(1-гидрокси-4,5-диметил-1н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим, проявляющий антиаритмические свойства

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (1). Технический результат: получено новое соединение формулы (1), проявляющее антиаритмическую активность и обладающее низкой токсичностью. 2 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксиму формулы (I):

проявляющему антиаритмическую активность, что делает возможным использование этого соединения в медицине в качестве фармацевтического средства.

По данным ВОЗ, неблагоприятная демографическая ситуация в России напрямую связана с резко возросшей смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ): инфаркта миокарда, аритмии, артериальной гипертензии и т.д. Особую тревогу вызывает значительное повышение смертности от болезней сердца, связанных с аритмией в репродуктивном и трудоспособном возрасте. В связи с этим проблема разработки малотоксичных и высокоэффективных антиаритмических препаратов является актуальной для научной и практической медицины, тем более что в настоящее время отсутствуют препараты, удовлетворяющие обоим этим требованиям.

Амиодарон - известный антиаритмический препарат III класса [Д.А.Харкевич Фармакология, 2005, с.289-291]. В последние 15-20 лет показана высокая эффективность клинического применения амиодарона при лечении нарушений сердечного ритма [Шубик Ю.В., Чирейкин Л.В. Амиодарон в лечении жизнеопасных желудочковых аритмий // Вестник аритмологии. 1997. - №6. - С.79-84. Ahmad S. Amiodarone and heart (letter). // Тех. Heart Inst. J. 1995. - Vol.22, No. 12. - P.209], однако рядом авторов [Morales A.I., Barata J.D., Bruges M., Arevalo M.A., Gonzalez de Buitrago J.M., Palma P., Branco P., Perez-Barriocanal F. Acute renal toxic effect ofamiodarone in rats // Pharmacol. Toxicol. 2003. - Vol.92. - No.1. - P.39-42, Weissel M. Hyperthyroidism and heart // Wien. Klin.Wochenschr. 2001. - V.113. - No.5-6. - P.157-161.] установлено, что амиодарон уже в начале лечения у 20-30% больных может вызвать повышение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), а в 5-10% гипотиреоз или тиреотоксикоз. Своевременная диагностика функциональных нарушений щитовидной железы при длительном назначении амиодарона имеет большое значение для выбора правильной тактики при лечении аритмий этим препаратом [Рахматуллов Ф.К., Зиновьева Е.Г., Холошенко Л.А., Аникушкина И. В., Осипова В.В. Клинический случай амиодаронового тиреотоксикоза у больного с пароксизмами реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии // Вестник аритмологии. 2002. - №29. - С.56-59. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. M.: Гэотар медиа, 2003]. Следовательно, токсичность амиодарона мешает постоянно и без опасений использовать его при лечении аритмии.

Задачей изобретения является создание нового химического соединения, обладающего антиаритмической активностью при низкой токсичности.

Поставленная задача решается (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксимом формулы (I):

(1-Гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) получают взаимодействием доступного 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола (2) [С.А.Амитина, А.Я.Тихонов, И.А.Григорьев, Ю.В.Гатилов, Б.А.Селиванов. Химия гетероцикл. соединений, 2009, 868] с гидроксиламином.

Строение и состав исследуемого соединения подтверждаются спектральными характеристиками и данными элементного анализа. ИК спектр таблетки соединения (1) в KBr (концентрация - 0.25%) зарегистрирован на спектрометре Bruker Vector 22 FT-IR. Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker AC-300 с рабочей частотой 300.13, внутренний стандарт - остаточные протоны растворителя ДМСО-d6 - 2.50 м. д.

Имидазолы представляют собой важный класс гетероциклических соединений с широким спектром биологической активности и практической значимости [Г.С.Шаймарданова, Р.А.Камбург, Р.П.Евстигнеева, Н.В.Сергеева. Хим.-фарм. журнал, 1992, 26, №3, 31]. Однако в литературе данные о биологической активности производных 1-гидроксиимидазола ограничены [Г.В.Никитина, М.С.Певзнер. Химия гетероцикл. соединений, 1993, 147; L.М.Junker, J.Clardy, Antimicrob. Agents Chemother., 2007513582].

Изучение биологической активности показало, что оксим: (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) обладает антиаритмической активностью.

Для заявляемого соединения (1) была определена острая токсичность и антиаритмическая активность. Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах массой 18-22 г при пероральном введении в дозах от 200 мг/кг до 3000 мг/кг. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л: Государственное издательство медицинской литературы, 1963]. LD50 составила более 1500 мг/кг. По параметрам токсичности его можно отнести к 3 классу умеренно токсичных соединений.

Преимущества перед препаратом сравнения (аллапинин):

- низкая токсичность;

- больший терапевтический индекс;

- простой технологичный способ получения заявляемого соединения в одну стадию из доступного 2-бензоил-1-гидрокси-4,5-диметилимидазола.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (1-Гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1). К раствору 0.21 г (3 ммоля) гидрохлорида гидроксиламина в 5 мл метанола прибавляют при перемешивании 0.11 г (2.78 ммолей) гидроксида натрия в 3 мл воды. К полученной суспензии прибавляют раствор 0.216 г (1 ммоль) 1-гидрокси-2-бензоил-4,5-диметилимидазола (2) в 10 мл метанола и кипятят при перемешивании 3 часа. Реакционную смесь охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают метанолом, водой и эфиром. Получают 0.16 г (70%) белого кристаллического осадка, т.пл. 265°С (с разл.). Найдено (%): С 62.02; Н 5.60; N, 18.35. C12H13N3O2. Вычислено (%): С 62.34; Н 5.63; N 18.18. ИК-спектр, ν/см-1: 1430, 1207, 1005, 936, 923, 778, 699. Спектр ЯМР 1Н в ДМСО-d6, 5, м.д.: 1.98. 2.06, 2.10 (6Н, с, 4,5-СН3), 7.33-7.45 (3Н, м, HAr-3,4,5), 7.45-7.52 (2Н, м, HAr-2,6), 12.20 (1Н, уш.с, ОН).

Пример 2. Изучение антиаритмической активности (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксима (1)

Опыты проводили на наркотизированных (тиопентал натрия в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых самцах крыс массой 190-220 г. Опыты проводились в одно и то же время с 900 до 1200. Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой. Изучение антиаритмической активности агента проводили при внутривенном введении агента в дозах 3,5 и 0,35 мг/кг за минуту до введения аритмогена. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl2 в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида (АГ) в дозе 0,3 мг/кг. Данные дозы CaCl2 и АГ являются летальными для крыс в 100% случаях. В качестве препарата сравнения использовали аллапинин.

Запись ЭКГ производилась в течение 10 мин. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении на приборе фирмы «LabLinc V» model v75-11. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, зубца Р; амплитуду зубцов Р, Т, R. Обработка данных велась программой "Statistica 6.0", используя параметрический анализ Стьюдента. В качестве отклонения от среднего значения использовалась средняя статистическая ошибка. Полученные данные представлены в таблице.

Таблица
Антиаритмическая активность (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил) (фенил)метаноноксима (1)
Соедине
ние, мг/кг
ЛД50 мг/кг ЭД50, мг/кг ТИ
CaCl2 аритмия адреналовая аритмия
(1) >1500 0.35 Нет эффекта >4285
аллапинин 70 0,3 0,3 233.3

Из данных таблицы видно, что введение заявляемого соединения в дозе 0.35 мг/кг на фоне хлорид кальциевой аритмии в 50% случаях блокирует развитие аритмии так же, как и его эталон сравнения аллапинин.

Введение заявляемого соединения в дозе 3.5 мг/кг блокирует развитие аритмии у 100% исследуемых животных.

На модели адреналовой аритмии соединение (1) не предотвращает ее развития.

Заявляемое соединение (1) на модели хлорид кальциевой аритмии существенно превосходит эталон сравнения аллапинин в положительную сторону по параметрам токсичности и терапевтического индекса (ТИ)=ЛД50/ЭД50.

Таким образом, заявляемое соединение (1-гидрокси-4,5-диметил-1H-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим (1) обладает антиаритмической активностью.

(1-Гидрокси-4,5-диметил-1Н-имидазол-2-ил)(фенил)метаноноксим формулы (1):

проявляющий антиаритмическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, которое представляет собой бифенильное производное формулы Описывается также фармацевтическая композиция для лечения или облегчения HCV, на основе указанного соединения.

Изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I): где способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи О-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib) и(c) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I);Альтернативный способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) (IV)где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic) и(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I).

Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, в частности, 1-аллилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности, антигипоксической.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Изобретение относится к новому способу получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I), заключающийся в том, что:а) соединение формулы вводят в реакцию конденсации с 4-метил-1Н-имидазолом (IIIa) с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) иб) восстанавливают образовавшийся 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол до соединения формулы (I).
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для дифференциального назначения -адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Изобретение относится к новым конденсированным соединениям индола формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям где кольцо А означает бензольное или тиофеновое кольцо; R1 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -О-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя С1-6алкилами; -O-С 1-6алкил; галоген; СN; 5-6-членный циклический амин; n равно 0-4 в случае, если кольцо А является бензольным кольцом, и означает 0-2 в случае, если кольцо А означает тиофеновое кольцо; R2 означает -Н, -С1-6алкил; R3 означает Н, -С1-6алкил, который может быть замещен фенилом, С3-6 циклоалкилом; R4 означает С1-6алкил, который может быть замещен одной или несколькими группами, выбираемыми из -ОН, -O-С1-6алкила, аминогруппы, которая может быть замещенной одним или двумя C1-6 алкилами, и 5-6-членного циклического амина; С3-6циклоалкил; фенил; или -ОН; X1 означает -СH2,-, -O-, -S-, -CH(R0)-; X2 означает -C(RA )(RB)-, -O-; X3 означает -C(RC )(RD)-; m равно 1-3; R0 означает -Н, или R0 вместе с R4 образует С3-5алкилен; R A, RB, RC и RD являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и означают -Н, C 1-6алкил; где в случае, если m равно 2 или 3, каждый R C и R0 могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, при условии, что 1-метил-4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин, 4а-фенил-2,3,4,4а,5,9b-гексагидро-1Н-индено[1,2-b]пиридин и 2-(1,2,3,4,5,9b-гексагидро-4аН-индено [1,2-b]пиридин-4а-ил)-N,N-диметилэтанамин исключаются.

Изобретение относится к производным N-гидроксисульфонамида формулы (I), где R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3, R4, R5 , R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, галогена, перфторметила и алкилсульфонила, которые высвобождают нитроксил (HNO) в физиологических условиях и полезны в лечении и/или предотвращении появления и/или развития заболеваний или состояний, чувствительных к нитроксильной терапии, включая сердечную недостаточность.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 12-имидазолил-1-додеканолу или к его фармацевтически приемлемой соли. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к метаноноксиму формулы : проявляющему антиаритмическую активность, что делает возможным использование этого соединения в медицине в качестве фармацевтического средства

Наверх