Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты


 


Владельцы патента RU 2477278:

Савельев Евгений Александрович (RU)

Заявленный способ относится к получению гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (артикаина), который осуществляется взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином, переводом полученного в результате реакции продукта в водный раствор в форме гидрохлорида, из которого гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты выделяют введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в реакционной массе от 10,0 до 15,0%. Технический результат - разработан способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты с высоким выходом и чистотой. Полученный продукт является местным анестетиком, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике. 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к способу получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, соответствующего формуле

Гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, известный как артикаин или ультракаин, является одним из лучших местных анестетиков, нашедшим широкое применение в стоматологии и хирургической практике.

Известен способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты (US 3855243, C07d 63/16, 63/12 от 17.12.1974 г). Способ состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, который затем подвергается взаимодействию с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта из реакционной массы в US 3855243 осуществляется путем отгонки растворителя, отделения метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме масла и последующего перевода его в форму гидрохлорида в неводной среде. Следует отметить, что вариант получения гидрохлорида целевого продукта, предложенный в US 3855243, осаждением продукта в форме основания хлористым водородом в среде метанола не может быть реализован из-за высокой растворимости гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в среде метанола.

Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой по RU 2184730, C07D 33/36 от 16.05.2001 г. Способ по RU 2184730 так же, как и способ по US 3855243, состоит в ацилировании 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена 2-хлорпропионилхлоридом с получением 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с последующим взаимодействием с н-пропиламином с образованием метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты. Выделение целевого продукта в способе по RU 2184730 осуществляют отгонкой растворителя из реакционной массы, растворением кубового остатка, содержащего метиловый эфир 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, в водном растворе соляной кислоты с последующим осаждением метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в форме основания щелочным агентом. Варианты перевода полученного основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в гидрохлорид в способе по RU 2184730 не приведены.

Существенными недостатками способа по RU 2184730 является невозможность выделения основания метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в виде кристаллического осадка. При использовании технических видов сырья (3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена, 2-хлорпропионилхлорида, н-пропиламина) из реакционной массы, полученной после синтеза целевого продукта, отгонки растворителя, разбавления кубового остатка водным раствором соляной кислоты, при действии щелочного агента выделяется маслянистая жидкость, содержащая целевой продукт в форме основания. Попытки получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из маслянистой жидкости общеизвестными способами связаны с необходимостью проведения многократных операций перекристаллизации и крайне низким выходом конечного продукта (не более 30% от теории в пересчете на 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен).

Целью настоящего изобретения является упрощение процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечение воспроизводимости технологического процесса в промышленных условиях.

Поставленная задача достигается проведением процесса получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонил-тиофена с н-пропиламином с последующим выделением целевого продукта из водного раствора введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в диапазоне от 10,0 до 15,0%.

Отличительными признаками заявляемого способа являются:

- проведение процесса кристаллизации в водной или водно-органической среде в присутствии хлорида или ацетата натрия,

- количество введенного в раствор хлорида натрия, необходимое для обеспечения концентрации вспомогательного электролита в образующемся растворе от 10,0 до 15,0%.

Совокупность перечисленных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе: процесс выделения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты из реакционной массы осуществляется без промежуточного выделения продукта в форме основания, гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты кристаллизуется из водно-солевого раствора в мягких условиях с практически количественным выходом.

Положительный результат в заявленном способе достигается за счет следующих выявленных в процессе разработки особенностей кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты:

- Равновесная растворимость гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты в водных растворах резко снижается при достижении концентрации хлорида натрия 10,0% и становится ничтожно малой при превышении концентрации NaCl 15%.

- Верхний предел концентрации хлорида натрия (15%), вводимого в водный раствор гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, обеспечивает возможность полного удаления электролита из выделившегося в осадок продукта в процессе его фильтрации и промывки. При превышении концентрации вводимого в раствор электролита величины 15% от объема раствора возможно загрязнение продукта хлоридом натрия.

Пример.

В 3-горлую колбу вместимостью 750 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 300 мл толуола и 170,2 г 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофена, содержащего 85% основного вещества (0,553 моль) и 81,8 г (1,38 моль) н-пропиламина. Содержимое колбы при перемешивании нагревают до 85-90°С и вводят 81,8 г н-пропиламина. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение 8-10 часов при включенном обратном холодильнике. После завершения реакции под вакуумом отгоняют 80-100 мл смеси н-пропиламина с толуолом до снижения концентрации н-пропиламина в реакционной массе до уровня следовой. Отгон возвращают на проведение последующей операции синтеза гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты, снижая соответственно количество загружаемого на операцию н-пропиламина и толуола.

Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, вводят в раствор 200 мл воды и при включенной мешалке при комнатной температуре по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту до достижения величины водородного показателя в одном слое 4,0-4,5 рН. После отстаивания разделяют слои. Органический слой повторно промывают 50 мл воды. В водный раствор общим объемом 470 мл вводят 4,0 г угля активированного и после перемешивания в течение 20-30 минут содержимое колбы отфильтровывают на воронке Бюхнера.

В полученный фильтрат при температуре 10-15°С из капельной воронки в течение 45-60 минут вносят 26% раствор хлорида натрия до достижения концентрации NaCl в растворе 10-15%. Для завершения кристаллизации гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты реакционную массу перемешивают в течение 1-2 часов.

Выделившийся в осадок гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают дважды по 25 мл охлажденной до 0-5°С дистиллированной водой. Промывные воды, содержащие целевой продукт, присоединяют к водному слою последующей операции получения артикаина.

Осадок высушивают под вакуумом до постоянного веса. Получают 127,0 г гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(n-пропиламино) пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты с содержанием основного вещества 99,5%, что составляет 71,2% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)] -2- карбоксиметилтиофен.

В последующих операциях с учетом возврата водных промывных вод от предыдущих операций получают 153,0 г целевого продукта (0,474 моль), что составляет 85,8% от теории в пересчете на 4-метил-3-[2-(н-пропиламино)]-2-карбоксиметилтиофен.

Способ получения гидрохлорида метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты взаимодействием 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с н-пропиламином с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы, отличающийся тем, что полученный в результате реакции продукт переводят в водный раствор в форме гидрохлорида, из которого гидрохлорид метилового эфира 4-метил-3-[2-(N-пропиламино)пропиониламино]тиофен-2-карбоновой кислоты выделяют введением в него хлорида натрия в количестве, обеспечивающем концентрацию последнего в реакционной массе от 10,0 до 15,0%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 3-(2-хлорпропионил)амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена ацилированием 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофена с 2-хлорпропионилхлоридом путем одновременного введения в реакционную смесь, содержащую 3-амино-4-метил-2-метоксикарбонилтиофен, 2-хлорпропионилхлорида и щелочного компонента с относительной скоростью, обеспечивающей поддержание водородного показателя среды в водной фазе в интервале 4,0-8,0 рН.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли: где R1 представляет собой водород; R2 представляет собой фенил, бензотиенил, бензофуранил или группу -СН2СН2-фенил; где R2 возможно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Сl, Br, I, -CN, -NO2, -OR8 , C1-С6алкила и -N(R9)2 ; R4 представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CF 3, -ОН, -OR8 и С1-С6алкила; каждый R8 независимо выбран из С1-С 6алкила; и каждый R9 независимо выбран из Н и С1-С6алкила.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где А представляет собой присоединенную через атом углерода 5-членную гетероциклическую группу, выбранную из тиофенила, фуранила, пиразолила и пирролила, которая может быть замещена от одной до трех Ra - группами; Т представляет собой О, S; В является таким, как показано в формуле изобретения; Z1 представляет собой незамещенный циклопропил; Z2 представляет собой атом водорода, С1-С8алкил или С 1-С8алкоксикарбонил; Z3 независимо представляют собой атом водорода.

Изобретение относится к соединениям формул (1) и (2), где R1 представляет собой Н или алкил из 1-6 атомов углерода, R2 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или группы R1 и R2 вместе с атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное 5, 6 или 7-членное кольцо, которое возможно включает один или два гетероатома, независимо выбранных из N, О или S, причем указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно замещено одной или двумя группами ОН или галогеногруппами, и указанное 5, 6 или 7-членное кольцо возможно конденсировано с ароматическим или неароматическим 5 или 6-членным кольцом; R3 независимо выбран из Н, алкила из 1-20 атомов углерода, циклоалкила из 3-6 атомов углерода, фенила или фенил-алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, фенил(гидрокси)алкила, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, причем указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода, или R3 представляет собой CO-R 7 или CO-O-R7, где R7 представляет собой Н, алкил из 1-20 атомов углерода, необязательно замещенный группой NH2 или NH-СОалкильной группой, где алкильная группа имеет 1-6 атомов углерода, фенил или фенил-алкил, где алкильная группировка имеет 1-4 атома углерода, при этом указанные фенильные группы возможно замещены 1-3 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой Н, алкил из 1-6 атомов углерода или CO-R8, где R 8 представляет собой алкил из 1-6 атомов углерода; волнистые линии обозначают связи с атомами углерода, имеющими R или S конфигурацию;пунктирные линии обозначают связь или отсутствие связи при условии, что кольцо, содержащее пунктирные линии, является ароматическим; m, n и q представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1, 2 или 3, при условии, что сумма m, n и q составляет 2 или 3; s представляет собой нуль (0) или, когда X представляет собой N, то s представляет собой нуль (0) или 1; W, X и Y независимо представляют собой СН, CR5, CR6 или гетероатом, независимо выбранный из N, О и S, и R5 и R6 независимо выбраны из Н, галогена, алкила из 1-6 атомов углерода, замещенного галогеном алкила из 1-6 атомов углерода, алкокси из 1-6 атомов углерода и тиокси из 1-3 атомов углерода, фенила, или R5 и R6 вместе с атомами, к которым они присоединены, вместе образуют карбоциклическое кольцо, которое имеет 6 атомов в кольце, или гетероциклическое кольцо, которое имеет 5 или 6 атомов в кольце и 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; при этом указанное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, совместно образованное R5 и R6, возможно замещено 1-6 группами R9, где R9 является галогеном, и которые обладают обезболивающим, и в некоторых случаях, иммуностимулирующим действием.7 н.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (II-А), или к его фармацевтически приемлемой соли: [в которой символы имеют следующие значения: R 10-R12: одинаковые или различные, обозначают, каждый, галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, -OR 0, -O-галоген-низший алкил или -CN, R13: R 0, галоген, галоген-низший алкил, -OR0, -O-галоген-низший алкил или -CN, кольцо В: бензольное кольцо или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из О, S и N, R 14: R0, галоген или -OR0, R0 : одинаковые или различные, обозначают, каждый, Н или низший алкил, Y1: простая связь, низший алкилен, низший алкенилен или -O-низший алкилен-, и Z1: -CO2R 0 или -СO-NH-SO2-низший алкил].

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным веществам класса 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот

Изобретение относится к соединениям общей Формулы III и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой (C1-С6)алкил-O-, фенил-(С1 -С6)алкил-O-; арил, выбранный из фенила, нафтила, и , который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; или гетероарил, имеющий четыре или пять атомов углерода и один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, который возможно замещен 1-3 заместителями, указанными в формуле изобретения; В представляет собой фенил, возможно замещенный 1-3 заместителями, где заместители выбраны из (С1-С 6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, (С 1-С6)алкил-О-, гидрокси, амино и галогено; и R1 и R2 независимо представляют собой (С 1-С6)алкил, фенил-(С1-С6 )алкил-, гидрокси-(С1-С6)алкил, (С 3-С7)циклоалкил, (С2-С6 )алкенил или (С2-С6)алкинил; при условии, что R1 отличается от R2; где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R 1 и R2, преимущественно является R-конфигурация

Изобретение относится к производным карбоксамида, выбранным из: Ν-(аминосульфонил)-2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]метил}-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(3,5-диметокси-4-метилбензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-Ν-[(этиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-{[(4-этил-3,5-диметоксибензоил)(3-фенилпропил)амино]-метил}-5-метил-N-[(метиламино)сульфонил]-1,3-тиазол-4-карбоксамида, 2-({[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил](3-фенилпропил)-амино}метил)-Ν-(диметилсульфамоил)-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида, Ν-(диметилсульфамоил)-2-[({[1-(5-метоксипиридин-2-ил)-циклопропил]карбонил}[3-(5-метил-2-фурил)пропил]амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида и Ν-(диметилсульфамоил)-2-[([3-(3-фторфенил)пропил]{[1-(5-метоксипиридин-2-ил)циклопропил]карбонил}амино)метил]-5-метил-1,3-тиазол-4-карбоксамида. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, применению указанных соединений и к способу предотвращения и/или лечения заболеваний. Технический результат - производные карбоксамида, обладающие антагонистической активностью в отношении ЛФК рецептора. 12 н. и 1 з.п. ф-лы, 138 табл., 117 пр.

Изобретение относится к соединению общей структурной формулы I, которое может быть использовано для предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией. В формуле (I) R обозначает 5-10-членный моно- или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из О, N и S, который может быть необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R7; или R обозначает 5-10-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, или 5-10-членный гетероциклоалкенил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из О, N и S, где указанный 5-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероциклоалкенил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R8; или R обозначает X; R7 представляет галоген; или R7 представляет (C1-C4) алкил, (С2-С4) алкенил, (С3) циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N, С6-арил, С6-арил (C1-C4) алкил, 6-членный гетероциклоалкил (C1-C4) алкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, или (С3) циклоалкил (С1-С4) алкил, где указанные (C1-С4) алкил или С6-арил необязательно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из R9; или R7 представляет -ORa; Ra представляет (C1-C4) алкил; Rc представляет (C1-C4) алкил; X представляет -NR11R12, Rf представляет (C1-C4) алкил. Значения радикалов R8-R13, Rd приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, и к способу предотвращения, лечения, облегчения течения или профилактики физиологических расстройств или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, реагирующих на стимуляцию окислительного выброса нейтрофилов, на стимуляцию высвобождения IL-8 из кератиноцитов и на индукцию некроза. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 753 пр.
Наверх