N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2',3':3,4]пиразоло[1,5- ]пиримидин-4-карбоксамиды и способ их получения

Изобретение относится к новым N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамидам формулы I, обладающим анальгетической активностью, и к способу их получения. В формуле I

Ar1=Ph, C6H4Me-4, C6H4OMe-4; Ar2=Ph, C6H4Me-4, С6Н3(Ме)2-2,5. Способ получения указанных соединений заключается во взаимодействии 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионов с 3-амино-4,6-диметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридином при температуре 108-110°С в среде абсолютного толуола. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 схема, 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса пиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a] пиримидина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 2,4-дизамещенные пиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидины, получаемые кипячением

3-аминопиразоло [3,4-b] пиридина с 1,3-дикетонами (ацетилцетоном, бензоилацетоном, дибензоилметаном и 1,1,1-трифторпентан-2,4-дионом) в этаноле (Poreba К., Opolski A., Wietrzyk J., Kowalska М. // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2001, 334(7), 219-223):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидин-4-карбоксамидов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидин-4-карбоксамидов.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 1-арил-4,5-диароил-1H-пиррол-2,3-дионов (Ia-з) с 3-амино-4,6-диметил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридином (II) в среде инертного апротонного растворителя по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 108-110°C, а в качестве растворителя используют абсолютный толуол.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидин-4-карбоксамидов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 8,10-Диметил-N(4-толил)-2,3-ди(4-толуоил)пиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидин-4-карбоксамид (IIIг).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-ди(4-толуоил)-1H-пиррол-2,3-диона (I г) и 1.0 ммоль 3-амино-4,6-диметил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина (II) в 20 мл абсолютного толуола кипятили при Т-108°C в течение 3-х ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 83%, т.пл. 267-268°C (из этилацетата). Соединение (IIIг) C35H29N5O3.

Найдено, %: C 74.00; H 5.11; N 12.30.

Вычислено, %: C 74.06; H 5.15; N 12.34.

Соединение (IIIг) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIг), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3176 см-1, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1684, 1664 и 1649 см-1.

В спектре ЯМР 1H соединения (IIIг), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты пяти метильных групп в области 2.28-2.81 м.д., и синглет группы NH при 11.36 м.д.

Пример 2. 2,3-Бис(2,5-диметилбензоил)-8,10-диметил-N-(4-толил)пиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-a]пиримидин-4-карбоксамид (IIIд).

Раствор 1.0 ммоль 1-(4-толил)-4,5-бис(2,5-диметилбензоил)-1H-пиррол-2,3-диона (Iд) и 1.0 ммоль 3-амино-4,6-диметил-2H-пиразоло[3,4-b]пиридина (II) в 20 мл абсолютного толуола кипятили при Т-110°C в течение 4-х ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 79%, т.пл. 215-216°C (из толуола). Соединение (IIIд) C37H33N5O3.

Найдено, %: C 74.64; H 5.54; N 11.78.

Вычислено, %: C 74.60; H 5.58; N 11.76.

Соединение (IIIд) - ярко-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIд), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний группы NH при 3188 см-1, амидной и двух кетонных карбонильных групп при 1689, 1673 и 1665 см-1.

В спектре ЯМР 1Н соединения (IIIг), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют синглеты семи метальных групп в области 2.12-2.70 м.д., и синглет группы NH при 11.20 м.д.

Соединения (IIIа-в, е-з) синтезировали аналогично.

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамиды (IIIа-з) с хорошими выходами, которые могут найти применение в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIа, г, д, ж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIа, г, д, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J.-Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIа, г, д, ж) обладают анальгетической активностью.

Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIIа, г, д, ж)
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа
Контроль 2% крахм. слизь 50 12.10±0.29
Анальгин 93 (ЕД50) 16.33±3.02
IIIа 50 18.46±1.18
IIIг 50 19.20±1.38
IIIд 50 24.40±4.70
IIIж 50 19.90±3.70

1. N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамиды формулы

где Ar1 - Ph, C6H4Me-4, C6H4OMe-4; Ar2 - Ph, C6H4Me-4, С6Н3(Ме)2-2,5.

2. Способ получения N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2′,3′:3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамидов общей формулы

где Ar1 - Ph, C6H4Me-4, C6H4OMe-4; Ar2 - Ph, C6H4Me-4, С6Н3(Ме)2-2,5,
отличающийся тем, что 1-арил-4,5-диароил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-амино-4,6-диметил-2Н-пиразоло[3,4-b]пиридином.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 108-110°С.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный толуол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где значения заместителей раскрыты в формуле изобретения. .

Изобретение относится к способу получения новых производных бензо[7,8]азонино[5,4-b]индолов, 7,9-этеноазецино[5,4-b]индолов и 7,9-этаноазецино[5,4-b]индолов с общими структурными формулами: I, IV, VII X=H, Y=CO2Me; II, V, VIII X=H, Y=COMe; III, VI, IX X=Y=CO2Me, которые проявили себя в качестве цитостатических и цитотоксических соединений.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают сродством к рецепторам МС4, общей формулы (I): в которой А означает -СН2- или -С(O)-; R1 означает (C1-C8)алкил; R 2 означает (C1-C8)алкил; R3 означает радикал формулы -(CH2)s-R' 3; R'3 означает 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий один-два атома азота и возможно атом кислорода, возможно замещенный (С1-С6)алкилом или бензилом; или радикал формулы -NW3W'3; W 3 означает атом водорода или (С1-С8 )алкил; W'3 означает радикал формулы -(CH 2)s'-Z3; Z3 означает атом водорода; (C1-C8)алкил; причем s и s', независимо, означают целое число от 0 до 6; В означает 5-6-ти членный моноциклический ненасыщенный, ароматический или неароматический радикал, который может быть конденсирован с 5-6-ти членным моноциклическим ненасыщенным, ароматическим или неароматическим радикалом, с образованием бициклической конденсированной системы, возможно содержащий один или несколько, одинаковых или разных, гетероатомов, выбираемых из О, S и N, и возможно замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, радикалами, выбираемыми из атома галогена, нитрогруппы, цианогруппы, оксигруппы, -X B-YB и фенила, возможно замещенного одним заместителем, выбираемым из атома галогена и (С1-С6)алкила; ХB означает ковалентную связь, -O-, -S-, -С(O)-, -С(O)-O-; YB означает (С1-С6)алкил; или фармацевтически приемлемой соли этих соединений.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами антагониста рецептора аденозина A2A, которые могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как болезнь Паркинсона.

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I') где R1 означает H, C1 -С6-алкил, C1-С6-алкокси, галоген-С 1-С6-алкил, галоген-C1-С6 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5: n равно 1-4; R4 означает C1-С6-алкил, С2-С6 -алкенил, С2-С6-алкинил, С6-С 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C1-С6-алкил, C1 -С6-алкокси, С6-С10-арил, С 6-С10-арил-С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С1-С6-ациламино, C1-С6 -алкилсульфонил, тригалоген-С1-С6-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6-алкокси; R7 означает Н и C1-С6-алкил; R означает В; В означает: , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к диметил 4-ацил-1-гидрокси-3-метил-7-оксо-6-фенил-2,6-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ен-5,8-дикарбоксилатам формулы где где Ar=Ph, С6Н4 Ме-4, С6Н4ОМе-4, С6Н4 Сl-4, C6H4Br-4; R=Me, Ph, а также способу их получения путем выдерживания бензольного раствора 1-арил-4,5-бис(метоксикарбонил)-1Н-пиррол-2,3-дионов и 4-аминопент-3-ен-2-она или 3-амино-1-фенилбут-2-ен-1-она при комнатной температуре.

Изобретение относится к новым производным имидазо[4,5-b]пиразина общей формулы или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой или арил, незамещенный или замещенный одной из групп: галоген, гидроксил, С1-6 алкил, С1-6алкоксил, NH2, NHC1-6 алкил, NH(C1-6алкил)2, NHC1-6 алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, -C(O)NH 2, -С(O)ОС1-6алкил, -С(O)NHC1-6алкил, циано, карбокси, гетероарил и гетероциклоалкил; или гетероарил, незамещенный или замещенный одной из групп: C1-6алкокси, гидрокси, -С1-6алкил, NH2 и NHC1-6 алкил; гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный одной группой =O; и R2 представляет собой Н; незамещенный С 3-4алкил; С1-4алкил, замещенный С5-6 циклоалкилом, незамещенным или замещенным одной группой, выбранной из амино, гидроксила, C1-6алкокси, или гетероциклоалкилом, незамещенным или замещенным 1-2 группами, выбранными из =O, С 1-6алкила; или С5-6циклоалкил, замещенный одной группой, выбранной из гидроксила, С1-6алкоксила, С 1-6алкилС1-6алкокси, С1-6алкилгидрокси, CONH2; или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где арил представляет собой ароматическую структуру, состоящую из 6-10 атомов углерода, включающую одно кольцо или два конденсированных кольца; где гетероарил представляет собой 5-10-членную арильную кольцевую систему, содержащую 1-2 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; где гетероциклоалкил представляет собой 5-9-членный неароматический циклоалкил, в котором 1-2 гетероатома, выбранных из азота и кислорода; при условии, что соединение не представляет собой 1,3-дигидро-5-фенил-2Н-имидазо[4,5-b]пиразин-2-он.

Изобретение относится к новому соединению -N-[3-(4-нитрофениламино)-индол-2-илметилен] аминогуанидин гидрохлориду формулы (2) или его фармацевтически приемлемой соли, которое проявляет системное противовоспалительное и хондропротективное действие и не проявляет побочных эффектов.

Изобретение относится к лекарственной форме с отсроченным высвобождением для доставки лекарственного средства в толстую кишку. .

Изобретение относится к области фармацевтики, конкретно к новому 4,7-диметил-2-(2,4,5-триметоксифенил)-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2Н-4,8-эпоксихромену формулы 1, обладающему высокой анальгезирующей активностью, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют ингибирующую активность в отношении фермента фосфолипазы А 2 4 типа и таким образом обладают подавляющим продукцию простагландинов и/или лейкотриенов действием

Изобретение относится к новым N-арил-2,3-диароил-8,10-диметилпиридо[2,3 :3,4]пиразоло[1,5-а]пиримидин-4-карбоксамидам формулы I, обладающим анальгетической активностью, и к способу их получения

Наверх