, с выгрузкой на пистонном барабане с соскабливанием сухого продукта, продувкой с последующим улавливанием частиц циклоном или фильтром.

Согласно патентуемому способу сначала осуществляют погружение перфорированной ленты в раствор продукта, в результате чего происходит наполнение раствором перфорированных ячеек, удержание раствора в ячейках осуществляется за счет сил поверхностного натяжения.

Как показали проведенные исследования, диаметр ячеек оптимально выбирать от 1000 до 200 мкм, а толщину ленты от 200 до 2000 мкм.

Далее ленту подают в зону замораживания продукта, которое осуществляют за счет контакта ленты с жидким азотом или другим инертным хладагентом. За счет малого размера ячеек и, соответственно, объема продукта, содержащегося в каждой ячейке, замораживание происходит в ультрабыстром режиме, что позволит исключить добавление в раствор дополнительных компонентов и снизить риск денатурации. Зона замораживания может представлять собой зону с форсунками, через которые подают жидкий азот и распыляют его непосредственно на ленту с ячейками, заполненными жидким продуктом.

Затем ленту с замороженным продуктом подают в зону нагрева, в которой происходит сушка продукта при атмосферном давлении либо давлении ниже атмосферного (давление подбирается в зависимости от требуемой скорости сушки) в атмосфере воздуха или другого газа с низкой точкой росы (например, азот, аргон или гелий).

В зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания каждой ячейки, который производится позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана. Система адаптивного контроля позволяет замедлить или убыстрить процесс (скорость движения ленты) в зависимости от значений, полученных на спектрофотометре. Контроль влагосодержания (содержание воды в кристаллическом состоянии, т.е. водяного льда) определяется посредством помещения оптоволоконной пробы непосредственно над ячейкой и подачи с последующей регистрацией отраженного сигнала через оптоволокно, проводящее световые волны с длиной волн в диапазоне от 850 до 1200 нм. В зависимости от интенсивности полученного сигнала определяется остаточное содержание льда в контролируемой ячейке. Зона нагрева содержит также нагревательные элементы, посредством которых осуществляется нагрев воздуха или иного газа.

Далее ленту с конечным продуктом (лиофилизатом) подают в зону выгрузки продукта. Выгрузку можно осуществлять любым известным способом, в частности

- переломом ленты и высыпанием продукта из ячеек;

- грохочением;

- выдавливанием продукта пистонами из ячеек и соскребанием;

- продувкой ячеек с последующим улавливанием твердых частиц циклоном или фильтром.

Выгруженный из ячеек продукт подается в приемную емкость и затем фасуется.

Лента, освобожденная от продукта, проходит в зону очистки, где очищается стерильным раствором или газом и подается на первую стадию - стадию пропитки жидким продуктом.

Таким образом обеспечивается непрерывный процесс производства лиофилизата.

В качестве примера получения продуктов с использованием физико-химического процесса лиофилизационной сушки при атмосферном давлении приводится сушка протеина альфа-химотрипсина. Процесс сушки альфа-химотрипсина проводился следующим образом: погружали носитель с ячейками в раствор альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы в качестве криопротектора, затем перемещают носитель в зону замораживания при температуре -196°С, и проводят процесс сушки в течение 200 минут при температуре -32.5°С. По окончании процесса сушки, активность протеина была измерена в процентном соотношении к активности исходного протеина. Измеренная активность протеина составила в среднем 100%, что означает отсутствие потерь активности протеина. Для сравнения после классической вакуумной сушки альфа-химотрипсина в присутствии трехалозы составляет порядка 88% [Sau Lawrence Lee et al, Solid-State Stabilization of α-Chymotrypsin and Catalase with Carbohydrates, Ind. Eng. Chem. Res. 2006, 45, 5134-5147]. Дополнительно, следует учесть, что при патентуемом способе сушки затрачиваемое время на сушку продукта до влагосодержания ниже 1%, меньше в 6-7 раз (для сравнения 3.5 часа для патентуемого способа и от 24 до 96 часов классического способа вакуумной сублимационной сушки).

1. Способ получения лиофилизата фармацевтического препарата, заключающийся в том, что погружают носитель с ячейками в раствор фармацевтического препарата для образования пленок раствора в ячейках носителя, перемещают носитель в зону замораживания, затем в зону нагрева, в которой осуществляют сушку раствора, с последующей выгрузкой лиофилизата фармацевтического препарата, при этом в зоне нагрева осуществляют контроль влагосодержания в каждой ячейке, который производят позиционированием оптоволоконной пробы проходного спектрофотометра, работающего в близинфракрасном диапазоне или регистрирующего смещение Рамана.

2. Способ по п.1, заключающийся в том, что носитель из зоны нагрева поступает в зону очистки стерильными растворителями и/или газами, после чего возвращается в зону погружения в раствор.

3. Способ по п.1, заключающийся в том, что носитель выполнен в виде перфорированной ленты или перфорированных пластин, размещенных на ленточном конвейере.

4. Способ по п.1, заключающийся в том, что в качестве материала носителя используют полированную сталь, или тефлон, или силикон, или титан, или стекло, или пластмассу, или материал с памятью формы.

5. Способ по п.1, заключающийся в том, что зона нагрева разделена на температурные секции.

6. Способ по п.5, заключающийся в том, что в зоне нагрева осуществляют микроволновой, и/или инфракрасный, и/или индукционный нагрев, и/или нагрев посредством обдувки осушающим инертным газом.

7. Способ по п.6, заключающийся в том, что в качестве инертного газа используют азот.

8. Способ по п.1, заключающийся в том, что выгрузку лиофилизата осуществляют посредством грохочения, или перелома перфорированной ленты, или с выгрузкой на пистонном барабане с соскабливанием сухого продукта, или продувкой с последующим улавливанием частиц циклоном или фильтра.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано для производства сублимированных пищевых продуктов. .
Изобретение относится к способу получения порошкообразных материалов из фторсодержащих полимеров. .

Изобретение относится к пищевой, фармацевтической, медицинской и химической промышленности. .

Изобретение относится к пищевой промышленности. .

Изобретение относится к производству вакцин, а именно к способу приготовления лиофилизированного материала, включающему: использование контейнера, ограниченного оболочкой, имеющей проницаемую область, и содержащего дисперсию материала в жидкости-носителе, причем указанную оболочку, имеющую проницаемую область, пронизывают пенетратором, так что он создает канал через оболочку для обеспечения сообщения между внутренней частью и наружной частью контейнера, когда пенетратор прошел через проницаемую область, испарение жидкости-носителя из контейнера через указанный канал и выведение пенетратора из проницаемой области, при этом пенетратор содержит в целом конический элемент с отверстием, смежным с его вершиной, открытым основанием или отверстием, смежным с его основанием, и с каналом, проходящим через пенетратор, соединяющим эти два отверстия, так что вершина пенетратора может проходить через проницаемую область, и пар жидкости-носителя может входить в вершину, проходить через полую внутреннюю часть конуса и выходить наружу, причем указанный способ выполняют внутри стерильной оболочки, температуру которой можно изменять между температурой окружающей среды и температурой, при которой жидкость-носитель замерзает, а атмосферное давление которой можно изменять между давлением окружающей среды и пониженным атмосферным давлением.

Изобретение относится к сушильной технике, в частности к оборудованию для вакуум-сублимационной сушки, и может быть использовано в пищевой, химической, биомедицинской и микробиологической промышленности.

Изобретение относится к технологическим процессам обработки (сушки) веществ и материалов и может быть использовано в пищевой, медицинской и других отраслях промышленности, а также для переработки и утилизации отходов птицеводческих и свиноводческих хозяйств.

Изобретение относится к области пищевой промышленности и может быть использовано для сублимационной сушки. .

Изобретение относится к технике сушки жидких термолабильных продуктов и может быть использовано в пищевой, микробиологической и фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к сушильной технике термолабильных материалов под вакуумом и может быть использовано в пищевой, фармацевтической, медицинской, химической отраслях промышленности.

Изобретение относится к способам лиофильного высушивания медицинских, иммунобиологических, диагностических и других препаратов, которые должны сохранять свою иммунохимическую или биологическую активность длительное время после высушивания, и может найти свое применение в области биологической химии, иммунодиагностики и фармацевтики

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано для производства сублимированных пищевых продуктов

Изобретение относится к получению фторполимерных порошковых материалов

Изобретение относится к автоматизации технологических процессов и может быть использовано при автоматизации процессов получения и вакуум-сублимационной сушки ферментных препараторов в микробиологической, медицинской, фармацевтической и пищевой промышленности

Изобретение относится к пищевой промышленности и может быть использовано для производства сублимированных пищевых продуктов

Предлагаются три варианта устройств для серийной сублимационной сушки фармацевтических растворов в медицинских полых телах и три способа контролирования и/или управления серийной сублимационной сушкой фармацевтических растворов в медицинских полых телах. Устройство для серийной сублимационной сушки фармацевтических растворов в медицинских полых телах по первому варианту содержит устройство сублимационной сушки и, по меньшей мере, одну камеру (9), причем предусмотрена возможность получения с помощью, по меньшей мере, одной камеры (9) изображений, по меньшей мере, одного предназначенного для сублимационной сушки фармацевтического раствора, причем предусмотрена возможность использования изображений для управления и/или контролирования процесса сублимационной сушки, согласно изобретению, камера (9) установлена с возможностью получения изображений из внутреннего пространства (1) устройства сублимационной сушки. Устройство по второму варианту отличается от первого тем, что камера (9) установлена во внутреннем пространстве (1); по третьему варианту отличается от первого и второго тем, что оно содержит оценочное устройство, которое выполнено с возможностью осуществления оценки полученных изображений с учетом состояния сублимируемого препарата в каждый момент процесса, причем оценочное устройство на основании оценки изображений обеспечивает изменение параметров процесса сублимационной сушки. Способ контролирования и/или управления серийной сублимационной сушкой фармацевтических растворов медицинских полых телах по первому варианту при применении устройства по первому варианту заключается в том, что используют устройство для сублимационной сушки и, по меньшей мере, одну камеру (9), причем, по меньшей мере, одна камера (9) получает изображения, по меньшей мере, одного предназначенного для сублимационной сушки фармацевтического раствора, причем эти изображения используют для управления и/или контролирования процесса сублимационной сушки, отличающийся тем, что камерой (9) снимают изображения во внутреннем пространстве (1) устройства сублимационной сушки. Способ контролирования и/или управления серийной сублимационной сушкой фармацевтических растворов в медицинских полых телах по второму варианту при применении устройства по второму варианту отличается от способа по первому варианту тем, что камеру (9) устанавливают во внутреннем пространстве (1) устройства сублимационной сушки и снимают с ее помощью изображения в этом внутреннем пространстве (1). Способ контролирования и/или управления серийной сублимационной сушкой фармацевтических растворов в медицинских полых телах по третьему варианту при применении устройства по третьему варианту отличается от способа по первому и второму вариантам тем, что изображения оценивают с учетом состояния сублимируемого препарата в каждый момент процесса и на основании оценки изображений изменяют параметры процесса сублимационной сушки. 6 н. и 56 з.п. ф-лы, 1 ил.
Изобретение относится к пищевой промышленности и касается получения белковой смеси из крови убойных животных. Стабилизированную кровь заливают в противень, в который затем заливают жидкий азот. Жидкий азот при атмосферном давлении начинает кипеть, при этом температура кипения составляет 103±2°C. Процесс кипения (замораживания) длится не более 5 минут. Затем замороженный объект помещается в камеру сублимационной сушки, где осуществляется процесс сушки при давлении 100-500 Па. Температура в камере поддерживается на уровне 20÷40°C. Продолжительность процесса сушки 10÷200 минут. Изобретение обладает следующими преимуществами: применение жидкого азота сокращает продолжительность процесса получения обезвоженной крови, что снижает себестоимость процесса сушки; белковые компоненты получаемой сухой крови при использовании жидкого азота подвержены меньшей деструкции, чем при других вариантах сушки.

Изобретение относится к фармацевтической области, а именно представляет собой систему для хранения медицинских препаратов, содержащую по меньшей мере одну камеру (3), в которой имеются по меньшей мере два сублимированных действующих и/или вспомогательных вещества (W1, W3, W5, W7) совместно по меньшей мере в одной камере (3). 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил.

Изобретение относится к способам контроля процесса сублимационного высушивания медицинских, ветеринарных и других препаратов во флаконах в камерных сублимационных установках, в которых теплоподвод осуществляется к дну флаконов, и может найти применение в медицинской, микробиологической и фармацевтической промышленности. Контроль сушки осуществляют путем измерения частоты автогенератора, в частотозадающий контур которого включены электроды емкостного датчика, контролирующие часть биопрепарата, находящуюся у его дна, а высота этой части составляет от 0,05 до 0,2 высоты биопрепарата в датчике. На этапах замораживания и сублимации по частоте автогенератора определяют величину диэлектрической проницаемости биопрепарата между электродами датчика и по ней контролируют долю жидкой фазы в замороженном биопрепарате у дна. На этапе досушивания по частоте автогенератора контролируют подвижность зарядов макромолекул высушиваемого биопрепарата, что позволяет прекратить процесс досушивания в момент времени, когда частота автогенератора пройдет через максимум и начнет убывать. Максимум частоты автогенератора соответствует минимуму подвижности зарядов макромолекул биопрепарата и его оптимальной остаточной влажности. 5 ил.
Наверх