Фармацевтическая композиция для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии и способ ее получения
Владельцы патента RU 2479305:
Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)
Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается комбинированной фармацевтической композиции с антибактериальной и антифунгальной активностью. Композиция включает в качестве активного вещества клиндамицина фосфат, бутоконазола нитрат. В качестве основы композиция содержит комбинацию гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора и гелеобразующий компонент. Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к раствору соли или эфира клиндамицина в части гидрофильного компонента прибавляют гелеобразующий полимер, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния. Новый фармацевтический состав характеризуется высоким уровнем антибактериальной и антифунгальной активности, стабильностью как при температуре хранения (25°С), так и при температуре применения (37°С), хорошей экструзией из упаковки и высокой осмотической активностью. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Изобретение относится к области медицины и касается фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего комбинацию высокоэффективных действующих веществ антибактериального и антифунгального действия, и пригодно для лечения гинекологических заболеваний.
Лечение инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии в настоящее время представляет собой серьезную проблему в связи с широкой распространенностью заболеваний и рецидивирующим, часто осложняющимся их течением. Диагностика и лечение может осложняться тем фактом, что инфицирование осуществляется смешанной микрофлорой (микробными ассоциациями), что требует комбинированной схемы лечения и ассортимента препаратов.
Лечение заболеваний наряду с препаратами системного действия предполагает широкое применение препаратов местного действия в форме вагинальных суппозиториев, вагинальных кремов, растворов и др. Учитывая разнообразие микрофлоры, инфицирующей урогенитальный тракт, а также ее резистентность к традиционным химиотерапевтическим лекарственным средствам, рационально, чтобы в препараты для интравагинального применения должны входить действующие вещества с широким спектром антимикробного действия, к которым у микроорганизмов нет природной и приобретенной резистентности.
В настоящее время для лечения бактериальных вагинозов в арсенале врачей имеется много препаратов, обладающих антианаэробной активностью. Ведущими среди них являются препараты имидазольного ряда (например, Гино-форт, содержащий бутоконазола нитрат, Гинезол (миконазола нитрат), Гино-Певарил (эконазола нитрат), Гино-Травоген (изоконазола нитрат), Гино-Трозид (тиоконазол) и др., а также линкозамиды, среди которых наиболее широкое применение в гинекологической практике получили препараты клиндамицина.
Антибиотик группы линкозамидов - клиндамицин обладает широким спектром терапевтического действия [Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2, изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, с.277]. Высокая активность клиндамицина в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных микроорганизмов обусловили широкое использование этого препарата для лечения различных инфекционных заболеваний, в том числе бактериальных вагинозов, которыми страдают до 20% женщин европейских стран, США, России, а также гнойных кожных инфекций и акне. Как правило, клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде производного - соли, например гидрохлорида клиндамицина или пролекарства, например эфира фосфорной кислоты (клиндамицина фосфат).
Однако при лечении бактериального вагиноза следует учитывать, что в подавляющем большинстве случаев на фоне терапии антибиотиками может возникнуть вагинальный кандидоз. В связи с этим для профилактики вагинального кандидоза целесообразно одновременно назначать антимикотические средства, предпочтительно в виде комбинированных препаратов, и следовательно крайне необходимы препараты с комбинацией химиотерапевтических веществ разной направленности действия.
Действующие вещества для лечения грибковых заболеваний включают, как правило, имидазольные (клотримазол. миконазол, эконазол, изоконазол и др.) или полиеновые (нистатин и натамицин) антимикотики. Так, известны комбинированные препараты, содержащие антибактериальные и антифунгальные вещества, например Нео-Пенотран суппозитории вагинальные и Клион-Д таблетки вагинальные, содержащие метронидазол и миконазол. Использование большинства препаратов данной группы для физически активных женщин неудобно в связи с длительностью применения (7-14 дней). Это часто приводит к досрочному прекращению лечения и, как следствие, к рецидивам заболевания.
Это обуславливает особые требования к препаратам для вагинального применения: наряду с высокой эффективностью и безопасностью от препарата ожидают быстрого клинического излечения и удобства применения (одноразовое введение или не более 3-х доз).
Известны различные фармацевтические составы на основе клиндамицина или его производных, выполненные в виде мягких лекарственных форм (гелей, кремов). В патенте США №4621075 приведена фармацевтическая композиция в виде геля для наружного применения, содержащая клиндамицина фосфат, цинка ацетат и основу-носитель в виде комбинации гидрофобного и гидрофильного компонента. Фармацевтическая композиция для лечения акне в виде крема, включающая в качестве действующего вещества клиндамицин или его производное, описана в патенте США №3969516. В качестве вспомогательных веществ она содержит 2-пирролидон или его N-алкилзамещенное, предпочтительно N-метил-2-пирролидон, и основу, включающую гидрофобный, гидрофильный компоненты и эмульгатор. Однако описанные композиции малопригодны для вагинального применения из-за обезвоживающего действия на слизистые оболочки. Кроме того, они не обеспечивают пролонгации действия активного ингредиента, как это достигается известной композицией бутоконазола [Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2007 г., с.1003, препарат Гинофорт]. В известном составе пролонгация действия препарата достигается гидрофобной основой, что обеспечивает высокую адгезию (липкость) к стенкам влагалища, вследствие чего крем из него не вытекает в течение нескольких дней. Однако данная композиция имеет существенные отрицательные моменты: во-первых, препарат очень трудно вымыть из влагалища; во-вторых, бутоконазол находится в этой основе в виде суспензии; это требует использования микронизированного порошка бутоконазола, в противном случае в суспензии присутствуют крупные частицы размером 100-250 мкм, а препарат не всегда выдерживает испытание на однородность по Госфармакопее; в-третьих, в такую основу нельзя вводить гидрофильные лекарственные вещества антибактериального действия, в частности клиндамицина фосфат, поскольку они не будут высвобождаться из этой основы, не будут оказывать эффективного антибактериального действия и будут способствовать развитию антибиотикорезистентных штаммов бактерий в процессе лечения; в-четвертых, очень трудно отмыть от такой композиции производственное оборудование.
В патенте РФ №2205011 (прототип) описана фармацевтическая композиция, включающая соль или эфир клиндамицина, основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, и дополнительно бензоат натрия. Известная композиция характеризуется эффективным антибактериальным действием клиндамицина, кроме того, благодаря гидрофильным и гиперосмолярным свойствам она способна смешиваться с белями и абсорбировать влагалищные выделения. Однако известный состав не обеспечивает пролонгации действия; крем плавится и вытекает из влагалища, поэтому его применяют на ночь, когда больная находится в горизонтальном положении, в течение 3-7 суток.
Задача данного изобретения заключается в создании новой фармацевтической композиции в форме вагинального крема, содержащего комбинацию веществ антибактериального и антифунгального действия, на модифицированной основе, обеспечивающей эффективность и продолжительность действия препарата, а также разработка способа получения композиции.
Для решения поставленной задачи предлагается оригинальная фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества соль или эфир клиндамицина в эффективном количестве и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, отличающаяся тем, что содержит дополнительно бутоконазол.
Клиндамицин является антибиотиком группы линкозаминов. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах оказывает бактерицидное действие на чувствительные штаммы. Показан для местного применения при вагинозах, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами. Клиндамицин входит в состав лекарственной формы в виде соли, например гидрохлорида клиндамицина или эфира, например клиндамицина фосфата. Предпочтительно клиндамицин применяется в виде клиндамицина фосфата. Предпочтительно композиция содержит 2 г/ 100 г композиции клиндамицина.
Бутоконазол относится к группе имидазолов. Обладает фунгицидной активностью в отношении грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и некоторых грамположительных бактерий. В предпочтительном варианте композиция включает бутоконазол в виде нитрата. Предпочтительно композиция содержит 2 г/ 100 г композиции бутоконазола.
Другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве действующего вещества соль или эфир клиндамицина и бутоконазол в эффективных количествах, и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного и гидрофильного компонентов и эмульгатора, которая дополнительно содержит гелеобразующий полимер-гидроксипропил-крахмала фосфат.
В предпочтительном варианте композиция имеет следующее соотношение компонентов, г/100 г композиции:
| Клиндамицина фосфат | 1,0-3,0 |
| Бутоконазола нитрат | 1,0-3,0 |
| Гелеобразующий полимер | 3,0-12,0 |
| Основа | остальное |
Предпочтительнее применять в качестве гелеобразующего агента гидроксипропилкрахмала фосфат в количестве, предпочтительно г/100 г композиции: 6-9.
Введение в состав гидроксипропилкрахмала фосфата способствует образованию стабильного крема как при температуре хранения (25°С), так и при температуре применения (37°С). При этом выбранная концентрация вещества обеспечивает необходимые реологические свойства крема и сохранение консистенции даже при повышении температуры до 40°С. Одновременно обеспечивается стабильность композиции в процессе хранения и хорошая экструзия готовой лекарственной формы из упаковки (туб), что очень важно для удобства использования больным.
В качестве основы-носителя предлагается модифицированная гидрофильная основа, представленная эмульсией 1 рода, которая в комбинации с водорастворимым полимером обеспечивает гелеобразную консистенцию при температуре тела и биоадгезию препарата к слизистой оболочке влагалища, что препятствует его вытеканию. Предпочтительно основа имеет следующий состав, г/ 100 г композиции:
| Гидрофобный компонент | 3,0-15,0 |
| Гидрофильный компонент | 50,0-90,0 |
| Эмульгатор | 3,0-15,0 |
В качестве гидрофобного компонента в композиции предпочтительно применяется изопропилмиристат, который является растворителем бутоконазола, более предпочтительно в количестве 6-9 г/100 г композиции, возможно также применение изопропилпальмитата, цетостеарил изонаноата, допускается использование вместо или в сочетании с ними следующих вспомогательных веществ: октил додеканол, этилгексил октаноат, кокоил каприлокапрат, олеил олеат.
В качестве гидрофильного компонента предпочтительно используется комбинация пропиленгликоля и воды, которая более предпочтительно содержит корректор рН. В качестве альтернативы возможно применение других многоатомных спиртов, таких как гликоли, например бутиленгликоль, глицерин, макроголи, в частности полиэтиленоксиды общей формулы Н(O-СН2-СН2)nOH, предпочтительно полиэтиленоксиды со средней молекулярной массой 375-6000, более предпочтительно со средней молекулярной массой 1000-4000, или смеси этих соединений. Для корректировки рН используются гидроксиды щелочных металлов, предпочтительно натрия гидроксид, также могут быть использованы амины, например трометамол или диэтиламин.
Предпочтительное соотношение составляющих гидрофильного компонента, г/100 г композиции:
| Пропиленгликоль | 2,0-15,0 |
| Корректор рН | до рН 4,5-6,5 |
| Вода очищенная | 48,0-75,0 |
рН композиции находится в пределах 4,5-6,5, благодаря чему бутоконазол находится в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а так же повышает эффективность его действия. Предлагаемые пределы рН приемлемы и в плане стабильности клиндамицина.
Для обеспечения коллоидной стабильности эмульсии в состав вводятся эмульгаторы 1 и 2 рода, суммарное содержание которых более предпочтительно составляет от 3,7 до 12,3 г/100 г композиции. При этом предпочтительно используются макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1-3,5 |
| Цетостеариловый спирт | 4,7-6,8 |
В предпочтительном варианте изобретения композиция содержит консервант. Одним из условий, определяющих качество и безопасность лекарственных средств для локального применения, является эффективность антимикробных консервантов. В качестве антимикробных консервантов используют метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, феноксиэтанол в количестве 0,3-1,0 г/100 г композиции. Предпочтительно феноксиэтанол в количестве 0,45-0,9 г/100 г композиции. Предпочтительно в виде комбинации с этилгексилглицирином, который повышает антимикробную активность феноксиэтанола. Предпочтительно в соотношении 9:1.
Заявляемое соотношение ингредиентов найдено экспериментально и является оптимальным.
Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде мягкой лекарственной формы, предпочтительно в виде крема на эмульгелевой основе, и представляет собой сложную дисперсную систему, которая является одновременно эмульсией (масло/вода) и раствором (по отношению к активным ингредиента). Предлагаемая композиция характеризуется однородным распределением и минимальным размером частиц гидрофобного компонента эмульсии.
Введением в состав бутоконазола обеспечивается одновременное достижение антифунгального и антибактериального действия. Как уже было отмечено, бутоконазол присутствует в композиции в растворенном виде, что обеспечивает равномерность распределения его в массе, а так же повышает эффективность терапевтического действия.
Результаты фармакологических исследований показали, что предлагаемая композиция по эффективности лечебного действия каждого из активных компонентов не уступает препаратам сравнения. Одним из медико-биологических требований к препаратам для интравагинального применения является способность поглощать влагалищные выделения, которая может быть оценена путем определения осмотических свойств. Результаты исследования кинетики абсорбции воды заявляемой композицией и препаратами сравнения - монопрепаратами Гинофорт (активное вещество - бутоконазол) и Далацин (активное вещество - клиндамицин) показали, что за 6 часов (время проведения эксперимента) разрабатываемый препарат абсорбирует около 55% воды, тогда как препараты сравнения поглощают не более чем 30% воды, т.е. заявляемая композиция будет более эффективно поглощать влагалищные выделения и в тоже время не пересушивать слизистую влагалища.
Выбор ингредиентов и их соотношение существенно влияют на способ получения лекарственного средства.
Способ получения заявленной композиции заключается в том, что к раствору соли или эфира клиндамицина в части гидрофильного компонента прибавляют гелеобразующий полимер, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, прибавляя в необходимых случаях консервант. Отличительной особенностью заявляемого способа получения фармацевтической композиции для лечения инфекционных воспалительных заболеваний в гинекологии является введение бутоконазола в виде раствора, а не в суспензионном виде как в известной композиции. В предпочтительном варианте способа раствор готовят в эмульсии, полученной путем добавления эмульгаторов и гидрофобного компонента к раствору бутоконазола в пропиленгликоле. Более предпочтительным является корректировка рН полученной эмульсии для предотвращения кристаллизации активного вещества в процессе производства и хранения.
Типовой пример. Клиндамицин (в виде фосфата) растворяют в воде, добавляют гидроксипропилкрахмала фосфат, гомогенизируют. Бутоконазол (в виде нитрата) растворяют в пропиленгликоле при нагревании, добавляют эмульгаторы (макрогола цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в равном соотношении), гидрофобный компонент (изопропилмиристат), при необходимости корректор рН (гидроксид натрия), и тщательно перемешивают. К раствору клиндамицина добавляют раствор бутоконазола, гомогенизируют. Получают однородный крем почти белого цвета, который расфасовывают в тубы.
Конкретные примеры осуществления изобретения представлены в таблице. В примере 2 в качестве гидрофобного компонента применяют изопропилпальмитат, в примере 3 - цетостеарил изонаноат и в примере 4 - комбинацию изопропилмиристата и октилдодеканола в равном соотношении. В примере 2 вместо пропиленгликоля используют бутиленгликоль и в качестве корректора рН гидроксид калия, в примере 3 полиэтиленгликоль (полиэтиленоксид 6000) и в примере 4 в качестве корректора рН используют трометамол. Полученная по примерам 1, 2, 3, 4 фармацевтическая композиция отвечает нормативным требованиям (по внешнему виду, однородности, микробиологической чистоте и другим показателям), стабильна при хранении и имеет срок годности более 2 лет.
| Таблица | ||||
| Ингредиенты | Содержание, г/на 100 г композиции | |||
| Примеры | ||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Клиндамицина фосфат | 1,0 | 2,0 | 1,0 | 3,0 |
| Бутоконазола нитрат | 3,0 | 2,0 | 1,0 | 2,0 |
| Гидрофобный компонент | 16,0 | 8,0 | 3,0 | 6,0 |
| Гидрофильный компонент | 51,0 | 71,5 | 90,0 | 76,9 |
| Эмульгатор | 15,0 | 8,0 | 3,0 | 5,7 |
| Гидроксипропилкрахмала фосфат | 13,0 | 8,0 | 2,0 | 6,0 |
| Консервант | 1,0 | 0,5 | - | 0,4 |
1. Фармацевтическая композиция в виде мягкой лекарственной формы, обладающая антибактериальной и антифунгальной активностью, которая включает клиндамицина фосфат и основу, являющуюся комбинацией гидрофобного компонента, гидрофильного компонента и эмульгатора, отличающаяся тем, что дополнительно содержит бутоконазола нитрат и гидроксипропилкрахмала фосфат.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Клиндамицина фосфат | 1,0-3,0 |
| Бутоконазола нитрат | 1,0-3,0 |
| Гидроксипропилкрахмала фосфат | 3,0-12,0 |
| Основа | остальное |
3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что содержит ингредиенты основы в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Гидрофобный компонент | 3,0-15,0 |
| Гидрофильный компонент | 50,0-90,0 |
| Эмульгатор | 3,0-15,0 |
4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофильного компонента пропиленгликоль, воду и корректор рН.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит пропиленгликоль, воду и корректор рН в следующем соотношении, г/на 100 г композиции:
| Пропиленгликоль | 2,0-15,0 |
| Вода очищенная | 48,0-75,0 |
| Корректор рН до рН | 4,5-6,5 |
6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержит в качестве гидрофобного компонента изопропилмиристат.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что содержит в качестве эмульгатора комбинацию макрогола 20 цетостеарилового эфира и цетостеарилового спирта.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержит макрогола 20 цетостеариловый эфир и цетостеариловый спирт в следующем соотношении, г/100 г композиции:
| Макрогола 20 цетостеариловый эфир | 1-3,5 |
| Цетостеариловый спирт | 4,7-6,8 |
9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит дополнительно консервант.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что содержит в качестве консерванта комбинацию феноксиэтанола и этилгексилглицирина.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит феноксиэтанол и этилгексилглицерин в соотношении 9:1.
12. Способ получения композиции, охарактеризованной в пп.1-10, по которому к раствору клиндамицина фосфата в части гидрофильного компонента прибавляют гидроксипропилкрахмала фосфат, затем эмульсию, полученную из раствора бутоконазола нитрата в оставшейся части гидрофильного компонента, гидрофобного компонента и эмульгатора, и полученную смесь перемешивают до однородного состояния, добавляя при необходимости консервант.
13. Способ по п.12, по которому клиндамицина фосфат растворяют в воде, бутоконазола нитрат растворяют в пропиленгликоле и эмульсию бутоконазола нитрата получают в присутствии корректора рН.
