Фармацевтическая композиция, проявляющая антимутагенное действие (варианты)

Изобретение относится к медицине и фармакологической промышленности, касается создания фармацевтической композиции (ФК), разработанной на основе действующих веществ, выделенных из растений. Предложенная фармацевтическая композиция (ФК), выполненная на основе активных веществ, выделенных из экстрактов растений, в том числе спиртового, удобна в получении, проста в применении, хранении и имеет невысокую себестоимость. Фармацевтическая композиция, выполненная как в жидком (водно-спиртовом), так и сухом виде, может быть использована в клинической практике для профилактики и лечения онкологических больных, возрастных патологий. ФК может применяться в медицине, в том числе фармакологии. 2 н.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к медицине и фармакологической промышленности, касается создания фармацевтической композиции (ФК), разработанной на основе действующих веществ, выделенных из растений.

Для предотвращения канцерогенеза и других вызываемых мутациями ДНК болезней важно не только избегать факторов риска, но и использовать защитные вещества, снижающие мутагенез и/или активирующие протекторные механизмы клетки. В настоящее время описан ряд веществ, обладающих антиканцерогенным и антимутагенным действием [V.267. Р.153-298; von Borstel R.C, Drake J.W., Loeb LH. (Eds), Mutat. Res. 1996. V.350. P.1-293; Fergusson L.R, Bonzetti G., de Flora S., Mutat. Res. 2005. V.591. P.3-7].

Антимутагены могут быть разделены на две группы: десмутагены и биоантимутагены [Kuroda Y., Inoue Т., Mutat. Res. 1988. V.202 P.387-391]. Первые вызывают химическую модификацию мутагенов, перед тем как они воздействуют на ДНК клетки. К биоантимутагенам относятся вещества, влияющие на процессы репарации и репликации ДНК клеток, подвергнутых воздействию мутагенов. Показано, что хлорид кобальта и ванилин снижают частоту мутаций, воздействуя на RecA-контролируемую систему репарации ДНК в клетках Е. Coli [Kuroda Y., Inoue Т., Mutat. Res. 1988. V.202 P.387-391].

На культуре клеток человеческой карциномы, дефектных по коррекции ошибочно спаренных оснований ДНК, был обнаружен существенный антимутагенный эффект антиоксидантов (витамины А, Е, ликофен и др) [Mure К, Rossman Т.G., Mutat. Res. 2001. V.480-481, P.85-95].

Известно средство с антимутагенной активностью в отношении химических мутагенов (патент РФ №2277417 от 10.06.2006). В качестве такового используется бетулиновая кислота, ранее известная как антимутаген по отношению к ультрафиолету и как антиоксидант. Показано снижение хромосомных аберраций у животных в отношении химических мутагенов диоксидина и циклофосфамида под действием бетулиновой кислоты в широком диапазоне доз.

Из патента РФ №2266128 от 20.12.2005 известно применение экстракта бересты с содержанием в нем бетулина более 70% в качестве антимутагена. Экстракт бересты с содержанием в нем более 70% бетулина обладает эффективным антимутагенным действием.

Снижение спонтанного и индуцированного мутагенеза в клетках дрожжей-сахаромицетов было обнаружено под действием препарата гептронга, который получают из деферментированного меда [Кольцова С.В., Федорова И.В., Грачева Л.М., Машистов С.А., Королев В.Г. Генетика, 2008, том 44, №11, с.1478-1476]. Действующим веществом гептронга считается циклопентол. Получать его синтетическим путем довольно дорого. Выделение из меда обходится гораздо дешевле. Помимо антимутагенных свойств, гептронг имеет антиоксидантное, иммуномодулирующее, гепатопротекторное и адаптогенное действие. Выяснено, что гептронг не изменяет выживаемость дрожжевых клеток, но значительно снижает частоту прямых мутаций, например, при облучении дрожжевых клеток УФ-излучением. Препарат гептронг выбран в качестве прототипа.

Задачей изобретения является создание фармацевтической композиции (ФК), соответствующей свойствам химических соединений, входящих в ее состав. В связи с этим определение химического состава, позволяющего прогнозировать фармакологические эффекты, существенные для антимутагенного действия, является актуальным.

Техническим результатом изобретения является повышение антимутагенного воздействия.

Предложено два варианта композиции.

Первый вариант фармацевтической композиции, проявляющей антимутагенное действие, представляет 33%-ный раствор этанола, содержащий апигенин, арбутин, гиперозид, глицирризиновую кислоту, кверцетин, лютеолин, нарингенин, аланин, аспарагиновую кислоту, аргинин, глютаминовую кислоту, пролин, тирозин, гинзенозид Rb1, гинзенозид Rb2, гинзенозид Rc, гинзенозид Rd, гинзенозид Re, гинзенозид Rq1, аралозид А, аралозид В, аралозид С, элеутерозид А, элеутерозид В, элеутерозид С, элеутерозид Е, салидрозид, розавин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин при следующем содержании компонентов, мг/л:

апигенин	700-800
арбутин	600-700
гиперозид	800-900
глицирризиновая кислота	600-700
кверцетин	700-800
лютеолин	500-600
нарингенин	500-600
аланин	100-200
аспарагиновая кислота	100-150
аргинин	100-200
глутаминовая кислота	100-200
пролин	200-300
тирозин	500-600
гинзенозид Rb1	300-400
гинзенозид Rb2	400-500
гинзенозид Rc	200-300
гинзенозид Rd	200-300
гинзенозид Re	150-250
гинзенозид Rq1	250-350
аралозид А	250-350
аралозид В	150-200
аралозид С	200-300
элеутерозид А	300-400
элеутерозид В	400-500
элеутерозид С	200-300
элеутерозид Е	300-400
салидрозид	400-500
розавин	200-300
розиридин	200-300
родионин	100-200
схизандрин	200-300
схизантерин	100-200
33%-ный раствор этанола	остальное

Предложена также фармацевтическая композиция, проявляющая антимутагенное действие, где сухая смесь активных веществ содержит: апигенин, арбутин, гиперозид, глицирризиновую кислоту, кверцетин, лютеолин, нарингенин, аланин, аспарагиновую кислоту, аргинин, глютаминовую кислоту, пролин, тирозин, гинзенозид Rb1, гинзенозид Rb2, гинзенозид Rc, гинзенозид Rd, гинзенозид Re, гинзенозид Rq1, аралозид А, аралозид В, аралозид С, элеутерозид А, элеутерозид В, элеутерозид С, элеутерозид Е, салидрозид, розавин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин при следующем содержании компонентов, мг:

апигенин	700-800
арбутин	600-700
гиперозид	800-900
глицирризиновая кислота	600-700
кверцетин	700-800
лютеолин	500-600
нарингенин	500-600
аланин	100-200
аспарагиновая кислота	100-150
аргинин	100-200
глутаминовая кислота	100-200
пролин	200-300
тирозин	500-600
гинзенозид Rb1	300-400
гинзенозид Rb2	400-500
гинзенозид Rc	200-300
гинзенозид Rd	200-300
гинзенозид Re	150-250
гинзенозид Rq1	250-350
аралозид А	250-350
аралозид В	150-200
аралозид С	200-300
элеутерозид А	300-400
элеутерозид В	400-500
элеутерозид С	200-300
элеутерозид Е	300-400
салидрозид	400-500
розавин	200-300
розиридин	200-300
родионин	100-200
схизандрин	200-300
схизантерин	100-200

Активные вещества, входящие в состав композиции, могут быть выделены известными способами получения из растительного сырья. В качестве растительного сырья могут быть использованы листья брусники, листья малины, плоды боярышника, ягоды смородины, корень женьшеня, аралии, лимонника, родиолы, элеутерококка и другие растения, содержащие активные соединения, входящие в формулу изобретения.

Заявляемая ФК не обладает токсичностью и содержит химические вещества, обладающие разносторонним действием на организм.

Например, арбутин, гиперин, апигенин, глицирризиновая кислота, а также гинзенозиды Rb1, Rb2, Rc и др. обладают мочегонным, бактерицидным, антисептическим действием, имеют антипролиферативную активность в отношении опухолевых клеток, противоопухолевые эффекты в отношении рака кожи, печени, простаты, некоторых лейкозов и других онкологических заболеваний.

Норингенин, кверцетин, лютеолин, апигенин, глицирризиновая кислота гинзенозиды Rc и Rd индуцируют апоптоз опухолевых клеток (противоопухолевое действие), обладают антимутагенными, антиметастатическими, противовоспалительными свойствами.

Кверцетин и глицирризиновая кислота, аргинин, аспарагиновая кислота, аланин, гинзенозид Rg1 обладают иммуномодулирующим действием, повышая уровень медиаторов и эффекторов иммунитета, проявляют свойства нейромедиаторов ЦНС, гепатопротекторов, гормономодуляторов, геропротекторов.

Норингенин, кверцетин, лютеолин, апигенин, пролин, гинзенозиды Rb1, Rb2, Re, Rg1 являются антиоксидантами, регулирующими уровень соответствующих продуктов перекисного окисления и ферментов, детоксицируя в организме многие токсины, в том числе продукты распада опухоли.

Лютеолин и апигенин, гинзенозиды Rb1, Rg1 подавляют развитие сосудов опухоли, снижая уровень поступащих в нее питательных веществ.

Глутаминовая кислота, гинзенозид Rb1 являются нейропротекторами, предотвращают гибель нейронов по типу апоптоза.

Тирозин обладает антидепрессантными свойствами, участвует в синтезе дофамина, адреналина, норадреналина, гормонов щитовидной железы.

Вместе с тем гинзенозиды Rb1, Rb2, Re, Rd, Rq1; аралозиды А, В, С; элеутерозиды В и Е; салидрозид, розавин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин являются биологически активными веществами соответственно женьшеня, элеутерококка, золотого корня, аралии, лимонника, которые считаются активными адаптогенами.

Возникновение мутаций - редкое событие. Поэтому для надежного определения частоты мутаций необходимо анализировать огромное число немутантных клеток. Для этого созданы тест-системы, которые включают штаммы дрожжей-сахаромицетов, несущие уникальный набор мутаций, позволяющий с высокой чувствительностью и точностью определять как степень генетической опасности, так и защитное действие исследуемых веществ.

Были проведены исследования ФК. Далее приводим экспериментальные данные.

Антимутагенное действие ФК в двух вариантах (водно-спиртовый и сухой) и прототипа (гептронга) исследовано на специальном штамме дрожжей Saccharomyces cerevisiae 2-LMG-3031 (генотипа MAT, α ade2Δ-248, ura3-160,188, leu2-3,112, trp1, rad2::TRP1, hsm3::Kan^R).

В данном случае ген MAT контролирует тип спаривания клетки; мутантные гены различных локусов аденина, урацила, лейцина и триптофана блокируют синтез соответствующих нуклеиновых оснований и аминокислот. Мутантный ген rad2 приводит к высокой чувствительности клетки к ультрафиолетовым лучам и ряду химических мутагенов вследствие блокирования нуклеотид-эксцизионной репарации. Мутантный ген hsm3 повышает уровень индуцированных мутаций, так как контролирует репарацию ошибочно спаренных оснований в процессе пострепликативной репарации УФ-повреждений ДНК. Мутации rad2 и hsm3 в сотни раз повышают чувствительность клеток дрожжей к мутагенному и летальному действию различных химических и физических мутагенов. Наличие в тест-штамме мутации по гену ade2 определяет накопление красного пигмента в клетках, растущих на средах с ограниченным содержанием аденина, и позволяет учитывать возникновение прямых мутаций в 5 генах, также контролирующих биосинтез аденина, но расположенных в цепи биосинтеза аденина до гена ade2 (мутации ADE4-ADE8). В этом случае клетки уже не накапливают красный пигмент. Анализируемые мутантные колонии вырастают белыми. По количеству появившихся белых колоний судят об интенсивности мутагенеза (тест-система «от красных к белым»). Кроме того, данный штамм в норме чувствителен к аналогу аминокислоты аргинина каннаванину. Иными словами, рост клеток зависит от содержания канаванина в среде роста, а на больших его концентрациях можно выделять мутантные клоны, устойчивые к канаванину.

Предлагаемая ФК показала более высокую эффективность в качестве биоантимутагена как при спонтанном, так и при индуцированном мутагенезе по сравнению с прототипом (гептронгом). Соответствующие результаты представлены в таблице.

Как видно из таблицы, заявляемая ФК имеет более высокие по сравнению с прототипом показатели подавления спонтанного и индуцированного мутагенеза на клетках дрожжей-сахаромицетов. А именно проведенный анализ показал, что присутствие 4% ФК (водно-спиртового раствора) в среде роста почти в 7 раз снижает частоту спонтанного появления устойчивых к канаванину клонов дрожжевых клеток, возникающих вследствие ошибок процесса рекомбинации во время их вегетативного роста (см. таблицу 1).

При сравнении воздействия гептронга в аналогичной тест-системе уровень спонтанного мутагенеза клеток дрожжей падал лишь в 2 раза.

В то же время для тест-системы от красного к белому (прямые мутации ADE4-ADE8) спонтанных мутаций в присутствии ФК в виде сухого экстракта не найдено при просмотре более 10⁸ клеток, а в присутствии гептронга в данной тест-системе уровень спонтанных мутаций уменьшался в 13,5 раз.

Исследования выявили, что присутствие 4% ФК (водно-спиртового раствора) в среде роста в 3,5 раза уменьшает частоту индукции прямых мутаций (см. таблицу 1) под действием ультрафиолетового излучения в дозе, соответствующей 5% выживаемости.

Соответствующее изучение сухого экстракта ФК ингибировало индуцированный мутагенез клеток дрожжей почти в 6,5 раз.

Сопоставление индукции прямых адениновых мутаций, регистрируемых в той же тест-системе («от красных к белым») в среде с гептронгом под действием УФ-излучения, показало ее уменьшение только в 1,6 раз.

Таким образом, заявленная ФК проявила существенное повышение степени антимутагенности (практически в 4 раза) по сравнению с прототипом как при спонтанном, так при индуцированном мутагенезе.

Оценка антимутагенного действия ФК (как водно-спиртового, так и сухого экстракта) на тест-штамм 2LGM-3031 с нарушенными системами репарации ДНК позволяет предположить, что этот эффект связан с репарацией ошибочно спаренных оснований, возникающих как предмутационные промежуточные звенья в рекомбинационной ветви пострепликативной репарации.

Эффективность и полная безвредность предлагаемой ФК подтверждена в клинических условиях на добровольцах в группах риска (курящие люди, перенесшие инфекционные заболевания, хирургические операции и пр.).

Заявленные свойства ФК обусловлены качественным и количественным составом входящих в нее веществ. Подобранная ФК по качественному и количественному составу превышает эффект суммы отдельных веществ-компонентов, входящих в композицию, т.е. обладает синергическим эффектом. Изменения количественных соотношений ингредиентов композиции в любую сторону приводят к ухудшению заявленных свойств ФК.

Предложенная фармацевтическая композиция (ФК), выполненная на основе активных веществ, выделенных из экстрактов растений, в том числе спиртового, удобна в получении, проста в применении, хранении и имеет невысокую себестоимость.

Кроме того, были проведены исследования специфической противолучевой активности заявленных двух вариантов ФК (далее ФК-1 и ФК-2) для выявления их антимутагенного воздействия на живой организм.

Изучение специфической противолучевой активности ФК-1 и ФК-2 проводили на мелких лабораторных животных - мышах, гибридах F₁ (CBAxC₅₇ B1), самцах массой 18-20 г при различных условиях применения ФК-1 и ФК-2 и видах облучений: остром и пролонгированном.

Облучение опытных животных проводили одинаковыми рабочими дозами с контрольными, а именно:

- при остром облучении доза облучения составила 750 рад (лучевое воздействие проводили на установке ИГУР (¹³⁷Cs) с мощностью доз 2,05 рад/мин; выбор дозы при остром облучении был сделан на основе проведенных ранее исследований, которые показали, что при дозе 750 рад выживает через 45 суток до 50% облученных животных (мышей);

- при пролонгированном облучении доза облучения составила дозу 1100 рад (лучевое воздействие проводили на установке ГУБ-1 (¹³⁷Cs) с мощностью дозы 1 рад/мин; выбор дозы при пролонгированном облучении был сделан на основе проведенных ранее исследований, которые показали, что при дозе 1100 рад выживает до 47,9% облученных мышей).

Условия применения ФК-1 и ФК-2 и результаты по острому и пролонгированному облучениям мышей представлены в таблицах 2 и 3 соответственно.

Профилактически ФК-1 и ФК-2 применяли ежедневно в течение 2-х недель до облучения (группы 1.1 и 1.2 мышей, таблицы 2 и 3), для изучения защитно-лечебного действия ФК-1 и ФК-2 применяли ежедневно в течение 2-х недель до облучения и 2-х недель после облучения (группы 2.1 и 2.2 мышей, таблицы 2 и 3), а также для изучения лечебного действия ФК-1 и ФК-2 применяли ежедневно в течение 2-х недель после облучения (группы 3.1 и 3.2 мышей, таблицы 2 и 3).

Для определения специфической противолучевой активности ФК-1 мыши опытных групп получали перорально в виде его 15%-ного раствора в питьевой воде исходя из оптимальной дозы, выявленной ранее. (Предшествующие исследования показали, что использование 5%-ного раствора этанола в питьевой воде в качестве стабилизатора и растворителя не оказывает влияния на радиозащитные свойства препарата, так как применение его до 10%-ной концентрации неактивно в противолучевом отношении.)

Для определения специфической противолучевой активности ФК-2 мыши опытных групп получали его перорально в виде 1%-ного водного раствора (питьевая вода) исходя из оптимальной дозы, выявленной ранее.

Контролем ко всем опытным группам служила группа 4 только облученных животных. Для контроля эффективности приема ФК-1 дополнительно служили три группы 5, 6 и 7 животных, которым вводили только 5%-ный раствор этанола в питьевой воде соответственно до, до и после, а также только после облучения.

В течение исследований оценивали общее клиническое состояние мышей, их двигательную активность, состояние шерстяного покрова, аппетит, количество выпитой жидкости, динамику веса, выживаемость, среднюю продолжительность жизни. Наблюдения вели 2 недели до и 30 суток после облучения.

В начале исследований было проведено изучение переносимости и возможных клинических проявлений действия ФК-1 и ФК-2 на дополнительных группах интактных мышей в дозах, превышающих терапевтическую приблизительно в 10 раз. В результате никаких побочных реакций как при приеме ФК-1, так при приеме ФК-2 не было отмечено: все животные по внешнему виду и поведению не отличались от нормы.

Как видно из таблицы 2, при остром облучении наибольшая эффективность как ФК-1, так ФК-2 оказалась при их применении до, а также до и после облучения. Лучшая выживаемость наблюдалась при применении ФК-2. При введении как ФК-1, так ФК-2 после облучения животных выживало сравнимо с выживанием контрольных мышей, получавших 5%-ный раствор этанола в разных вариантах.

Аналогичные эффекты были получены и при пролонгированном облучении. Из таблицы 3 следует, что также наибольшая эффективность применения как ФК-1, так ФК-2 оказалась до, а также до и после облучения. Несколько ниже - при лечебном эффекте (группы 3.1п и 3.2п).

Число выживших при пролонгированном облучении (см. таблицу 3) превысило число выживших при остром облучении (см. таблицу 2) во всех исследуемых группах мышей.

Анализ средней продолжительности жизни (далее СПЖ) мышей при обоих видах облучения, получавших ФК-1 до, до и после облучения, а также получавших ФК-2 до, до и после облучения, показал, что наблюдалась тенденция к повышению СПЖ над контрольными группами мышей, получающими только облучение.

Наблюдение за клинической картиной лучевого поражения показало, что во все сроки после облучения животные, получавшие как ФК-1, так ФК-2 во всех вариантах, внешне выглядели лучше получавших 5%-ный раствор этанола в тех же условиях применения: были более активными, упитанными, с блестящей шерстью, хорошо ели. Особенно заметна разница была в сравнении с животными контрольных групп 4о и 4п. Динамика веса животных в условиях острого и пролонгированного облучений свидетельствует о степени тяжести лучевого поражения у мышей. У мышей, принимающих как ФК-1, так и ФК-2 профилактически до острого облучения, вес тела снижался незначительно и только в первую неделю, но быстро восстанавливался и к концу наблюдения превышал исходный вес на ~115%. При использовании как ФК-1, так и ФК-2 как до, так и после облучения вес не снижался, а к концу эксперимента вес составлял ~125% к исходному. В то же время при использовании как ФК-1, так и ФК-2 после облучения падение веса было более значительным и до конца опытов не было отмечено его восстановления. В остальных группах вес к 30 суткам так и не достигал исходного уровня. В условиях пролонгированного облучения резкое снижение веса животных, не восстановившегося к 30 суткам, было отмечено только в контрольных облученных группах 4о и 4п мышей. Во всех остальных группах мышей, как получавших ФК-1 или ФК-2, так и 5%-ный раствор этанола, снижение веса было незначительным, а восстанавливался он до исходных цифр через 8-15 суток и к концу опытов превышал на ~115%. Самое большое превышение веса над исходным (125%-130%) наблюдалось в группе мышей при использовании ФК-1 и ФК-2 до и после лучевого воздействия.

Выводы. Результаты проведенных экспериментов на мелких животных (мыши) при остром и пролонгированном облучении при применении в питании ФК-1 и ФК-2 позволили выявить повышение выживаемости, продолжительности и качества жизни экспериментальных мышей. Отмеченное может служить доказательством антимутагенного действия вариантов ФК (ФК-1 и ФК-2). Максимальная эффективность наблюдается при использовании в профилактическом варианте. Предложенная ФК как в водно-спиртовом варианте, так и в сухой форме не обладает побочными действиями и улучшает общее состояние как после, так и до облучения.

Фармацевтическая композиция, выполненная как в жидком (водно-спиртовом), так и сухом виде, может быть использована в клинической практике для профилактики и лечения онкологических больных, возрастных патологий. ФК может применяться в медицине, в том числе фармакологии.

ТАБЛИЦА 1
Сравнение заявленной ФК (ФК-1 в форме водно-спиртового и ФК-2 в форме сухого экстракта) и ближайшего аналога (гептронга) по снижению уровня спонтанного и индуцированного мутагенеза в клетках дрожжей-сахаромицетов
Препарат	Тестируемая мутация Обработка	Обработка	Частота спонтанных мутаций, возникающих в результате ошибок работы систем репарации	Частота мутаций, индуцированных УФ-светом при выживаемости 5%
1	2	3	4	5
ГЕПТРОНГ	CanS-CanR	без Г	(4,2±0,2)×10-6
	с Г	(2,1±0,2)×10-6
	ADE4-ADE8	без Г	(5,4±1,2)×10-6	(10,06±2,09)×10-3
с Г	(0,4±0,1)×10-6	(6,44±0,83)×10-3
ФК-1 (водно-спиртовый экстракт)	CanS-CanR	без ФК-1	(7,7±3,8)×10-7
	с ФК-1	(1,2±0,2)×10-7
	ADE4-ADE8	без ФК-1		(2,6±0,9)×10-3
с ФК-1	(0,7±0,2)×10-3
ФК-2 (сухой экстракт)	ADE4-ADE8	без ФК-2	(6,4±2,1)×10-6	2,6±0,9×10-3
с ФК-2	≤5×10-8	(0,4±0,3)×10-3

ТАБЛИЦА 2
Радиозащитная эффективность ФК-1 и ФК-2 в опытах на мышах в условиях острого (750 рад) облучения
№ группы мышей	Условия опытов	Число опытов	Количество мышей	Число выживших	% выживших	СПЖ (сутки)	Вид облучения
1.1о	ФК1+О	2	15	10	66,67±0,1	22,0±0,8	Острое 750 рад
1.2о	ФК2+О	2	15	11	73,33±0,1	26,3±0,8
2.1о	ФК1+О+ФК1	2	15	9	60,0±0,1	23,0±0,7
2.2о	ФК2+О+ФК2	2	15	11	73,33±0,1	25,4±0,7
3.1о	О+ФК1	2	15	4	26,66±1,9	13,6±1,2
3.2о	О+ФК2	2	15	3	20,0±1,9	15,4±1,2
Контроль
4о	О	3	29	7	24,13±2,1	10,6±0,8
5о	S+O	2	15	4	26,66±3,3	14,0±1,2
6о	S+O+S	2	15	5	33,33±1,7	14,6±1,0
7о	O+S	2	15	3	20,0±3,9	12,1±0,8
где О - облучение, S - 5%-ный раствор этанола.

ТАБЛИЦА 3
Радиозащитная эффективность ФК1 и ФК-2 в опытах на мышах в условиях пролонгированного (1100 рад) облучения
№ группы мышей	Условия опытов	Число опытов	Количество мышей	Число выживших	% выживших	СПЖ (сутки)	Вид облучения
1.1п	ФК1+О	2	15	11	73,33±2,3	26,4±1,2	Пролонги- рованное 1100 рад
1.2п	ФК2+О	12	80,00±2,3	28,3±1,2
2.1п	ФК1+О+ФК1	2	15	12	80,00±0,4	23,0±0,5
2.2п	ФК2+О+ФК2	13	86,66±0,4	29,8±0,5
3.1п	О+ФК1	2	15	8	53,33±1,4	18,5±0,3
3.2п	О+ФК2	8	53,33±1,4	17,9±0,3
Контроль
4п	О	2	30	11	36,66±3,4	11,9±0,7
5п	S+O	2	15	10	66,66±2,5	20,2±0,5
6п	S+O+S	2	15	10	66,6±3,4	21,6±0,5
7п	O+S	2	15	7	46,66±1,5	15,2±0,8
где О - облучение, S - 5%-ный раствор этанола.

1. Фармацевтическая композиция, проявляющая антимутагенное действие, характеризующаяся тем, что она представляет собой 33%-ный раствор этанола, содержащий апигенин, арбутин, гиперозид, глицирризиновую кислоту, кверцетин, лютеолин, нарингенин, аланин, аспарагиновую кислоту, аргинин, глютаминовую кислоту, пролин, тирозин, гинзенозид Rb1, гинзенозид Rb2, гинзенозид Rc, гинзенозид Rd, гинзенозид Re, гинзенозид Rq1, аралозид A, аралозид B, аралозид C, элеутерозид A, элеутерозид B, элеутерозид C, элеутерозид E, салидрозид, розавин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин при следующем содержании компонентов, мг/л:

апигенин	700-800
арбутин	600-700
гиперозид	800-900
глицирризиновая кислота	600-700
кверцетин	700-800
лютеолин	500-600
нарингенин	500-600
аланин	100-200
аспарагиновая кислота	100-150
аргинин	100-200
глутаминовая кислота	100-200
пролин	200-300
тирозин	500-600
гинзенозид Rb1	300-400
гинзенозид Rb2	400-500
гинзенозид Rc	200-300
гинзенозид Rd	200-300
гинзенозид Re	150-250
гинзенозид Rq1	250-350
аралозид А	250-350
аралозид В	150-200
аралозид С	200-300
элеутерозид А	300-400
элеутерозид В	400-500
элеутерозид С	200-300
элеутерозид Е	300-400
салидрозид	400-500
розавин	200-300
розиридин	200-300
родионин	100-200
схизандрин	200-300
схизантерин	100-200
33%-ный раствор этанола	остальное

2. Фармацевтическая композиция, проявляющая антимутагенное действие, характеризующаяся тем, что она представляет собой смесь сухих веществ, содержащая апигенин, арбутин, гиперозид, глицирризиновую кислоту, кверцетин, лютеолин, нарингенин, аланин, аспарагиновую кислоту, аргинин, глютаминовую кислоту, пролин, тирозин, гинзенозид Rb1, гинзенозид Rb2, гинзенозид Rc, гинзенозид Rd, гинзенозид Re, гинзенозид Rq1, аралозид А, аралозид В, аралозид С, элеутерозид А, элеутерозид В, элеутерозид С, элеутерозид Е, салидрозид, розавин, розиридин, родионин, схизандрин, схизантерин при следующем содержании компонентов, мг:

апигенин	700-800
арбутин	600-700
гиперозид	800-900
глицирризиновая кислота	600-700
кверцетин	700-800
лютеолин	500-600
нарингенин	500-600
аланин	100-200
аспарагиновая кислота	100-150
аргинин	100-200
глутаминовая кислота	100-200
пролин	200-300
тирозин	500-600
гинзенозид Rb1	300-400
гинзенозид Rb2	400-500
гинзенозид Rc	200-300
гинзенозид Rd	200-300
гинзенозид Re	150-250
гинзенозид Rq1	250-350
аралозид А	250-350
аралозид В	150-200
аралозид С	200-300
элеутерозид А	300-400
элеутерозид В	400-500
элеутерозид С	200-300
элеутерозид Е	300-400
салидрозид	400-500
розавин	200-300
розиридин	200-300
родионин	100-200
схизандрин	200-300
схизантерин	100-200