Способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты формулы (I) и промежуточным соединениям (XII), (XIII) и (XIV). Предложенный способ заключается во взаимодействии сульфоната формулы (XII), где R2 означает метил, трифторметил, фенил или толил, с 3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5 -тетраметил [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)фенил] мочевиной формулы (IIIb) или с соответствующей бороновой кислотой формулы (IIIa). Технический результат заключается в упрощении синтеза за счет сокращения стадий. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 пр., 2 ил.

 

Настоящее изобретение относится к новому способу синтеза (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты формулы (I),

через промежуточный продукт реакции общей формулы (XII),

(Z)-3-[2-Бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловая кислота формулы (I) является модулятором рецепторов PPARs (рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом) (англ. Peroxisome proliferating activated receptors).

Синтез соединения формулы (I) описан 8 стадиями в международной заявке WO2007/049158, представленной на фиг.1:

Стадия 1: 3-гидроксибензойную кислоту йодируют в присутствии йодида натрия и гипохлорита натрия, получая 4-йодо-3-гидроксибензойную кислоту (VI).

Стадия 2: 4-йодо-3-гидроксибензойную кислоту (VI) подвергают этерификации метанолом в присутствии серной кислоты для получения метил 3-гидрокси-4-йодобензоата (VII).

Стадия 3: Взаимодействие метил 3-гидрокси-4-йодобензоата (VII) с бутилйодидом в присутствии карбоната калия позволяет получить метил 3-бутокси-4-йодобензоат (VIII).

Стадия 4: Соединение (VIII) далее восстанавливают боргидридом лития для получения (3-бутокси-4-йодофенил)метанола (IX).

Стадия 5: Окисление (3-бутокси-4-йодофенил)метанола (IX) диоксидом марганца позволяет получить 3-бутокси-4-йодобензальдегид (Х).

Стадия 6: Реакция Виттига между 3-бутокси-4-йодобензальдегидом (Х) и (диэтоксифосфорил)метоксиметилацетатом (XI) в присутствии гидрида натрия позволяет получить смесь метил (Z)-3-(3-бутокси-4-йодофенил)-2-метоксиакрилата (II) и метил (Е)-3-(3-бутокси-4-йодофенил)-2-метоксиакрилата (II') в соотношении 60/40. Чистый метил (Z)-3-(3-бутокси-4-йодофенил)-2-метоксиакрилат (II) получают после хроматографии на колонке с силикагелем.

Стадия 7: Реакция сочетания Сузуки, катализируемая палладием, проводилось между метил (Z)-3-(3-бутокси-4-йодофенил)2-метоксиакрилатом (II) и 3-(1-метил-3-пентилуреидо)фенилбороновой кислотой (III) для получения метил (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакрилата (IV)

Стадия 8: Омыление метил (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакрилата (IV) гидроксидом натрия позволяет получить (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловую кислоту (I).

Первым недостатком данного способа синтеза является использование длинной линейной последовательности реакций, состоящей из 8 стадий, между коммерческим соединением (V) и (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислотой (I). Линейный синтез всегда невыгоден при проведении его в промышленном масштабе, где предпочтителен конвергентный синтез, в частности, из-за стремления добиться большего выхода.

С другой стороны, использование диоксида марганца также является недостатком из-за промышленных отходов, выделяемых им.

Наконец, разделение двух изомеров (Z) и (Е) метил 3-(3-бутокси-4-йодофенил)-2-метоксиакрилата на стадии 6, при котором используется хроматография на колонке с силикагелем, трудно осуществлять в промышленном масштабе.

Кроме того, метил (Z)-3-(3-бутокси-4-йодофенил)-2-метоксиакрилат (II), промежуточный продукт в данном способе, представляет собой бесцветное масло, что может создавать проблемы разделения при осуществлении в промышленном масштабе.

Наконец очистка (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты (I) в вышеописанном способе синтеза делает необходимым осуществление трех хроматографических разделений на колонке с силикагелем.

Настоящее изобретение нацелено на решение вышеперечисленных проблем, и предоставляет упрощенный способ синтеза (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты формулы (I), содержащий меньше стадий, более экономичный и подходящий для применения в промышленном масштабе.

Действительно, новый способ синтеза (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты (I), объект настоящего изобретения, является конвергентным синтезом, содержащим максимум одну линейную последовательность из 4 стадий, как показано на фиг.2.

Данный новый способ позволяет также получить в 3 стадии (Z)-3-(-3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)2-метоксиакриловую кислоту формулы (XIIa) как промежуточный продукт реакции получения (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты (I).

Стадии способа по изобретению являются следующими:

Стадия 1 способа по изобретению:

На первой стадии в новом способе синтеза прибегают к реакции Виттига между (метоксиалкоксикарбонилметил)трифенилфосфонийгалогенидом (XVII) [полученным способом, описанным в Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556] и 3-бутокси-4-гидроксибензальдегидом (XV) [полученным сочетанием коммерческого 3-бром-4-гидроксибензальдегида (XVI) и бутаноатом щелочного металла, такого как натрий, например, в присутствии соли меди (I) или комплекса палладия в апротонном полярном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), например, при температуре, составляющей от 60°С до 150°С (в издании SVnth Commun 1990, 20, 2659 описаны подобные реакции)] в присутствии органического амина, такого как тетрагидрофуран (ТГФ), например, что позволяет получить алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат общей формулы (XIV), где R1 представляет собой алкильный радикал. Этот способ позволяет получить в основном изомер (Z) (>95%), благодаря чему, в отличие от способа синтеза, описанного в международной заявке WO2007/049158, можно полностью избавиться от операции разделения изомеров Z/Е на колонке с силикагелем.

Стадия 2 способа по изобретению:

Алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат (XIV) подвергают реакции с трифлик ангидридом, например, или мезилхлоридом, или бензолсульфонилхлоридом, или тозилхлоридом в присутствии органического основания, такого, например, как дихлорметан, для получения, соответственно, алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-фторметансульфонилоксифенил)акрилата (XIIIa), или алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-метансульфонилоксифенил)акрилата (XIIIb), или алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-фенилсульфонилоксифенил)акрилата (XIIIc), или алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-толилсульфонилоксифенил)акрилата (XIIId):

Стадия 3 способа по изобретению:

Омыление сложного эфира (XIII), например, алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)акрилата (XIIIa) основанием, таким как гидроксид лития, например, в растворителе, таком как ТГФ, например, в присутствии воды позволяет получить (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловую кислоту (XIIa).

Таким же образом омыление сложных эфиров XIIIb, XIIIc или XIIId приводит, соответственно, к кислотам (XIIb), (XIIc) или (XIId).

Стадия 4 способа по изобретению:

Стадия 4 способа, являющегося объектом настоящего изобретения, состоит в синтезе (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты (I) путем сочетания, предпочтительно катализируемого палладием или никелем, например, (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислоты (XIIa) с 3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-фенил]мочевиной.

или с соответствующей бороновой кислотой (IIIa)

Соединение (IIIb) может быть получено, в частности, как описано в международной заявке WO 2007/049158, а именно:

а- 1-(3-бромфенил)-3-гептил-1-метилмочевина.

Получают (3-бромфенил)1-метиламин следующим образом:

150 г (500 ммоль) трет-бутил (3-бромфенил)-N-метилкарбамата вносят в 600 мл дихлорметана и 383 мл (5 моль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, затем обрабатывают насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Получают 99 г (100%) (3-бромфенил)метиламина.

Затем:

3,2 мл (20 ммоль) гептилизоцианата добавляют к раствору 2,5 г (13 ммоль) (3-бромфенил)метиламина, полученного вышеуказанным способом, в 10 мл тетрагидрофурана в присутствии 2 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакцию останавливают путем добавления 2 мл воды, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают, затем осадок очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептан/этилацетат 70/30. Получают 3,4 г (77%) 1-(3-бромфенил)-3-гептил-1-метилмочевины в виде твердого вещества.

b- 3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевина:

4,0 г (15,5 ммоль) бис-пинакон диборана добавляют к смеси 3,4 г (10 ммоль) 1-(3-бромфенил)-3-гептил-1-метилмочевины, 3,0 г (31 ммоль) ацетата калия в присутствии 380 мг (0,5 ммоль) дифенилфосфино-ферроцена дихлорида палладия в 15 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 3 часов при 90°С. Реакцию останавливают путем добавления 50 мл воды, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают и сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают, затем остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептан/этилацетат 70/30. Получают 2,5 г (64%) 3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (IIIb) в виде масла.

Само соединение (IIIa) получают так, как описано в международной заявке WO2007/049158, а именно:

а- 1-(3-бромфенил)-3-гептил-1-метилмочевина.

Методика идентична описанной выше.

b- 3-(3-гептил-1-метилмочевина)фенилбороновая кислота.

Взаимодействием 113 г (345 ммоль) 1-(3-бромфенил)-3-гептил-1-метилмочевины в 1,1 л тетрагидрофурана, 127 мл (380 ммоль) раствора метиллития 1,6М в диэтиловом эфире, 530 мл (760 ммоль) раствора 1,7М трет-бутиллития в пентане и 97 мл (904 ммоль) триметилборана, получают 36 г (36%) 3-(3-гептил-1-уреидо)фенилбороновой кислоты (IIIa) в виде розового порошка после очистки сырого осадка хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептан/этилацетат 50/50 и перекристаллизации из смеси этилацетат/гептан.

Таким же образом реакция сочетания кислот (XIIb), (XIIc) или (XIId) (кислоты формулы (XII), в которых R2 представляет собой метил, фенил или толил) приводит к получению (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты формулы (I).

(Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловую кислоту формулы (I) очищают перекристаллизацией из диизопропилового эфира способом, используемом в промышленном масштабе.

Условия сочетания на данной последней стадии известны специалисту в данной области. В рамках настоящего изобретения специалист может использовать как обычные условия сочетания (см. A.Suzuki et al., SVnth. Commun. 1981, 11, 513 или Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997), так и оптимизированные условия (см., например, Littke, A.F. et al, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020-4028). Способ реализации, описанный ниже, включает в себя не ограниченный выбор условий.

Согласно настоящему изобретению под алкилом подразумевают насыщенную углеводородную цепь, линейную или разветвленную, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительно такой радикал выбирают из радикалов метил, этил, пропил, бутил, изо-пропил и трет-бутил.

Согласно настоящему изобретению под алкокси подразумевают атом кислорода, замещенный насыщенной углеводородной цепью, линейной или разветвленной, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.

Согласно настоящему изобретению под алкоксакарбонилом подразумевают карбонил, замещенный алкокси, значение которого определено ранее.

Согласно настоящему изобретению под галогеном подразумевают атом хлора, фтора, брома или йода.

Настоящее изобретение относится также к различным промежуточным продуктам реакции, используемым в способе по изобретению, а именно:

- сульфонаты общей формулы (XII), в которых R2 выбирают из метила, трифторметила, фенила и толила, представленные (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислотой (XIIa), (Z)-3-(3-бутокси-4-метансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислотой (XIIb), (Z)-3-(3-бутокси-4-фенилсульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислотой (XIIc) и (Z)-3-(3-бутокси-4-толилсульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислотой (XIId).

- сульфонаты общей формулы (XIII), в которых R1 означает алкил, а R2 означает метил, трифторметил, фенил или толил, представленные алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)акрилатом (XIIIa), алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-метансульфонилоксифенил)акрилатом (XIIIb), алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-фенилсульфонилоксифенил)акрилатом (XIIIc) и алкил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-толилсульфонилоксифенил)акрилатом (XIIId).

- алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат (XIVc), где R1 означает алкил:

Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения будут выявлены при знакомстве с методиками, приведенными ниже для иллюстрации и не имеющими ограничительный характер.

ПОЛУЧЕНИЕ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

3-бутокси-4-гидроксибензальдегид (XV)

2,16 г (93,9 ммоль) натрия растворяют в 15 мл н-бутанола при 110°С в течение 3 часов. Добавляют 20 мл диметилформамида при комнатной температуре, затем реакционную среду несколько раз дегазируют. Добавляют 3,4 г (34,1 ммоль) хлорида меди при комнатной температуре, затем реакционную среду перемешивают в течение 10 минут. Добавляют 6,2 г (31 ммоль) 3-бром-4-гидроксибензальдегида, затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 120°С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем реакцию останавливают путем добавления 50 мл раствора соляной кислоты 2М. Реакционную смесь экстрагируют 250 мл этилацетата. Растворители выпаривают, затем осадок фильтруют через слой силикагеля (2 см): элюент (гептан/этилацетат 8/2). После выпаривания растворителей получают 5,5 г оранжевого масла. Данное масло перекристаллизовывают из пентана. После фильтрации получают 4,8 г 3-бутокси-4-гидроксибензальдегида в виде твердого коричневого осадка.

Выход=80%.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 0,99 (т, J=8Гц, 3H, CH3); 1,52 (гекс, J=8 Гц, 2H, CH2); 1,85 (пент, J=8Гц, 2H, CH2); 4,14 (т, J=8 Гц, 2H, CH2); 6,24 (с, 1H, ArH); 7,05 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,42 (м, 2H, ArH+OH); 9,83 (с, 1H, CHO).

(Метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорид (XVII)

25 г (0,186 моль) метил-диметоксиацетата добавляют к 27 мл (0,215 моль) ацетилхлорида при комнатной температуре. Добавляют 0,1 г (0,2 моль%) дийода, затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 55°С. Избыток ацетилхлорида выпаривают в вакууме, затем осадок растворяют в 100 мл дихлорметана. Добавляют 49 г (0,204 моль) трифенилфосфина, далее реакционную смесь перемешивают при 37°С в течение 3 часов. Растворители выпаривают, затем осадок перекристаллизовывают из диизопропилового эфира. Получают 70 г (метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфонийхлорида.

Выход = 88%.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 3,61 (с, 3H, OCH3); 3,90 (с, 3H, OCH3); 7,66 (м, 6H, ArH); 7,77 (м, 3H, ArH); 8,01 (м, 6H, ArH); 8,71 (д, J=13 Гц, 1H, CH).

СТАДИИ СПОСОБА

СТАДИЯ 1: Алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат

4,0 г (20,6 ммоль) 3-бутокси-4-гидроксибензальдегида и 13,25 г (30,9 ммоль) (метоксиметоксикарбонилметил)трифенилфосфония хлорида суспендируют в 40 мл тетрагидрофурана. Добавляют 6 мл (42 ммоль) триэтиламина, затем реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при 40°С. Реакционную смесь фильтруют, затем выпаривают растворители. Добавляют 50 мл диэтилового эфира, смесь перемешивают в течение 10 минут при комнатной температуре, далее фильтруют. После выпаривания растворителей выделяют осадок из смеси гептан/этилацетат 8/2, затем фильтруют через слой силикагеля (2 см). После выпаривания растворителей получают 5,3 г метил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиацетата.

Выход = 92%.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 0,91 (т, J=8 Гц, 3H, CH3); 1,42 (гекс, J=8 Гц, 2H, CH2); 1,75 (пент, J=8Гц, 2H, CH2); 3,66 (с, 3H, OCH3); 3,78 (с, 3H, OCH3); 4,00 (т, J=8Гц, 2H, CH2); 5,79 (с, 1H, CH=); 6,84 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 6,88 (с, 1H, ArH); 7,13 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,39 (с, 1H, OH).

СТАДИЯ 2: Метил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)акрилат (XIIIa)

2,6 г (9,27 ммоль) метил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)2-метоксиакрилата растворяют в 25 мл дихлорметана, затем добавляют 2 мл триэтиламина. Медленно добавляют 1,67 мл трифлат-ангидрида (10,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 0°С. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, затем фильтруют через слой силикагеля (1 см), растворители выпаривают. Получают 3,57 г метил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)акрилата.

Выход = 93%.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 0,91 (т, J=7Гц, 3H, CH3); 1,46 (гекс, J=7 Гц, 2H, CH2); 1,76 (пент, J=7Гц, 2H, CH2); 3,73 (с, 3H, OCH3); 3,80 (с, 3H, OCH3); 4,00 (т, J=7Гц, 2H, CH2); 6,83 (с, 1H, CH=); 7,11 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,20 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,45 (с, 1H, ArH).

СТАДИЯ 3: (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловая кислота (XIIa)

1,53 г (36,3 ммоль) гидроксида лития добавляют в раствор 7,5 г (18,2 ммоль) метил (Z)-2-метокси-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)акрилата в 50 мл смеси 10/1 тетрагидрофуран/вода. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при 68°С. Реакционную смесь подкисляют раствором соляной кислоты 2N до рН=1. Реакционную смесь экстрагируют два раза 100 мл смеси гептан/этилацетат 1/2. Органические фазы собирают, затем сушат над сульфатом натрия. Растворители выпаривают, затем осадок выделяют из 30 мл пентана. Получают 4,7 г (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифефенил-2-метоксиакриловой кислоты в виде белого твердого вещества.

Выход = 63%.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 1,00 (т, J=7Гц, 3H, CH3); 1,56 (гекс, J=7 Гц, 2H, CH2); 1,86 (пент, J=7Гц, 2H, CH2); 3,86 (с, 3H, OCH3); 4,10 (т, J=7Гц, 2H, CH2); 7,07 (с, 1H, CH=); 7,23 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,33 (д, J=8 Гц, 1H, ArH); 7,56 (с, 1H, ArH).

СТАДИЯ 4: (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловая кислота (I)

870 мг (2,2 ммоль) (Z)-3-(3-бутокси-4-трифторметансульфонилоксифенил)-2-метоксиакриловой кислоты (XII), 981 мг (2,62 ммоль) (3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины (III) [полученной согласно международной заявке WO2007/049158], 14 мг (3 моль%) ацетата палладия и 46 мг (6 моль%) дициклогексилбифенилфосфина растворяют в 8 мл диетилформамида, добавляют 1,5 мл раствора 2М фосфата калия, и смесь дегазируют несколько раз. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при 90°С. Реакцию останавливают путем добавления раствора соляной кислоты 2М, затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают раствором хлорида натрия, затем сушат над Na2SO4. Растворители выпаривают, затем осадок выделяют из 10 мл смеси гептан/AcOEt 1/1. Фильтруют через слой силикагеля (1 см). Выпаривание растворителей. Осадок выпадает из пентана. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир/гептан. Получают 510 мг (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты в виде твердого вещества.

Выход = 47%.

Точка плавления = 99°С.

ЯМР 1Н (400 МГц, CDCl3): 0,85 (т, J=7Гц, 3H, CH3); 0,95 (т, J=7 Гц, 3H, CH3); 1,24 (м, J=8Гц, 2H, CH2); 1,42 (м, 4H, CH2); 1,78 (м, 2H, CH2); 3,18 (тд, J=7Гц, J=6Гц, 2H, NCH2); 3,33 (с, 3H, NCH3); 3,89 (с, 3H, OCH3); 4,05 (т J=7 Гц, 2H, OCH2); 4,46 (т, J=6 Гц, 1H, NH); 7,17 (с, 1H, =CH); 7,23 (д, J=8Гц, 1H, ArH); 7,35-7,54 (м, 6H, ArH).

1. Способ синтеза (Z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)-бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты формулы (I)

отличающийся тем, что сульфонат общей формулы (XII)

где R2 означает метил, трифторметил, фенил или толил, подвергают взаимодействию с 3-гептил-1-метил-1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диокса боролан-2-ил)фенил]мочевиной формулы (IIIb)

или с соответствующей бороновой кислотой формулы (IIIa)

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии палладиевого или никелевого катализатора.

3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что сульфонат общей формулы (XII)

получают омылением сложного эфира общей формулы (XIII)

где R1 означает алкил.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что сложный эфир общей формулы (XIII)

получают взаимодействием алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилата общей формулы (XIV)

с соединением, выбранным из трифлик ангидрида, мезилхлорида, бензолсульфонилхлорида и тозилхлорида.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат общей формулы (XIV)

получают по реакции Виттига взаимодействием 3-бутокси-4-гидроксибензальдегида формулы (XV)

с (метоксиалкоксикарбонилметил)-трифенилфосфоний галогенидом формулы (XVII)

6. Соединение общей формулы (XII)

где R2 означает метил, трифторметил, фенил или толил.

7. Соединение общей формулы (XIII)

где R1 означает С1-4алкил и R2 означает метил, трифторметил, фенил или толил.

8. Соединение алкил (Z)-3-(3-бутокси-4-гидроксифенил)-2-метоксиакрилат общей формулы (XIV)

где R1 означает С1-4алкил.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным замещенной мочевины формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ретиноидной активностью, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе.

Изобретение относится к новым производным мочевины общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где А представляет собой -СН- или атом азота, R1 представляет собой С3-10 алкил, С3-10циклоалкил, С3-10циклоалкил-С 1-10алкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил-С1-10алкил, фенил, фенил-С1-10алкил, 5-10-членный гетероарил или 5-10-членный гетероарил-С1-10алкил и др.; R2 представляет собой водород, С1-6 алкил, С0-2алкил-С3-10 циклоалкил, С0-2алкил-фенил, С 3-10циклоалкил-С0-2алкил или фенил-С 0-2алкил; R5 представляет собой C1-6 алкил, С3-10циклоалкил, 6-членный азотсодержащий гетероциклил и др.; L1 представляет собой -S-, -S(О)-, -S(O)2, -С(O)-, -N(Rc)-, -CH2- и др.; L2 представляет собой ковалентную связь, -О-, -С(O)-, -ОС(O)-, -N(Rc)- и др.; W представляет собой О или S; Z представляет собой -C(O)ORd; Rc, Rd и Re представляют собой водород или алкил; Rb представляет собой -ORe, -NO 2, галоген, -CN, -CF3, C 1-6алкил; р представляет собой целое число от 0 до 4.

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Изобретение относится к области медицины и касается способа подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой RAF, путем введения производных замещенной мочевины формулы I, гетероциклических производных мочевины формулы I и фармацевтической композиции, включающей производные мочевины формулы I.

Изобретение относится к алкилзамещенным циклическим аминам формулы I, где Х и Y находятся в положении 5, 6 или 7, где i) n = 1, Х представляет (СН2)mCONR4R5, (CH2)mNR4CONR5, (CH2)mNHSO2R3, (где m = 0 или 1, за исключением того, что когда m = 0, то Y не может быть водородом и Y представляет водород или OR6; ii) n = 0 или 1, тогда Х и Y находятся в 0-положении относительно друг друга и вместе образуют: а) -С(О)NR10C(O)-, b) -C(O)NR4(CH2)xNR10C(O)- (где х = 0 или 1); с) -СН2NR10C(O)-; d) -(CH2)NR10C(O)-, e) -CH2C(O)NR10, g) -N(R3)-C(O)-O-, j) -CH2N(R8)CH2-; (iii) n = 0 и Y представляет OR9, тогда Х представляет (CH2)mCONR4R5, (CH2)mNHCOR3 (где m = 0 или 1); R1 и R2 представляют, независимо, С1-С8-алкил, R3 представляет С1-С8-алкил, арил; R4 и R5 представляют, независимо, Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил или арил; R6 представляет С1-С8-алкил, R8 представляет С1-С8-алкил, SO2R4 (при условии, что R4 не является водородом); R10 представляет Н, С1-С8-алкил, С1-С6-алкиларил, арил, арил во всех перечисленных значениях представляет фенил, возможно замещенный метилом, нитро, хлором, фтором, бромом, амино, CN, карбоксамидо, ацетилом; или представляет тиофенил, изаксазолил, имидазолил.

Изобретение относится к новым производным 2- (иминометил) аминобензола общей формулы (I), где А означает: либо радикал, представленный в формуле изобретения, в котором R1 и R2 означают, независимо, атом водорода, группу ОН, линейный или разветвленный алкил или алкоксил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, R3 означает атом водорода, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или радикал -COR4, R4 означает линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, либо радикалы, представленные в формуле изобретения, R5 означает атом водорода, группу ОН или линейный или разветвленный алкил или алкоксил с 1-6 атомами углерода, В означает тиенил, Х означает -Z1-, -Z1-CO-, -Z1-NR3-CO, -СН=СН-СО- или простую связь, Y означает радикал, выбираемый из радикалов -Z2-Q, пиперазинил, гомопиперазинил, -NR3-CO-Z2-Q-, -NR3-O-Z2-, -O-Z2-Q-, в которых Q означает простую связь, -O-Z3 и -N(R3)-Z3-, Z1, Z2 и Z3 означают независимо простую связь или линейный или разветвленный алкилен с 1-6 атомами углерода, предпочтительно Z1, Z2 и Z3 означают -(СН2)m-, причем m - это целое число, равное от 0 до 6, R6 означает атом водорода или группу ОН, или их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к способу получения мочевиновой консистентной смазки, который осуществляют в устройстве, использующем экструдер и содержащем несколько реакционных зон, смонтированных в ряд и связанных по текучей среде.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I: или его соли, где: у представляет собой 0; R1 и R2 взяты вместе для образования 3-тетрагидрофуранового кольца; R9 представляет собой водород; R10 представляет собой 5-оксазолил; R11 представляет собой метокси-, этокси- или изопропоксигруппу; каждый V1 независимо выбирают из галогена, NO2, CN, OR 12, OC(O)R13, OC(O)R12, OC(O)OR 13, OC(O)OR12, OC(O)N(R13)2 , OP(O)(OR13)2, SR13, SR 12, S(O)R13, S(O)R12, SO2 R13, SO2R12, SO2N(R 13)2, SO2NR12R13 , SO3R13, C(O)R12, C(O)OR 12, C(O)R13, C(O)OR13, NC(O)C(O)R 13, NC(O)C(O)R12, NC(O)C(O)OR13, NC(O)C(O)N(R13)2, C(O)N(R13) 2, C(O)N(OR13)R13, C(O)N(OR13 )R12, C(NOR13)R13, C(NOR 13)R12, N(R13)2, NR 13C(O)R12, NR13C(O)R13 , NR13C(O)OR13, NR13C(O)OR 12, NR13C(O)N(R13)2, NR 13C(O)NR12R13, NR13SO 2R13, NR13SO2R12 , NR13SO2N(R13)2, NR13SO2NR12R13, N(OR 13)R13, N(OR13)R12, P(O)(OR 13)N(R13)2 и P(O)(OR13 )2; где каждый R12 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2, расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R12 , необязательно, содержит вплоть до 3 заместителей, выбранных из R11; где каждый R13 независимо выбирают из Н, (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила; и где каждый R13, необязательно, содержит заместитель, представляющий собой R14; где R14 представляет собой моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 4 гетероатомов, выбранных из N, О или S, и где CH2 , расположенный рядом с указанным N, О или S, может быть замещен посредством С(O); а каждый R14, необязательно, содержит вплоть до 2 заместителей, независимо выбранных из Н, (С1 -С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С4)неразветвленного или разветвленного алкенила, 1,2-метилендиокси-, 1,2-этилендиоксигруппы или (CH 2)n-Z; где Z выбирают из галогена, CN, NO 2, CF3, OCF3, ОН, S(С1 -С4)алкила, SO(С1-С4)алкила, SO2(С1-С4)алкила, NH2 , NH(C1-C4)-алкила, N((С1-С 4)алкила)2, СООН, С(O)O(С1-С 4)алкила или O(C1-C4)-алкила; и где любой атом углерода в любом R13, необязательно, заменен на О, S, SO, SO2, NH или N(C1-C4 )алкил; где указанный способ включает стадию приведения во взаимодействие соединения формулы II с соединением формулы III в полярном или неполярном апротонном, практически безводном растворителе или их смеси, и необязательно в приемлемом основании, выбранном из органического основания, неорганического основания или сочетания органического основания и неорганического основания; и при нагревании реакционной смеси приблизительно от 30°С до приблизительно 180°С в течение приблизительно от одного часа до приблизительно сорока восьми часов в практически инертной атмосфере: где: LG представляет собой - OR16; где R16 представляет собой -(С1-С6 )-неразветвленный или разветвленный алкил; -(С2-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или моноциклическую кольцевую систему, состоящую из 5-6 членов в каждом кольце, где указанная кольцевая система, необязательно, содержит вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из N, О или S, а каждый R16, необязательно, содержит вплоть до 5 заместителей, независимо выбранных из (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или (CH2)n-Z; n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; V1, y, Z, R 1, R2, R9, R10 и R 11 являются такими, как указано выше; и при условии, что R16 не является галогензамещенным (С2-С 3)-неразветвленным алкилом.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения индивидуальных (2-хлорэтил)нитрозоуреидопроизводных L-лизина. .

Изобретение относится к способам получения биурета и циануровой кислоты термическим разложением мочевины, заключающимся в том, что продукт термического разложения мочевины охлаждается для осаждения кристаллов, которые затем растворяются в водном растворе щелочи и охлаждаются для получения биурета высокой чистоты, а после нейтрализации кислотой фильтрованного маточного раствора осаждаются кристаллы циануровой кислоты с получением суспензии кристаллов циануровой кислоты, фильтруют и промывают суспензию кристаллов циануровой кислоты, выделяя кристаллы циануровой кислоты, а также к устройствам для их осуществления.

Изобретение относится к способу получения 1,1-1,6-гексаметилен-3,3,3 ,3 -тетракис(2-оксиэтил)-бисмочевины, которая может быть использована в медицине, заключающемуся во взаимодействии 1,6-гексаметилендиизоцианата с диэтаноламином в водной среде, причем диэтаноламин берут в количестве 1,001÷1,01 от стехиометрического и после проведения синтеза удаляют избыток диэтаноламина на катионообменной смоле, которую добавляют в реакционную смесь в количестве 5-10% от массы исходных компонентов при перемешивании до снижения рН реакционной смеси в интервале 7,0-7,2.

Изобретение относится к способам получения лекарственного вещества, а именно мета-хлордифенилметилмочевины, которая является оригинальным отечественным антиконвульсантом и рекомендована Фармкомитетом СССР к медицинскому применению в качестве противоэпилептического средства под названием галодиф [1] Задачей изобретения является увеличение выхода галодифа и упрощение способа его получения.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики гепатобилиарных дисфункций у детей, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха фенолом, формальдегидом, метанолом.

Способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты

Наверх